• -Starke CYP3A-und/oder P-gp-Induktoren:
• -Die Wirkung starker CYP3A und/oder P-gp-Induktoren auf Tepmetko ist klinisch nicht untersucht worden. Daten zur Metabolisierung und in vitro erhobene Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass es bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise zu einer Abnahme der Tepotinib-Exposition kommt. Hierdurch kann die Wirksamkeit von Tepmetko vermindert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit starken CYP3A und/oder P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• +Starke CYP3A- und/oder P-gp-Induktoren:
• +Die Wirkung starker CYP3A und/oder P-gp-Induktoren auf Tepmetko ist klinisch nicht untersucht worden. Daten zur Metabolisierung und in vitro erhobene Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass es bei gleichzeitiger Anwendung möglicherweise zu einer Abnahme der Tepotinib-Exposition kommt. Hierdurch kann die Wirksamkeit von Tepmetko vermindert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tepmetko mit starken CYP3A- und/oder P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• -Tepotinib kann den Transport von sensitiven P-gp-Substraten hemmen, was zu häufigeren oder schwereren Nebenwirkungen dieser Substrate führen kann. Wiederholte orale Gaben von Tepotinib 450 mg einmal täglich zusammen mit dem sensitiven P-gp-Substrat Dabigatranetexilat erhöhte dessen AUCt auf das 1.5-Fache und dessen Cmax auf das 1.4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Tepotinib mit P-gp Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran) sollte vermieden werden. Falls die gemeinsame Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels im Hinblick auf mögliche Massnahmen (wie Dosisanpassungen oder Überwachung unerwünschter Wirkungen) konsultiert werden.
• +Tepotinib kann den Transport von sensitiven P-gp-Substraten hemmen, was zu häufigeren oder schwereren Nebenwirkungen dieser Substrate führen kann. Wiederholte orale Gaben von Tepotinib 450 mg einmal täglich zusammen mit dem sensitiven P-gp-Substrat Dabigatranetexilat erhöhte dessen AUCt auf das 1.5-Fache und dessen Cmax auf das 1.4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Tepotinib mit P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran) sollte vermieden werden. Falls die gemeinsame Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollte die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels im Hinblick auf mögliche Massnahmen (wie Dosisanpassungen oder Überwachung unerwünschter Wirkungen) konsultiert werden.
• -Auf Grundlage von in vitro Daten besitzt Tepotinib oder sein Metabolit das Potential, beim Menschen die AUC von gleichzeitig angewendeten OCT2 und MATE 2 Substraten, wie z.B. Metformin zu vergrössern, indem es die über Organic Cation Transporter (OCT) 2 sowie Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2 vermittelte renale Ausscheidung dieser Wirkstoffe hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metformin (einem OCT2- und MATE2-Substrat) mit Tepotinib wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den Blutzuckerspiegeln beobachtet. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von Metformin wird empfohlen, wenn es gleichzeitig mit Tepmetko angewendet wird.
• +Auf Grundlage von in vitro Daten besitzt Tepotinib oder sein Metabolit das Potential, beim Menschen die AUC von gleichzeitig angewendeten OCT2- und MATE2-Substraten, wie z.B. Metformin zu vergrössern, indem es die über Organic Cation Transporter (OCT) 2 sowie Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2 vermittelte renale Ausscheidung dieser Wirkstoffe hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metformin (einem OCT2- und MATE2-Substrat) mit Tepotinib wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den Blutzuckerspiegeln beobachtet. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen von Metformin wird empfohlen, wenn es gleichzeitig mit Tepmetko angewendet wird.
• -Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit bei klinisch relevanten Konzentrationen UGT1A1, 1A9, 2B17 UGT1A3/4/6 und 2B7/15 inhibieren.
• +Basierend auf in vitro Daten wird nicht erwartet, dass Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit bei klinisch relevanten Konzentrationen UGT1A1, 1A9, 2B17, UGT1A3/4/6 und 2B7/15 inhibieren.
• +Anstieg der Alkalischen Phosphatase (ALP) 35 (7.8) Häufig 4 (0.9) Gelegentlich
• +
• -Bei Patienten, die mit Tepmetko behandelt wurden, trat eine Hepatotoxizität auf. In der klinischen Hauptstudie traten bei 12.2 % der Patienten Erhöhungen von ALT/ AST auf. Bei 3.1 % der Patienten wurde ein ALT/AST-Anstieg auf Grade 3 oder höher beobachtet. Bei einem Patienten trat ein tödlicher Fall von Leberversagen auf. Kein mit Tepmetko behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund erhöhter ALT/AST ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines erhöhten ALT/AST-Anstiegs auf Grad 3 oder höher betrug 7.3 Wochen (Zeitspanne: 3.1 bis 8.6 Wochen) (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Bei Patienten, die mit Tepmetko behandelt wurden, trat eine Hepatotoxizität auf. In der klinischen Hauptstudie traten bei 12.2 % der Patienten Erhöhungen von ALT/AST auf. Bei 3.1 % der Patienten wurde ein ALT/AST-Anstieg auf Grade 3 oder höher beobachtet. Bei einem Patienten trat ein tödlicher Fall von Leberversagen auf. Kein mit Tepmetko behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund erhöhter ALT/AST ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines erhöhten ALT/AST-Anstiegs auf Grad 3 oder höher betrug 7.3 Wochen (Zeitspanne: 3.1 bis 8.6 Wochen) (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +ALP-Anstiege führten nicht zu Dosisreduktionen oder zu einem vorübergehenden oder dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die beobachteten ALP-Anstiege gingen nicht mit Cholestase einher. Basierend auf Laborwerten wurde in der klinischen Hauptstudie bei 47.5 % der Patienten ein ALP-Anstieg um mindestens 1 Grad als stärkste Ausprägung beobachtet. Ein Anstieg auf Grad 3 oder höher trat bei 1.6 % der Patienten auf.
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• -Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich von 27 mg (das 0.06 -Fache der empfohlenen Tagesdosis) bis zu 450 mg dosisproportional zu. Aufgrund der geringeren oralen Bioverfügbarkeit im supratherapeutischen Dosisbereich steigt die Tepotinib-Exposition bei Dosen über 450 mg weniger als dosisproportional an.
• +Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich von 27 mg (das 0.06-Fache der empfohlenen Tagesdosis) bis zu 450 mg dosisproportional zu. Aufgrund der geringeren oralen Bioverfügbarkeit im supratherapeutischen Dosisbereich steigt die Tepotinib-Exposition bei Dosen über 450 mg weniger als dosisproportional an.
• -Juni 2021
• +Juni 2022