• -Phesgo und/oder intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab wurden nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Wert von < 55 % (EBC) oder < 50 % (MBC) vor der Behandlung, solchen mit Stauungsinsuffizienz in der Vorgeschichte, solchen, bei denen Gegebenheiten vorliegen, welche die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen könnten, beispielsweise unkontrollierter Bluthochdruck, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungspflichtige, schwerwiegende kardiale Arrhythmie, oder solchen mit kumulativer vorgängiger Anthracyclinexposition mit > 360 mg/m2 Doxorubicin oder einer entsprechenden Dosis von dessen Äquivalent. Intravenöses Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen es während einer vorgängigen adjuvanten Trastuzumab-Therapie zu einer Verringerung der LVEF auf < 50 % kam.
• +Phesgo und/oder intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab wurden nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Wert von < 55% (EBC) oder < 50% (MBC) vor der Behandlung, solchen mit Stauungsinsuffizienz in der Vorgeschichte, solchen, bei denen Gegebenheiten vorliegen, welche die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen könnten, beispielsweise unkontrollierter Bluthochdruck, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungspflichtige, schwerwiegende kardiale Arrhythmie, oder solchen mit kumulativer vorgängiger Anthracyclinexposition mit > 360 mg/m2 Doxorubicin oder einer entsprechenden Dosis von dessen Äquivalent. Intravenöses Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen es während einer vorgängigen adjuvanten Trastuzumab-Therapie zu einer Verringerung der LVEF auf < 50% kam.
• -Metastasierender Brustkrebsa ≥50 % ~ 12 Wochen Entweder Entweder
• -< 40 % 40 %–45 % mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung > 45 % 40 %–45 % mit einem Abfall um < 10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung
• -Brustkrebs im Frühstadium ≥55 %b ~ 12 Wochen (einmal im neoadjuvanten Setting) < 50 % mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung Entweder
• -≥50 % < 10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung
• +Metastasierender Brustkrebsa ≥50% ~ 12 Wochen Entweder Entweder
• +< 40% 40%–45% mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung > 45% 40%–45% mit einem Abfall um < 10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung
• +Brustkrebs im Frühstadium ≥55%b ~ 12 Wochen (einmal im neoadjuvanten Setting) < 50% mit einem Abfall um ≥10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung Entweder
• +≥50% < 10 Prozentpunkte unter den Wert vor der Behandlung
• -b Bei Patienten unter Behandlung mit einer Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis ist nach Beendigung der Anthracyclintherapie eine LVEF von ≥50 % erforderlich, bevor mit der Anwendung von Phesgo begonnen wird.
• +b Bei Patienten unter Behandlung mit einer Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis ist nach Beendigung der Anthracyclintherapie eine LVEF von ≥50% erforderlich, bevor mit der Anwendung von Phesgo begonnen wird.
• -Das Sicherheitsprofil von Phesgo beruht auf Daten aus der Phase-III-Studie FEDERICA, in der Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs entweder mit Phesgo (n = 248) oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab (n = 252) in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.
• -Die häufigsten (≥5 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab waren Durchfall, Reaktion an der Injektionsstelle, infusionsbedingte Reaktionen, Asthenie, Müdigkeit, Hautausschlag, verringerte Ejektionsfraktion und Anämie.
• -Die häufigsten (≥1 %) schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab waren febrile Neutropenie, Pyrexie, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, neutropenische Sepsis und infusionsbedingte Reaktionen. Die SUEs waren im Behandlungsarm mit Phesgo und im Behandlungsarm mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab jeweils gleich verteilt. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Anwendung von Phesgo im Vergleich zu intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab häufiger (≥5 %) berichtet: Alopezie 77 % vs. 70,2 %, Dyspnoe 10,1 % vs. 4,4 % und Müdigkeit 27,8 % vs. 22,6 %.
• +Das Sicherheitsprofil von Phesgo beruht auf Daten aus der Phase-III-Studie FEDERICA, in der Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium entweder mit Phesgo (n = 248) oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab (n = 252) in Kombination mit einer Chemotherapie (neoadjuvant) und ohne Chemotherapie (adjuvant) behandelt wurden. Für nähere Angaben zu den mit Phesgo berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) siehe Tabelle 3.
• +Die häufigsten (≥5%) UAW bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo waren Diarrhoe, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Müdigkeit, Hautausschlag, trockene Haut, Myalgie, Arthralgie, Neutropenie und Anämie.
