• -Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0.81 mg Natrium, pro Filmtablette), magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum (corresp 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0.81 mg Natrium pro Filmtablette), magnesii stearas.
• +Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• -Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum (corresp. 1.63 mg Natrium, pro Filmtablette), magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum (corresp.1.63 mg Natrium pro Filmtablette), magnesii stearas.
• +Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, d.h. einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 60 bis < 90 mL/min, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis < 60 mL/min) Nierenfunktionsstörung sollte die empfohlene Dosis von Cibinqo um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer (eGFR < 30mL/min) Nierenfunktionsstörung ist Cibinqo nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, d.h. einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 60 bis <90 mL/min, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis <60 mL/min) Nierenfunktionsstörung sollte die empfohlene Dosis von Cibinqo um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer (eGFR <30mL/min) Nierenfunktionsstörung ist Cibinqo nicht empfohlen.
• -Bei Patienten, die während der Einnahme von Cibinqo unter Übelkeit leiden, kann die Einnahme mit einer Mahlzeit die Übelkeit lindern.
• +Bei Patienten, die unter Übelkeit leiden, kann die Einnahme von Cibinqo mit einer Mahlzeit die Übelkeit lindern.
• +Anwendung bei Patienten über 65 Jahre
• +Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit JAK-Inhibitoren bei Patienten über 65 Jahre sollte Cibinqo bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Für weitere Einzelheiten siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Insgesamt wurden 173 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in die Cibinqo-Studien aufgenommen. Bei diesen kam es im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger zu Studienabbrüchen oder schwerwiegenden unterwünschten Ereignissen, und es traten häufiger niedrige Thrombozyten- und ALC-Werte und Herpes zoster auf.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Cibinqo sollten Patienten auf TB getestet werden. Bei Patienten in Regionen, in denen TB stark verbreitet ist, sind jährliche Vorsorgeuntersuchungen zu erwägen. Cibinqo darf Patienten mit aktiver TB nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit neu diagnostizierter latenter TB oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor Einleitung der Behandlung mit Cibinqo eine präventive Therapie der latenten TB begonnen werden.
• +In klinischen Studien mit Abrocitinib wurde Tuberkulose festgestellt. Vor Beginn der Behandlung mit Cibinqo sollten Patienten auf TB getestet werden. Bei Patienten in Regionen, in denen TB stark verbreitet ist, sind jährliche Vorsorgeuntersuchungen zu erwägen. Cibinqo darf Patienten mit aktiver TB nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit neu diagnostizierter latenter TB oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor Einleitung der Behandlung mit Cibinqo eine präventive Therapie der latenten TB begonnen werden.
• -Virusreaktivierungen, einschliesslich der Reaktivierung von Herpes-Viren (z.B. Herpes zoster, Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Herpes-Zoster-Infektionen waren bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren und Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis bei Behandlungsbeginn häufiger (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von Cibinqo bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.
• +Virusreaktivierungen, einschliesslich der Reaktivierung von Herpes-Viren (z.B. Herpes zoster, Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Herpes-Zoster-Infektionen waren bei Patienten, ab einem Alter von 65 Jahren, insbesondere mit einer medizinischen Vorgeschichte von Herpes Zoster, mit einem bestätigten ALC <1 × 103/mm3 vor dem Ereignis und bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis bei Behandlungsbeginn häufiger (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von Cibinqo bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.
• -Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit Cibinqo vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit Cibinqo die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Therapie mit Cibinqo wird nicht empfohlen. Das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit Cibinqo muss den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen. Vor Beginn einer Therapie mit Cibinqo wird empfohlen, bei Patienten alle Immunisierungen (einschliesslich prophylaktischer Herpes-Zoster-Impfungen) in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen.
• +Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit Cibinqo vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit Cibinqo die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Therapie mit Cibinqo sollte vermieden werden. Das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit Cibinqo muss den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen. Vor Beginn einer Therapie mit Cibinqo wird empfohlen, bei Patienten alle Immunisierungen (einschliesslich prophylaktischer Herpes-Zoster-Impfungen) in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen.
• -Unter der Behandlung mit Cibinqo wurden wie bei anderen JAK Inhibitoren, selten gastrointestinale Perforationen beobachtet.
• -Venöse thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie
• -Bei Patienten, die Januskinase(JAK)-Inhibitoren (einschliesslich Cibinqo) erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Cibinqo sollte bei Patienten mit hohem Risiko einer TVT/LE mit Vorsicht eingesetzt werden. Zu den für die Bestimmung des TVT-/LE-Risikos zu berücksichtigenden Risikofaktoren zählen höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte, prothrombotische Störungen, die Verwendung kombinierter hormoneller Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie sowie grössere Operationen oder längere Immobilisierung. Bei Auftreten klinischer Anzeichen einer TVT/LE sollten die Behandlung mit Cibinqo abgebrochen und die Patienten umgehend untersucht und anschliessend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.
