• -ALT/ AST ≥ Grad 3 (> 5,0 bis 20,0 x ULN*) oder Bilirubin ≥ Grad 3 (> 3,0 bis 10,0 x ULN*) Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die die Werte von ALT/ AST oder Bilirubin auf ≤ Grad 1 (AST/ALT (> ULN*-3,0 x ULN*)) oder Bilirubin (> ULN*-1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für ALT, AST oder Bilirubin (gesamt und direkt) alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen.
• +ALT/ AST ≥ Grad 3 (> 5,0 bis 20,0 x ULN*) oder Bilirubin ≥ Grad 3 (> 3,0 bis 10,0 x ULN*) Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Werte von ALT/ AST oder Bilirubin auf ≤ Grad 1 (AST/ALT (> ULN*-3,0 x ULN*)) oder Bilirubin (> ULN*-1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für ALT, AST oder Bilirubin (gesamt und direkt) alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen.
• -Bei Thiamin-Werten < Normbereich aber ≥ 30 nmol/l ohne Anzeichen oder Symptome von WE Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Täglich 100 mg Thiamin oral verabreichen, bis der Thiaminwert wieder im Normalbereich liegt. Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn der Thiaminwert im Normalbereich liegt.
• +Bei Thiamin-Werten < Normbereich aber ≥30 nmol/l ohne Anzeichen oder Symptome von WE Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Täglich 100 mg Thiamin oral verabreichen, bis der Thiaminwert wieder im Normalbereich liegt. Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn der Thiaminwert im Normalbereich liegt.
• -Bei ALT- und/oder AST-Erhöhungen von ≥ Grad 3 (grösser als 5 × ULN) ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis ALT und AST Werte auf ≤ Grad 1 oder die Ausgangswerte gesunken sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Anstieg der ALT/AST- ALT Werte ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei ALT- und/oder AST-Erhöhungen von ≥ Grad 3 (grösser als 5 × ULN) ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis ALT und AST Werte auf ≤ Grad 1 oder die Ausgangswerte gesunken sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Anstieg der ALT/AST-Werte ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gleichzeitige Verabreichung mit OCT2- und MATE1/2-K-Substraten
• +Wenn Inrebic zusammen mit Wirkstoffen verabreicht werden soll, die über den organischen Kationentransporter (OCT)2 und Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)1/2-K ausgeschieden werden (z.B. Metformin), ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden (siehe Abschnitt «Wechselwirkungen»).
• +Venöse Thromboembolie (VTE)
• +In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte und dosisabhängige Inzidenz von VTE inklusive Lungenembolien (LE) bei Patienten beobachtet, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-Inhibitoren erhielten. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• +Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig im Hinblick auf Risikofaktoren für VTE / LE beurteilen. Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines VTE / LE Ereignisses sofort und beenden Sie die Behandlung mit Inrebic bei Patienten mit Verdacht auf ein VTE/ LE Ereignis, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
• +Sekundäre Malignome
• +In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.
• +Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Inrebic einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei:
• +·Patienten über 65 Jahre,
• +·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
• +Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE)
• +Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren wurde in einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor eine erhöhte Inzidenz von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod, beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren, Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, und Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein zusätzlich erhöhtes Risiko für MACE.
• +Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Inrebic sind Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abzuwägen, insbesondere bei:
• +·Patienten über 65 Jahre,
• +·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• +Die Patienten sollten über die Symptome schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Massnahmen bei deren Auftreten informiert werden.
• +
• -Fedratinib hemmt P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, organische Kationentransporter (OCT) 2, das Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) 1 sowie MATE2-K, aber nicht BSEP, MRP2 und den Organo-Anion-Transporter (OAT)1 und OAT3 in vitro.
• +Fedratinib hemmt P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT 2, das MATE 1 sowie MATE2-K, aber nicht BSEP, MRP2 und den Organo-Anion-Transporter (OAT)1 und OAT3 in vitro.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Fedratinib (600 mg) mit einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat: 0,25 mg), Rosuvastatin (OATP1B1/1B3- und BCRP-Substrat: 10 mg) und Metformin (OCT2- und MATE1/2-K-Substrat: 1000 mg) hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die AUC∞ von Digoxin, Rosuvastatin und Metformin. Die renale Clearance von Metformin war in Gegenwart von Fedratinib um 36 % verringert. Die glukosesenkende pharmakodynamische Wirkung von Metformin in Gegenwart von Fedratinib erschien verringert, da die AUC0-3h von Glukose um 17 % höher war.