• +Die häufigsten (≥1%) schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo waren febrile Neutropenie, Herzinsuffizienz, neutropenische Sepsis und verringerte Neutrophilenzahl. Die SUEs waren im Behandlungsarm mit Phesgo und im Behandlungsarm mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab jeweils gleich verteilt. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Anwendung von Phesgo im Vergleich zu intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab häufiger (≥5%) berichtet: Alopezie 79% vs. 73%, Myalgie 27,0% vs. 20,6% und Dyspnoe 12,1% vs. 6%.
• +Das Sicherheitsprofil von Phesgo in der Studie MO40628 (PHranceSCa) stimmte insgesamt mit demjenigen der Studie FEDERICA überein, und es wurden keine neuen Sicherheitsinformationen beobachtet.
• -Das Sicherheitsprofil von Phesgo stimmte insgesamt mit dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie aus den folgenden Pivotstudien (n = 3344) bei Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab überein:
• -·CLEOPATRA, in der Patienten mit MBC Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel erhielten (n = 453).
• -·NEOSPHERE (n = 309) und TRYPHAENA (n = 218), in denen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder EBC neoadjuvantes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie erhielten.
• -·APHINITY, in der Patienten mit EBC adjuvantes Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und einer taxanhaltigen Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis oder nicht auf Anthracyclin-Basis erhielten (n = 2364).
• -Unten sind UAW aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie in den klinischen Pivotstudien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berichtet wurden.
• -Da Pertuzumab/Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, ist es schwierig, einen kausalen Zusammenhang zwischen einer unerwünschten Wirkung und einem bestimmten Wirkstoff festzustellen.
• -In diesem Abschnitt wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10 bis ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100 bis ≥1/1000), «selten» (< 1/1000 bis ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
• -Die folgenden unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wurden in den Pivotstudien mit Pertuzumab, Trastuzumab und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berichtet a,b,c
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,8 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Paronychie.
• +In diesem Abschnitt wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
• +Tabelle 3: Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die für Phesgo in der Studie FEDERICA und PHranceSCa angegeben wurden
• + N = 408
• + Phesgo + Chemotherapie Phesgo-Monotherapie
• +UAW (Bevorzugter MedDRA-Begriff) Systemorganklasse Alle Schweregrade Schweregrad 3 bis 4 % Häufigkeitskategorie Alle Schweregrade Schweregrad 3 bis 4 % Häufigkeitskategorie
• -Sehr häufig: Neutropenie (31,4 % (Grad 3-4 24,2 %)), Anämie (24,8 % (Grad 3-4 5,7 %)), febrile Neutropenied (11,9 % (Grad 3-4 11,8 %)), Leukopenie (10,8 % (Grad 3-4 6,1 %)).
• +Neutropenie 15 9,3 Sehr häufig 4,2 0,7 Häufig
• +Anämie 24,8 1,0 Sehr häufig 6,6 0,2 Häufig
• +Febrile Neutropenie 3,9 3,9 Häufig 0 0 Nicht bekannt
• +Leukopenie 6,4 1,7 Häufig 2,7 0 Häufig
• +Herzerkrankungen
• +Linksventrikuläre Dysfunktion 0,7 0 Gelegentlich 0,5 0 Gelegentlich
• +Herzinsuffizienz 1,0 0,7 Häufig 0,7 0,5 Gelegentlich
• +Augenerkrankungen
• +Verstärkter Tränenfluss 54,2 0,2 Häufig 1,0 0 Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Diarrhoe 46,6 4,2 Sehr häufig 19,6 0,2 Sehr häufig
• +Übelkeit 39,5 1,0 Sehr häufig 6,1 0 Häufig
• +Erbrechen 13,7 0,5 Sehr häufig 2,9 0 Häufig
• +Stomatitis 16,9 0,5 Sehr häufig 2,5 0 Häufig
• +Obstipation 15,9 0 Sehr häufig 3,4 0 Häufig
• +Dyspepsie 9,3 0 Sehr häufig 2,9 0 Häufig
• +Abdominalschmerz 6,4 0,2 Häufig 2,5 0 Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Ermüdung 22,1 2,1 Sehr häufig 8,8 0 Häufig
• +Schleimhautentzündung 10,0 0,5 Sehr häufig 0,7 0 Gelegentlich
• +Asthenie 19,9 0,5 Sehr häufig 7,1 0 Häufig
• +Pyrexie 9,8 0 Häufig 3,7 0 Häufig
• +Ödem peripher 6,4 0 Häufig 2,7 0 Häufig
• +Reaktion an der Injektionsstelle 20,6 0 Sehr häufig 18,8 0 Sehr häufig
• -Häufig: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• +Überempfindlichkeit 0,2 0 Gelegentlich 0 0 Nicht bekannt
• +Arzneimittelüberempfindlichkeit 0,5 0 Gelegentlich 0,2 0 Gelegentlich
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Nasopharyngitis 9,3 0 Häufig 5,4 0 Häufig
• +Infektion der oberen Atemwege 12,0 0,2 Sehr häufig 7,8 0,2 Häufig
• +Paronychie 6,1 0,2 Häufig 2,9 0 Häufig
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1 % (Grad 3-4 0,8 %)).
