• -> 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl ·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden, eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarf angepasst werden, bis der Spiegel wieder auf unter 7 mg/dl fällt. ·Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, falls der Spiegel nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beginn einer phosphatsenkenden Therapie auf unter 7 mg/dl fällt. Pemigatinib und die phosphatsenkende Therapie sollten in der gleichen Dosis wieder fortgesetzt werden, wenn der Spiegel auf unter 7 mg/dl fällt. ·Bei Wiederauftreten eines Serumphosphatpiegels von über 7 mg/dl unter phosphatsenkender Therapie sollte Pemigatinib um eine Dosisstufe reduziert werden.
• +> 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl ·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden, eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarf angepasst werden, bis der Spiegel wieder auf unter 7 mg/dl fällt. ·Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, falls der Spiegel nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beginn einer phosphatsenkenden Therapie auf unter 7 mg/dl fällt. Pemigatinib und die phosphatsenkende Therapie sollten in der gleichen Dosis wieder fortgesetzt werden, wenn der Spiegel auf unter 7 mg/dl fällt. ·Bei Wiederauftreten eines Serumphosphatspiegels von über 7 mg/dl unter phosphatsenkender Therapie sollte Pemigatinib um eine Dosisstufe reduziert werden.
• -Deutliche Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe schlechter als 20/40 oder um mehr als 3 Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline bis auf 20/200); Einschränkung der Alltagsaktivitäten ·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung kann Pemigatinib in einer um 2 Dosisstufen niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. ·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.
• +Deutliche Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe schlechter als 20/40 oder um mehr als 3 Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline bis auf 20/200); Einschränkung der Alltagsaktivitäten ·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung kann Pemigatinib in einer um 2 Dosisstufen niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. ·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.
• -Die Empfehlungen für das Management einer Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 28,5 % der Patienten während der Behandlung mit Pemigatinib angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Empfehlungen für das Management einer Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 19 % der Patienten während der Behandlung mit Pemigatinib angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie (siehe Rubrik «Präklinische Daten») kann Pemigatinib, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird, Föten schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus beraten werden. (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie (siehe Rubrik «Präklinische Daten») kann Pemigatinib, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird, Föten schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus beraten werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie und seinem Wirkmechanismus kann Pemigatinib, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird, den Fötus schädigen. Gebärfähigen Frauen, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von systemischen Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten mechanische Methoden als zusätzliche Verhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• +Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie bezüglich seines Wirkmechanismus kann Pemigatinib, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird, den Fötus schädigen. Gebärfähigen Frauen, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von systemischen Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten mechanische Methoden als zusätzliche Verhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pemigatinib auf die menschliche Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien mit Pemigatinib durchgeführt In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Pemigatinib zu keinen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.Basierend auf der Pharmakologie von Pemigatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pemigatinib auf die menschliche Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien mit Pemigatinib durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Pemigatinib zu keinen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane. Basierend auf der Pharmakologie von Pemigatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den 147 Patienten, dia an der FIGHT-202-Studie teilnahmen, beobachtet wurde, die mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten, waren Hyperphosphatämie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe (46,9 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Dysgeusie (40,8 %), Stomatitis (37,4 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34,0 %), trockenes Auge (27,9 %), Arthralgie (25,9 %), Hypophosphatämie (23,1 %), trockene Haut (21,8 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %).
• +Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen der 147 Patienten, die an der FIGHT-202-Studie teilnahmen und mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten waren Hyperphosphatämie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe (47,6 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (38,1 %), Obstipation (36,7 %), Dysgeusie (36,1 %), Mundtrockenheit (34,0 %), Arthralgie (29,9 %), trockenes Auge (27,9 %), Hypophosphatämie (23,8 %), trockene Haut (21,8 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %).
• -Sehr häufig: Hyperphosphatämiea (60,5 %), Hypophosphatämieb (23,1 %), Hyponatriämie (10,9 %)
• +Sehr häufig: Hyperphosphatämiea (60,5 %), Hypophosphatämieb (23,8 %), Hyponatriämie (10,9 %)
• -Sehr häufig: Dysgeusie (40,8 %)
• +Sehr häufig: Dysgeusie (36,1 %)
• -Sehr häufig: Diarrhoe (46,9 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (37,4 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34 %)
• +Sehr häufig: Diarrhoe (47,6 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (38,1 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34,0 %)
• -Sehr häufig: Arthralgie (25,9 %)
• +Sehr häufig: Arthralgie (29,9 %)
• -Hyperphosphatämie wurde bei 60,5 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27 % bzw. 0 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.
