• +Bei jugendlichen Patienten mit offenen Wachstumsfugen sind die Wachstumsfugen zu überwachen. Die Unterbrechung oder das Absetzen der Therapie ist zu erwägen, je nach Schweregrad von etwaigen Anomalien an der Wachstumsfuge und individueller Nutzen-Risiko-Abwägung.
• -Daten aus Tierstudien zur allgemeinen Toxikologie die über 4 Wochen bei Ratten durchgeführt wurden, zeigten, dass die Tiere bei Dosierungen, die etwa dem ≥3-Fachen der humanen Exposition unter klinischer Dosis von 160 mg zweimal täglich entsprechen, Anzeichen für eine Hypertrophie der Epiphysenfuge und Dysplasie der Zähne entwickelten. Minipigs zeigten unter Hochdosis von 15 mg/kg (etwa dem 0.3-Fachen der humanen Exposition bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich) ebenfalls Anzeichen für geringe bis deutliche Anstiege der Dicke der Epiphysenfugen. Bei Ratten zeigten sich in den beiden toxikologischen Studien über 4 bzw. 13 Wochen bei hohen Dosierungen (dem ≥1.5-Fachen der humanen Exposition unter klinischer Dosis von 160 mg zweimal täglich) Malokklusion und Zahnverfärbungen, die während der Genesungsphase persistierten.
• +Daten aus Tierstudien deuten an ein potenzielles Risiko für Wachstumsstörungen bei Kindern, die ihre endgültige Körpergrösse nicht erreicht haben (siehe «Präklinische Daten»).
• -Auf Grundlage begrenzter pharmakokinetischer Daten waren Cmax und AUC bei Jugendlichen im Alter von 1218 Jahren und Erwachsenen ähnlich.
• +Auf Grundlage begrenzter pharmakokinetischer Daten waren Cmax und AUC bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren und Erwachsenen ähnlich.
• -Sicherheitspharmakologie/Toxizität nach wiederholter Gabe
• -Studien mit wiederholter Gabe zur Charakterisierung der Toxizität wurden bei Ratten und Minipigs durchgeführt. Zielorgane der Toxizität bei Ratten sowie Minipigs waren das hämatopoetische System, lymphatische Gewebe, Zunge, Pankreas, Epiphysenfugen und männliches Reproduktionsgewebe. Im Allgemeinen waren die Toxizitäten an diesen Organen reversibel; hiervon ausgenommen war die testikuläre Toxizität. Eine reversible Toxizität wurde an Ovarien und Gastrointestinaltrakt nur bei Minipigs beobachtet; bei hohen Dosierungen bei Minipigs verursachte die gastrointestinale Toxizität Morbidität bei Expositionen, die allgemein niedriger waren als die Expositionen, die bei Menschen unter empfohlener Dosierung gemessen wurden. In einer Studie bei Minipigs zeigten weibliche Tiere eine leichte, reversible QTc-Verlängerung von etwa 12% im Vergleich zu Kontrollen und 7% im Vergleich zu den Werten vor Gabe der Dosis. Nur bei Ratten beobachtete Zielorgane der Toxizität waren Schneidezähne, Leber, Vagina, Lungen, Brunner-Drüsen und verschiedene andere von Mineralisierung betroffene Gewebe im Zusammenhang mit Hyperphosphatämie. Diese Toxizitäten, die nur in diesen Organen bei Ratten auftraten, waren reversibel.
• +Sicherheitspharmakologie / Toxizität nach wiederholter Gabe
• +Studien mit wiederholter Gabe zur Charakterisierung der Toxizität wurden bei Ratten und Minischweinen durchgeführt. Zielorgane der Toxizität bei Ratten sowie Minischweinen waren das hämatopoetische System, lymphatische Gewebe, Zunge, Pankreas, Epiphysenfugen und männliches Reproduktionsgewebe. Im Allgemeinen waren die Toxizitäten an diesen Organen reversibel; hiervon ausgenommen war die testikuläre Toxizität. Eine reversible Toxizität wurde an Ovarien und Gastrointestinaltrakt nur bei Minischweinen beobachtet; bei hohen Dosierungen bei Minischweinen verursachte die gastrointestinale Toxizität Morbidität bei Expositionen, die allgemein niedriger waren als die Expositionen, die bei Menschen unter empfohlener Dosierung gemessen wurden. In einer Studie bei Minischweinen zeigten weibliche Tiere eine leichte, reversible QTc-Verlängerung von etwa 12 % im Vergleich zu Kontrollen und 7 % im Vergleich zu den Werten vor Gabe der Dosis. Nur bei Ratten beobachtete Zielorgane der Toxizität waren Schneidezähne, Leber, Vagina, Lungen, Brunner-Drüsen und verschiedene andere von Mineralisierung betroffene Gewebe im Zusammenhang mit Hyperphosphatämie. Diese Toxizitäten, die nur in diesen Organen bei Ratten auftraten, waren reversibel.