• -Nicht bekannt: Tumorlysesyndromg.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (15,9 % (Grad 3-4 0,2 %)).
• +Appetit vermindert 11,3 0,5 Sehr häufig 2,0 0 Häufig
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Arthralgie 24,0 0,5 Sehr häufig 17,9 0,2 Sehr häufig
• +Myalgie 19,4 0,2 Sehr häufig 8,3 0 Häufig
• +Schmerzen in einer Extremität 7,6 0 Häufig 6,1 0 Häufig
• -Sehr häufig: Dysgeusie (22,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Kopfschmerzen (21,8 % (Grad 3-4 0,4 %)), periphere sensorische Neuropathie (15,7 % (Grad 3-4 0,5 %)), periphere Neuropathie (14,7 % (Grad 3-4 0,7 %)), Schwindel (11,2 % (Grad 3-4 0,1 %)), Parästhesie (10,2 % (Grad 3-4 0,4 %)).
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (12,1 %).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktione.
• -Gelegentlich: Stauungsinsuffizienze.
• +Dysgeusie 10,5 0 Sehr häufig 1,0 0 Häufig
• +Kopfschmerzen 13,5 0 Sehr häufig 6,9 0 Häufig
• +Periphere sensorische Neuropathie 10,8 0,5 Sehr häufig 2,0 0 Häufig
• +Neuropathie peripher 8,6 0,2 Häufig 2,7 0 Häufig
• +Schwindel 9,6 0 Häufig 6,1 0 Häufig
• +Parästhesie 6,9 0,5 Häufig 2,5 0 Häufig
• +Psychische Erkrankungen
• +Schlaflosigkeit 13,2 0 Sehr häufig 5,6 0 Häufig
• -Sehr häufig: Epistaxis (15,6 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Husten (15,5 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Dyspnoe (11,5 % (Grad 3-4 0,5 %)).
• -Gelegentlich: Pleuraerguss.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (67,9 % (Grad 3-4 8,9 %)), Übelkeit (60,8 % (Grad 3-4 1,9 %)), Erbrechen (30,0 % (Grad 3-4 1,7 %)), Stomatitis (24,9 % (Grad 3-4 1,6 %)), Obstipation (24,5 % (Grad 3-4 0,4 %)), Dyspepsie (13,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Bauchschmerzen (11,7 % (Grad 3-4 0,4 %)).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (63,1 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Rash (26,4 % (Grad 3-4 0,5 %)), Störungen der Nägel (12,9 % (Grad 3-4 0,3 %)), Pruritus (12,9 % (Grad 3-4< 0,1 %)), trockene Haut (11,7 % (Grad 3-4< 0,1 %)).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (24,6 % (Grad 3-4 0,7 %)), Myalgie (24,3 % (Grad 3-4 0,8 %)), Extremitätenschmerzen (10,0 % (Grad 3-4 0,2 %)).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (44,3 % (Grad 3-4 3,3 %)), Entzündungen der Schleimhäute (23,2 % (Grad 3-4 1,5 %)), Asthenie (20,9 % (Grad 3-4 1,5 %)), Fieber (18,9 % (Grad 3-4 0,6 %)), periphere Ödeme (16,2 % (Grad 3-4< 0,1 %)), Reaktion an der Injektionsstelle (12,9%, Grad 3-4: 0%)f.
• +Epistaxis 8,3 0 Häufig 2,2 0 Häufig
• +Husten 12,3 0,2 Sehr häufig 5,1 0 Häufig
• +Dyspnoe 7,6 0,5 Sehr häufig 2,2 0,4 Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Alopezie 48,5 0 Sehr häufig 0,7 0 Gelegentlich
• +Ausschlag 13,7 0,2 Sehr häufig 7,4 0 Häufig
• +Nagelerkrankung 3,7 0 Häufig 1,2 0 Häufig
• +Pruritus 10,3 0 Sehr häufig 9,1 0 Häufig
• +Trockene Haut 10,0 0,2 Sehr häufig 2,7 0 Häufig
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (15,7 % (Grad 3-4 0,1 %)).