• +Bei Wirkstoffen, die über OCT2 und MATE1/2-K renal ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden. (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -JAKARTA2 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an Myelofibrose-Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden. Die Patienten hatten eine Myelofibrose mit intermediärem Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, intermediärem (Kategorie 2) oder hohem Risiko oder eine sekundäre Myelofibrose, als Komplikation der PV oder ET, mit Splenomegalie und Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l. Insgesamt 97 Patienten, die stark vorbehandelt waren (79 % der Patienten hatten ≥ 2 vorherige Therapien und 13 % hatten ≥ 4 vorherige Therapien erhalten), wurden eingeschlossen und einmal täglich mit 400 mg Inrebic behandelt. Das Medianalter lag bei 67 Jahren (Bereich 38 bis 83 Jahre), wobei 58 % der Patienten älter als 65 Jahre und 13,4 % der Patienten älter als 75 Jahre und 55 % männlich waren. 55 % der Patienten hatten primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten sekundäre Myelofibrose als Komplikation mit PV (26 %) oder ET (19 %). 16 % der Patienten hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, 49 % hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 2) und 35 % hatten ein hohes Krankheitsrisiko. Der mediane Hämoglobinwert betrug zu Studienbeginn 9,8 g/dl (zwischen 6,8 und 15,3 g/dl). Die mediane Thrombozytenanzahl betrug zu Studienbeginn 147,0 x 109/l (Bereich 48,0 bis 929,0 x 109/l); 34,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl < 100 x 109/l, und 66,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l. Die Patienten hatten zu Studienbeginn eine mediane palpierbare Milzlänge von 18 cm (Bereich 5 bis 36 cm) und ein mittels MRT oder CT gemessenes mittleres Milzvolumen von 2'893,5 ml (Bereich 737 bis 7'815 ml).
• +JAKARTA2 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an Myelofibrose-Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden. Die Patienten hatten eine Myelofibrose mit intermediärem Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, intermediärem (Kategorie 2) oder hohem Risiko oder eine sekundäre Myelofibrose, als Komplikation der PV oder ET, mit Splenomegalie und Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l. Insgesamt 97 Patienten, die stark vorbehandelt waren (79 % der Patienten hatten ≥2 vorherige Therapien und 13 % hatten ≥4 vorherige Therapien erhalten), wurden eingeschlossen und einmal täglich mit 400 mg Inrebic behandelt. Das Medianalter lag bei 67 Jahren (Bereich 38 bis 83 Jahre), wobei 58 % der Patienten älter als 65 Jahre und 13,4 % der Patienten älter als 75 Jahre und 55 % männlich waren. 55 % der Patienten hatten primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten sekundäre Myelofibrose als Komplikation mit PV (26 %) oder ET (19 %). 16 % der Patienten hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, 49 % hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 2) und 35 % hatten ein hohes Krankheitsrisiko. Der mediane Hämoglobinwert betrug zu Studienbeginn 9,8 g/dl (zwischen 6,8 und 15,3 g/dl). Die mediane Thrombozytenanzahl betrug zu Studienbeginn 147,0 x 109/l (Bereich 48,0 bis 929,0 x 109/l); 34,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl < 100 x 109/l, und 66,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l. Die Patienten hatten zu Studienbeginn eine mediane palpierbare Milzlänge von 18 cm (Bereich 5 bis 36 cm) und ein mittels MRT oder CT gemessenes mittleres Milzvolumen von 2'893,5 ml (Bereich 737 bis 7'815 ml).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ≥ 35 % Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende des 6. Zyklus, gemessen mittels MRT oder CT, erreichten.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ≥35 % Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende des 6. Zyklus, gemessen mittels MRT oder CT, erreichten.
• -Fedratinib erwies sich in einem 6-monatigen Test am Tg.rasH2-transgenen Mausmodell als nicht karzinogen.
• +Fedratinib erwies sich in einem 6-monatigen Test am Tg-rasH2-transgenen Mausmodell als nicht karzinogen.
• -Juli 2021
• +Dezember 2022