• -Ergebnisse von bei Ratten und Minipigs durchgeführten Studien weisen darauf hin, dass Selpercatinib die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen kann.
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder Fertilität beobachtet. Allerdings wurde bei allen Dosierungen eine dosisabhängige Verminderung von Keimzellen und Spermatidretention in den Hoden, sowie vermehrte Zelldebris in den Nebenhoden beobachtet. Diese Wirkungen waren mit reduziertem Organgewicht, reduzierter Spermienmotilität und einem Anstieg der Anzahl veränderter Spermien unter der höchsten Dosierung verbunden, bei welcher die AUC-basierte Exposition etwa dem 2.3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. Die mikroskopischen Befunde in der Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten standen im Einklang mit den Wirkungen in Studien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Minipigs, in welcher eine dosisabhängige, nicht-reversible testikuläre Degeneration mit einem reduziertem luminalem Sperma in den Nebenhoden verbunden war, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0.1- bis 0.4-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei weiblichen Ratten zeigten sich keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder die Fertilität. Allerdings wurde nur bei der hohen Dosis eine Reduzierung der Anzahl von Östruszyklen mit Anstieg des prä-koitalen Intervalls beobachtet, sowie ein Anstieg der Anzahl toter Embryos, ein erhöhter Postimplantationsverlust und eine Reduktion der Anzahl lebender Embryos. Diese Wirkungen wurden bei einer AUC-basierten Exposition beobachtet, die etwa der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. In Studien mit wiederholter Gabe bei weiblichen Ratten wurden reversible vaginale Schleimbildung mit einzelner Zellverhornung und veränderten Östruszyklen festgestellt, bei klinisch relevanter Exposition auf Basis der AUC. Bei weiblichen Minipigs wurden verkleinerte Gelbkörper und/oder Gelbkörperzysten beobachtet, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0,07- bis 0,3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
• +Ergebnisse von bei Ratten und Minischweinen durchgeführten Studien weisen darauf hin, dass Selpercatinib die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen kann.
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder Fertilität beobachtet. Allerdings wurde bei allen Dosierungen eine dosisabhängige Verminderung von Keimzellen und Spermatidretention in den Hoden, sowie vermehrte Zelldebris in den Nebenhoden beobachtet. Diese Wirkungen waren mit reduziertem Organgewicht, reduzierter Spermienmotilität und einem Anstieg der Anzahl veränderter Spermien unter der höchsten Dosierung verbunden, bei welcher die AUC-basierte Exposition etwa dem 2.3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. Die mikroskopischen Befunde in der Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten standen im Einklang mit den Wirkungen in Studien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Minischweinen, in welcher eine dosisabhängige, nicht-reversible testikuläre Degeneration mit einem reduziertem luminalem Sperma in den Nebenhoden verbunden war, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0.1- bis 0.4-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
• +In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei weiblichen Ratten zeigten sich keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder die Fertilität. Allerdings wurde nur bei der hohen Dosis eine Reduzierung der Anzahl von Östruszyklen mit Anstieg des prä-koitalen Intervalls beobachtet, sowie ein Anstieg der Anzahl toter Embryos, ein erhöhter Postimplantationsverlust und eine Reduktion der Anzahl lebender Embryos. Diese Wirkungen wurden bei einer AUC-basierten Exposition beobachtet, die etwa der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. In Studien mit wiederholter Gabe bei weiblichen Ratten wurden reversible vaginale Schleimbildung mit einzelner Zellverhornung und veränderten Östruszyklen festgestellt, bei klinisch relevanter Exposition auf Basis der AUC. Bei weiblichen Minischweinen wurden verkleinerte Gelbkörper und/oder Gelbkörperzysten beobachtet, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0,07- bis 0,3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
• +Juvenile Toxizität
• +Die Skelettveränderungen wurden bei Expositionen beobachtet, die ungefähr der Exposition bei Erwachsenen mit der empfohlenen Dosis von 160 mg zweimal täglich entsprachen
• +Juvenile und adoleszente Ratten, sowie adoleszente Minischweine mit offenen Wachstumsfugen, denen Selpercatinib verabreicht wurde, zeigten mikroskopische Veränderungen wie Hypertrophie, Hyperplasie und Dysplasie des Wachstumsfugenknorpels (Epiphysenfuge). In der Studie an juvenilen Ratten waren diese Veränderungen der Wachstumsfuge mit einer verringerten Femurlänge und einer Verringerung der Knochenmineraldichte verbunden.
• +
• -Retsevmo 40 mg: 56, 60 Hartkapseln (A)
• -Retsevmo 80 mg: 56, 60, 112 und 120 Hartkapseln (A)
• +Retsevmo 40 mg: 56 Hartkapseln (A)
• +Retsevmo 80 mg: 56, 112 Hartkapseln (A)
• -April 2021.
• +Juni 2022