• -a Gepoolte Daten aus dem gesamten Behandlungszeitraum in der Studie CLEOPATRA; aus dem Zeitraum der neoadjuvanten Behandlung in den Studien NEOSPHERE und TRYPHAENA; und aus dem Behandlungszeitraum in der Studie APHINITY. Darüber hinaus werden UAW gelistet, die für die Art der Anwendung von Phesgo spezifisch sind und in der Studie FEDERICA berichtet wurden.
• -b In der Studie NEOSPHERE erhielten 108 Patienten nur Pertuzumab + Trastuzumab ohne Docetaxel, und 94 Patienten erhielten Pertuzumab + Docetaxel ohne Trastuzumab.
• -c In der Studie CLEOPATRA wechselten 45 Patienten, die nach der Randomisierung das Placebo erhalten hatten und zuvor noch nicht mit Pertuzumab behandelt worden waren, zu einer Behandlung mit Pertuzumab und sind in der Zahl von 3344 Patienten unter Behandlung mit Pertuzumab eingeschlossen.
• -d Dies bezeichnet eine unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit einem tödlichen Ausgang gemeldet wurde.
• -e Die Inzidenz einer linksventrikulären Dysfunktion und Stauungsinsuffizienz spiegelt die in den einzelnen Studien angegebenen bevorzugten Terme gemäss MedDRA wider.
• -f Wurde nur bei Anwendung von Phesgo festgestellt.
• -g Wurde im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung festgestellt.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus klinischen Studien
• -Phesgo
• -
• +Hitzewallung 13,7 0,2 Sehr häufig 10,8 0,2 Sehr häufig
• +
• +Einige unerwünschte Ereignisse wurden unter Trastuzumab i. v. oder Pertuzumab i. v., aber nicht unter Phesgo berichtet. Unter Trastuzumab i. v. wurde interstitielle Lungenerkrankung beobachtet, und nach der Markteinführung von Pertuzumab und Trastuzumab i. v. wurde über Tumorlysesyndrom und Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet.
• +Angaben zum Sicherheitsprofil von Trastzumab und Pertuzumab sind in der Trastuzumab und Pertuzumab Fachinformation zu entnehmen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
• -In der Studie FEDERICA betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % bei mit Phesgo behandelten Patienten 0,4 % vs. 0 % bei Patienten, die intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab erhielten. Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs alle mit Phesgo behandelten Patienten wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % (bestätigt durch zweite Messung LVEF) wurden bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten festgestellt, von denen sich keiner der mit Phesgo behandelten Patienten oder der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatte.
• +In der Studie FEDERICA betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% bei mit Phesgo behandelten Patienten 0,4% vs. 0% bei Patienten, die intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab in der neoadjuvanten Phase erhielten. Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs alle mit Phesgo behandelten Patienten wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50%). Die Inzidenzen einer symptomatischen Herzinsuffizienz mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% waren in der adjuvanten Phase und in den Nachbeobachtungsphasen ähnlich. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% (bestätigt durch zweite Messung LVEF) wurden in der neoadjuvanten Phase bei keinem der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 0,4% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten festgestellt, von denen sich keiner der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatte. Die Inzidenzen asymptomatischer oder leicht symptomatischer (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% (bestätigt durch zweite Messung der LVEF) waren in der adjuvanten Phase ähnlich. In der Nachbeobachtungsphase trat diese Art von kardialen Ereignissen bei 3,6% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten und bei 1,6% der mit Phesgo behandelten Patienten auf.
• -In der Studie FEDERICA war eine injektions-/infusionsbedingte Reaktion definiert als jede systemische Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit der Gabe von Trastuzumab berichtet wurde. Injektionsbedingte Reaktionen wurden bei 1,2 % der mit Phesgo behandelten Patienten und infusionsbedingte Reaktionen bei 10,3 % der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (definiert als jede lokale Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo gemeldet wurde) wurden bei 12,9 % der mit Phesgo behandelten Patienten gemeldet, und bei allen handelte es sich um Ereignisse vom Grad 1 oder 2.
• +In der Studie FEDERICA war eine injektions-/infusionsbedingte Reaktion definiert als jede systemische Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit der Gabe von Trastuzumab berichtet wurde. Injektions-/infusionsbedingte Reaktionen wurden in der neoadjuvanten Phase bei 0,4% der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 10,7% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet. In der adjuvanten Phase wurden injektions-/infusionsbedingte Reaktionen bei 0% der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 1,6% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle (definiert als jede lokale Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo gemeldet wurde) wurden in der neoadjuvanten Phase bei 6,9% der mit Phesgo behandelten Patienten und in der adjuvanten Phase bei 12,1% der mit Phesgo behandelten Patienten gemeldet, und bei allen handelte es sich um Ereignisse vom Grad 1 oder 2.