• +Hyperphosphatämie wurde bei 60,5 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27,2 % bzw. 0,7 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.
• -Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher trat bei 12,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden.
• +Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher trat bei 14,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden.
• -Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (3,4 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7 %). Zwei Nebenwirkungen in Form von Netzhautablösung (0,7 %) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7 %) führten zu Dosisunterbrüchen. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum Abbrechen der Behandlung.
• +Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (4,1 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7 %). Zwei Nebenwirkungen in Form von Netzhautablösung (0,7 %) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7 %) führten zu Dosisunterbrüchen. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum Abbrechen der Behandlung.
• -An Tag 8 und 15 des 1. Zyklus wurde eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 13 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 33,6 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.
• +An Tag 8 und 15 des 1. Zyklus wurde eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 12,9 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 34,0 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.
• -FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von PEMAZYRE bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 108 Patienten (105 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens einer vorangegangenen Therapie fortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durch den in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.
• +FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von PEMAZYRE bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 108 Patienten (107 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens einer vorangegangenen Therapie fortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durch den in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.
• -Das mediane Alter betrug 56 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 31,5 % waren mind. 65 Jahre alt, 60,7 % waren weiblich und 73,8 % waren hellhäutig (Kaukasier). Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten hatten ein intrahepatisches Cholangiokarzinom. Sechsundachtzig Prozent (86 %) der Patienten wiesen eine FGFR2-Genfusion auf und in den meisten Fällen wurde diese FGFR2-Fusion als FGFR2-BICC1 (34 %) identifiziert. Vierzehn Prozent (14 %) der Patienten wiesen andere FGFR2-Rearrangements auf, für die die FGFR2-Fusion nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann. Die meisten Patienten (95,4 %) hatten einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (42,1 %) oder 1 (53,3 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 27,1 % hatten zwei und 12,1 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der Patienten hatten eine vorgängige platinbasierte Therapie erhalten, davon 76 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• +Das mediane Alter betrug 55,5 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 23,1 % waren mind. 65 Jahre alt, 61,1 % waren weiblich und 73,1 % waren hellhäutig (Kaukasier). Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten hatten ein intrahepatisches Cholangiokarzinom. Sechsundfünfzig Prozent (56 %) der Patienten wiesen eine FGFR2-Genfusion auf und in den meisten Fällen wurde diese FGFR2-Fusion als FGFR2-BICC1 (29,6 %) identifiziert. Fünf Prozent (5 %) der Patienten wiesen andere FGFR2-Rearrangements auf, für die die FGFR2-Fusion nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann. Die meisten Patienten (95,4 %) hatten einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (42,6 %) oder 1 (52,8 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 27,8 % hatten zwei und 12,0 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der Patienten hatten eine vorgängige platinbasierte Therapie erhalten, davon 78 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• -Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,7–6,9 Monate).
• +Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,69 Monate (Bereich: 0,7–16,6 Monate).
• -Vollständiges Ansprechen (n) 3,7 % (4)
• -Teilweises Ansprechen (n) 33,3 % (36)
• -Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95 %-KI)a 8,08 (5,65; 13,14)
• +Vollständiges Ansprechen (n) 2,8 % (3)
• +Teilweises Ansprechen (n) 34,3 % (37)
• +Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95 %-KI)a 9,13 (6,01; 14,49)
• -6 Monate 66,0 (48,0; 79,1)
• -9 Monate 47,6 (30,2; 63,1)
• -12 Monate 37,5 (21,3; 53,7)
• +6 Monate 67,8 (50,4; 80,3)
• +9 Monate 50,5 (33,3; 65,4)
• +12 Monate 41,2 (24,8; 56,8)
• -Medianes OS (Monate) (95 %-KI) 17,48 (14,42; 22,93)
• +Medianes OS (Monate) (95 %-KI) 17,48 (14,36; 22,93)
• -In der klinischen Studie mit Pemigatinib waren 31,5 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 7,5 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• +In der klinischen Studie mit Pemigatinib waren 23,1 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 4,6 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• -Juni 2021
• +November 2022