• -In der Studie FEDERICA betrug die Gesamthäufigkeit der im Zusammenhang mit einer auf HER2 abzielenden Therapie berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse sowohl bei den mit Phesgobehandelten Patienten als auch bei den mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten jeweils 1,6 %, und keines dieser Ereignisse war vom NCI-CTCAE (Version 4) Grad 3–4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab
• -Linksventrikuläre Dysfunktion
• -In der Studie CLEOPATRA war die Inzidenz von LVD während der Studienbehandlung in der placebobehandelten Gruppe höher als in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe (8,6 % bzw. 6,6 %). Auch die Inzidenz einer symptomatischen LVD war in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe niedriger (1,8 % in der Placebogruppe vs. 1,5 % in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Studie NEOSPHERE, in der die Patienten vier Zyklen mit Pertuzumab als neoadjuvante Behandlung erhielten, war die LVD-Inzidenz (in der Gesamtbehandlungsphase) in der mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5 %) als in der mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9 %). In der mit Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVD.
• -In der Studie TRYPHAENA betrug die LVD-Inzidenz (in der Gesamtbehandlungsphase) in der Gruppe, die zunächst Pertuzumab plus Trastuzumab und 5-Fluoruracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) und anschliessend Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel erhalten hatte, 8,3 %, in der Gruppe, die Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3 % und in der mit Pertuzumab in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6 %. Die Inzidenz von symptomatischer LVD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3 % (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel) und ebenso 1,3 % in der Gruppe, die Pertuzumab in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Pertuzumab plus Trastuzumab und FEC, gefolgt von Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVD.
• -In der neoadjuvanten Phase der Studie BERENICE betrug die Inzidenz einer symptomatischen LVD der NYHA-Klasse III/IV (Stauungsinsuffizienz gemäss NCI-CTCAE v.4) in der mit dosisdichtem AC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe 1,5 %, während in der mit FEC und anschliessend mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe keiner der Patienten (0 %) eine symptomatische LVD entwickelte. In der mit dosisdichtem AC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Paclitaxel behandelten Gruppe betrug die Inzidenz einer asymptomatischen LVD (Verringerung der Ejektionsfraktion gemäss preferred term NCI-CTCAE v.4) 7 % und in der mit FEC und anschliessend mit Pertuzumab plus Trastuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe 3,5 %.
• -In der Studie APHINITY betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % < 1 % (0,6 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten vs. 0,2 % der Patienten in der Placebogruppe). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs 46,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und 66,7 % der Patienten in der Placebogruppe wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde bei Patienten unter Behandlung mit Anthracyclin berichtet. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50 % wurden bei 2,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und bei 2,8 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet, wobei sich 79,7 % der mit Pertuzumab behandelten Patienten und 80,6 % der Patienten in der Placebogruppe zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatten.
• -Infusionsbedingte Reaktion
• -Eine infusionsbedingte Reaktion war in den Pivotstudien als jedes Ereignis definiert, das während einer Infusion oder am selben Tag wie die Infusion als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokinfreisetzungssyndrom gemeldet wurde. In der Studie CLEOPATRA wurde die Initialdosis von Pertuzumab am Tag vor Trastuzumab und Docetaxel gegeben, um die Untersuchung von mit Pertuzumab im Zusammenhang stehenden Reaktionen zu ermöglichen. Am ersten Tag, an dem nur Pertuzumab gegeben wurde, betrug die Gesamthäufigkeit infusionsbedingter Reaktionen in der Placebogruppe 9,8 % und in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe 13,2 %, wobei die meisten Reaktionen leicht oder mittelstark waren. Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe waren Pyrexie, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen.
• -Im zweiten Zyklus, in dem alle Wirkstoffe am selben Tag gegeben wurden, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0 %) in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den Studien mit Behandlungen im neoadjuvanten und adjuvanten Setting wurde Pertuzumab am selben Tag wie die anderen Studienmedikamente gegeben. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18,6 % – 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Gabe von Pertuzumab (in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie) auf. Art und Schweregrad der Ereignisse stimmten mit den in der Studie CLEOPATRA beobachteten überein, wobei die meisten Reaktionen leicht oder mittelstark waren.
• -Überempfindlichkeit/Anaphylaxie
• -In der Studie CLEOPATRA betrug die Gesamthäufigkeit der als Überempfindlichkeit/Anaphylaxie berichteten Ereignisse bei den Patienten in der Placebogruppe 9,3 % und bei den mit Pertuzumab behandelten Patienten 11,3 %, wobei 2,5 % bzw. 2,0 % dieser Ereignisse vom NCI-CTCAE (Version 3) Grad 3–4 waren. Insgesamt entwickelten 2 Patienten in der Placebogruppe und 4 Patienten in der mit Pertuzumab behandelten Gruppe eine Anaphylaxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insgesamt waren die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen leicht oder mittelstark und gingen während der Behandlung zurück. Basierend auf Änderungen der Studienbehandlung wurden die meisten Reaktionen als sekundär zu Docetaxel-Infusionen eingestuft.
• -Die in den Studien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting aufgetretenen Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse waren konsistent mit denen in der Studie CLEOPATRA. In der Studie NEOSPHERE entwickelten zwei Patienten in der mit Pertuzumab und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. Sowohl in der Studie TRYPHAENA als auch in der Studie APHINITY war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Pertuzumab und TCH behandelten Gruppe am höchsten (13,2 % bzw. 7,6 %), wobei 2,6 % bzw. 1,3 % der Ereignisse vom NCI-CTCAE Grad 3–4 waren.
• +In der Studie FEDERICA betrug die Gesamthäufigkeit der im Zusammenhang mit einer auf HER2 abzielenden Therapie berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse bei den mit Phesgo behandelten Patienten 1,2% und bei den mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten 0,8%, und keines dieser Ereignisse war vom NCI-CTCAE (Version 4) Grad 3–4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der neoadjuvanten Phase kam es bei 0,4% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten zu einer Arzneimittelüberempfindlichkeit und bei 0,4% der mit Phesgo behandelten Patienten zu einer Überempfindlichkeit. In der adjuvanten Phase kam es bei 0,4% der mit Phesgo behandelten Patienten zu einer Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -In der FEDERICA-Studie betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab und Trastuzumab bei Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab 3 % (7/237) bzw. 0,4 % (1/237).
• -Die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase alfa betrug bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo 4,8 % (11/231), 0,9 % (2/232) bzw. 0,9 % (2/225). Die klinische Relevanz der Entwicklung von Antikörpern gegen Pertuzumab, Trastuzumab oder humaner Hyaluronidase alfa nach Behandlung mit Phesgo ist nicht bekannt.
• +In der FEDERICA-Studie betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab und Trastuzumab bei Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab 10,6% (26/245) bzw. 0,4% (1/245). Bei den Patienten, die positiv auf Anti-Pertuzumab-Antikörper getestet wurden, wurden bei drei Patienten neutralisierende Anti-Pertuzumab-Antikörper festgestellt.
• +Die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase alfa betrug bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) bzw. 6,3% (15/238). Unter diesen Patienten wurden bei zwei Patienten neutralisierende Anti-Pertuzumab-Antikörper und bei einem Patienten neutralisierende Anti-Trastuzumab-Antikörper festgestellt. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Antikörpern gegen Pertuzumab, Trastuzumab oder humaner Hyaluronidase alfa nach Behandlung mit Phesgo ist nicht bekannt.
• -L01XY02
• +L01FY01
• -Nach der Operation setzten die Patienten die Therapie mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab entsprechend der Behandlung vor der Operation für weitere 14 Zyklen fort, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren. Die Patienten erhielten ausserdem eine adjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie entsprechend der vor Ort üblichen Praxis. Im adjuvanten Setting war die Anwendung von intravenösem Trastuzumab anstelle von subkutan gegebenem Trastuzumab nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Die auf HER2 abzielende Therapie wurde, wie in der folgenden Tabelle 3 angegeben, alle 3 Wochen gegeben:
• -Tabelle 3: Dosierung und Anwendung von Phesgo, intravenösem Pertuzumab, intravenösem Trastuzumab und subkutanem Trastuzumab
• +Nach der Operation setzten die Patienten die Therapie mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab entsprechend der Behandlung vor der Operation für weitere 14 Zyklen fort, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren. Die Patienten erhielten ausserdem eine adjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie entsprechend der vor Ort üblichen Praxis. Im adjuvanten Setting war die Anwendung von intravenösem Trastuzumab anstelle von subkutan gegebenem Trastuzumab nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Die auf HER2 abzielende Therapie wurde, wie in der folgenden Tabelle 4 angegeben, alle 3 Wochen gegeben:
• +Tabelle 4: Dosierung und Anwendung von Phesgo, intravenösem Pertuzumab, intravenösem Trastuzumab und subkutanem Trastuzumab
• -Die Studie FEDERICA war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Phesgo in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (primärer Endpunkt) aufzuzeigen. Weitere sekundäre Endpunkte schlossen die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Trastuzumab in Phesgo in Zyklus 7 verglichen mit intravenösem Trastuzumab, die Wirksamkeit [vollständige pathologische Remission insgesamt bzw. total pathological complete response (tpCR)] und Sicherheitsergebnisse ein. Die demografischen Daten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen und das mediane Alter der in der Studie behandelten Patienten betrug 51 Jahre. Abgesehen von 2 Patienten waren alle Patienten weiblich. Die meisten Patienten waren nodal-positiv (57,6 %), hatten einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (61,2 %) und waren Kaukasier (65,8 %).
• -Die Nichtunterlegenheit der Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab in Phesgo wurde aufgezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Analyse des sekundären Wirksamkeitsendpunktes tpCR, definiert als Nichtvorliegen einer invasiven Erkrankung in Brust und Achsel (ypT0/is, ypN0), ist in Tabelle 4 gezeigt.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der vollständigen pathologischen Remission insgesamt (tpCR)
• - Phesgo (n = 248) Intravenöses Pertuzumab + Trastuzumab (n = 252)
• -tpCR (ypT0/is, ypN0) 148 (59,7 %) 150 (59,5 %)
• -Exaktes 95%-KI für die tpCR-Rate1 (53,28; 65,84) (52,18; 65,64)
• -Unterschied bzgl. der tpCR-Rate (s.c. Arm minus i.v. Arm) 0,15
• -95%-KI für den Unterschied bzgl. der tpCR-Rate2 -8,67 bis 8,97
• -
• +Die Studie FEDERICA war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Phesgo in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (primärer Endpunkt) aufzuzeigen. Wichtige sekundäre Endpunkte zum Zeitpunkt der primären Analyse schlossen die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Trastuzumab in Phesgo in Zyklus 7 verglichen mit intravenösem Trastuzumab, die Wirksamkeit [vollständige pathologische Remission insgesamt bzw. total pathological complete response (tpCR)] und Sicherheitsergebnisse ein. Andere sekundäre Endpunkte schlossen die Langzeitsicherheit und klinische Ergebnisse (EFS und OS) ein. Die demografischen Daten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen und das mediane Alter der in der Studie behandelten Patienten betrug 51 Jahre. Abgesehen von 2 Patienten waren alle Patienten weiblich. Die meisten Patienten waren nodal-positiv (57,6%), hatten einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (61,2%) und waren Kaukasier (65,8%).
• +Die Nichtunterlegenheit der Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab in Phesgo wurde aufgezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Analyse des sekundären Wirksamkeitsendpunktes tpCR, definiert als Nichtvorliegen einer invasiven Erkrankung in Brust und Achsel (ypT0/is, ypN0), ist in Tabelle 5 gezeigt. Bei der Abschlussanalyse (Daten-Cutoff 2. Juni 2023) hatten 32 (12,9%) Patienten im Phesgo-Arm und 29 (11,5%) Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab ein EFS-Ereignis [HR 1,2 (95%-KI 0,72; 1,98)]. Was das OS anbelangte, hatten 12 (4,8%) Patienten im Phesgo-Arm und 14 (5,6%) Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab ein Ereignis [HR 1,26 (95%-KI 0,58; 2,72)]. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug in beiden Armen 51 Monate.
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der vollständigen pathologischen Komplettremission (tpCR) zum Daten-Cutoff (4. Juli 2019)
• +Parameter Phesgo (n = 248) Intravenöses Pertuzumab + Trastuzumab (n = 252)
• +tpCR (ypT0/is, ypN0) 148 (59,7%) 150 (59,5%)
• +Exaktes 95%-KI für die tpCR-Rate1 (53,28; 65,84) (53,18; 65,64)
• -Gemäss der primären Analyse gaben 136 der 160 Patienten (85 %) an, das subkutan verabreichte Phesgo gegenüber intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung einen kürzeren Aufenthalt in der Klinik erfordert. 22 von 160 Patienten (14 %) gaben an, intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab gegenüber Phesgo vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung angenehmer wahrgenommen wurde. Zwei von 160 Patienten (1 %) gaben keiner Art der Verabreichung den Vorzug.
• -Unter den Patienten in Arm A war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nach der Umstellung von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo ähnlich. In Arm A betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (i.v.) 77,5 % und während der Zyklen 4 bis 6 (s.c.) 72,5 %. In Arm B betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (s.c.) 77,5 % und während der Zyklen 4 bis 6 (i.v.) 63,8 %. Die Gesamtzahl der Ereignisse war ungeachtet der verabreichten Therapie während der Zyklen 1 bis 3 höher als während der Zyklen 4 bis 6.
• +Gemäss der primären Analyse gaben 136 der 160 Patienten (85%) an, das subkutan verabreichte Phesgo gegenüber intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung einen kürzeren Aufenthalt in der Klinik erfordert. 22 von 160 Patienten (14%) gaben an, intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab gegenüber Phesgo vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung angenehmer wahrgenommen wurde. Zwei von 160 Patienten (1%) gaben keiner Art der Verabreichung den Vorzug.
• +Unter den Patienten in Arm A war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nach der Umstellung von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo ähnlich. In Arm A betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (i.v.) 77,5% und während der Zyklen 4 bis 6 (s.c.) 72,5%. In Arm B betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (s.c.) 77,5% und während der Zyklen 4 bis 6 (i.v.) 63,8%. Die Gesamtzahl der Ereignisse war ungeachtet der verabreichten Therapie während der Zyklen 1 bis 3 höher als während der Zyklen 4 bis 6.
• -Bei intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab war die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei Patienten ≥65 Jahren (n = 418) jedoch mindestens 5 % höher als bei Patienten < 65 Jahren (n = 2926): verringerter Appetit, Anämie, Gewichtsabnahme, Asthenie, Dysgeusie, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie und Durchfall.
• +Bei intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab war die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei Patienten ≥65 Jahren (n = 418) jedoch mindestens 5% höher als bei Patienten < 65 Jahren (n = 2926): verringerter Appetit, Anämie, Gewichtsabnahme, Asthenie, Dysgeusie, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie und Durchfall.
• -In Tabelle 5 ist die Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab nach subkutaner Verabreichung von Phesgo (1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab als Initialdosis, gefolgt von 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen) in der FEDERICA-Studie gezeigt. Die pharmakokinetischen (PK) Ergebnisse für den primären Endpunkt der Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Pertuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 88,7 µg/ml) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (geometrischer Mittelwert 72,4 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,22 (90%-KI: 1,14–1,31). Die untere Grenze des zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab betrug 1,14 und war damit höher als die vorab definierte Grenze von 0,8.
• +In Tabelle 6 ist die Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab nach subkutaner Verabreichung von Phesgo (1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab als Initialdosis, gefolgt von 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen) in der FEDERICA-Studie gezeigt. Die pharmakokinetischen (PK) Ergebnisse für den primären Endpunkt der Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Pertuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 88,7 µg/ml) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (geometrischer Mittelwert 72,4 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,22 (90%-KI: 1,14–1,31). Die untere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab betrug 1,14 und war damit höher als die vorab definierte Grenze von 0,8.
• -Die mittels Populations-PK vorhergesagte Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition ist in der folgenden Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition (Median mit 5.–95. Perzentil) nach subkutaner Gabe von Phesgo oder intravenöser Gabe von Pertuzumab oder Trastuzumaba
• +Die mittels Populations-PK vorhergesagte Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition ist in der folgenden Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition (Median mit 5.–95. Perzentil) nach subkutaner Gabe von Phesgo oder intravenöser Gabe von Pertuzumab oder Trastuzumaba
• -Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die lineare Clearance von subkutan angewendetem Trastuzumab 0,111 l/Tag. Schätzungen zufolge liegen bei mindestens 95 % der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Konzentrationen < 1 μg/ml vor (ungefähr 3 % der für die Population prognostizierten Cmin,ss bzw. ein Washout von ungefähr 97 %).
• +Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die lineare Clearance von subkutan angewendetem Trastuzumab 0,111 l/Tag. Schätzungen zufolge liegen bei mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Konzentrationen < 1 μg/ml vor (ungefähr 3% der für die Population prognostizierten Cmin,ss bzw. ein Washout von ungefähr 97%).
• -Mit Phesgo (Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase) wurden keine konventionelle sicherheitspharmakologische und toxikologische Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden und es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie in Minipig durchgeführt.
• +Mit Phesgo (Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase) wurden keine konventionellen sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden und es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie in Minipig durchgeführt.
• -April 2021.
• +Juni 2024.