• -Maligne Erkrankungen (einschliesslich Nicht-Melanom-Hautkrebs)
• -Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr Krebsfälle beobachtet. Maligne Erkrankungen, einschliesslich Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC), wurden bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Cibinqo behandelt wurden.
• -Die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Cibinqo sollten bei Patienten mit einer bekannten malignen Erkrankung vor Beginn der Behandlung abgewogen werden, sofern es sich nicht um erfolgreich behandelten NMSC oder ein Zervixkarzinom in situ handelt. Dies gilt auch für eine Fortsetzung der Therapie mit Cibinqo bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmässige Hautuntersuchung empfohlen.
• +Unter der Behandlung mit Cibinqo wurden wie bei anderen JAK Inhibitoren selten gastrointestinale Perforationen beobachtet. Divertikulitis kann eine gastrointestinale Perforation verursachen. Cibinqo ist bei Patienten mit divertikulärer Erkrankung und insbesondere bei Patienten, die dauerhaft mit Begleitmedikationen behandelt werden, die mit einem erhöhten Risiko für eine Divertikulitis einhergehen – nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide – mit Vorsicht anzuwenden. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung einer Divertikulitis umgehend zu untersuchen, um eine gastrointestinale Perforation zu verhindern.
• +Gesamtmortalität
• +In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine höhere Gesamtmortalitätsrate einschliesslich plötzlichem kardiovaskulärem Tod, im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert. Wägen Sie Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Cibinqo beginnen oder fortsetzen.
• +Maligne Erkrankungen (einschliesslich nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC))
• +Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr Krebsfälle beobachtet. Maligne Erkrankungen, einschliesslich NMSC, wurden bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Abrocitinib behandelt wurden.
• +In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Tumorerkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphome und NMSC, im Vergleich mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.
• +Cibinqo sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• +·Patienten über 65 Jahre,
• +·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses). Die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Cibinqo sollten bei Patienten mit einer bekannten malignen Erkrankung vor Beginn der Behandlung abgewogen werden, sofern es sich nicht um erfolgreich behandelten NMSC oder ein Zervixkarzinom in situ handelt. Dies gilt auch für eine Fortsetzung der Therapie mit Cibinqo bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmässige Hautuntersuchung empfohlen.
• +Thromboembolische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie
• +Thromboembolische Ereignisse sind bei mit Cibinqo behandelten Patienten aufgetreten. Ein erhöhtes Auftreten von Lungenembolien, venösen und arteriellen Thrombosen mit einem anderen JAK-Inhibitor im Vergleich zu TNF-Inhibitoren wurde beobachtet. (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer grossen randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten 50 Jahre und älter mit rheumatoider Arthritis (RA) mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine dosisabhängige erhöhte Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inkl. Lungenembolien im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert.
• +Cibinqo sollte bei Patienten mit hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse mit Vorsicht eingesetzt werden. Zu den für die Bestimmung des Risikos für thromboembolische Ereignisse zu berücksichtigenden Risikofaktoren zählen höheres Alter, Adipositas, thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte, prothrombotische Störungen, die Verwendung kombinierter hormoneller Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie sowie grössere Operationen oder längere Immobilisierung. Bei Auftreten klinischer Anzeichen für thromboembolische Ereignisse sollten die Behandlung mit Cibinqo abgebrochen und die Patienten umgehend untersucht und anschliessend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.
• +Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)
• +In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von MACE (definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall), im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren, Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, und Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein zusätzlich erhöhtes Risiko für MACE.
• +Cibinqo sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• +·Patienten über 65 Jahre,
• +·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• +
• -In klinischen Studien wurde bei weniger als 0.5% der Patienten eine bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 und eine Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 berichtet. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150 × 103/mm3, einer ALC <0.5 × 103/mm3, einer ANC <1 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert <8 g/dl sollte die Behandlung mit Cibinqo nicht begonnen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Thrombozytenzahl und ALC sollten 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten überwacht werden (siehe Tabelle 1).
• +In klinischen Studien wurde bei weniger als 0.5% der Patienten eine bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 und eine Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 berichtet. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150 × 103/mm3, einer ALC <0.5 × 103/mm3, einer ANC <1 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert <8 g/dl sollte die Behandlung mit Cibinqo nicht begonnen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Das vollständige Blutbild sollte 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten überwacht werden (siehe Tabelle 1).
• -Bei den mit Abrocitinib behandelten Patienten wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Blutlipidwerte im Vergleich zu Placebo berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipidwerte sollten etwa 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo überprüft und die Patienten danach entsprechend ihrem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen behandelt werden. Die Auswirkungen solcher Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden bisher noch nicht untersucht. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr schwere kardiale Zwischenfälle beobachtet. Patienten mit kardiovaskulären Risiken, insbesondere mit Hyperlipidämie, sollten überwacht und gemäss den klinischen Richtlinien behandelt werden.
• +Bei den mit Cibinqo behandelten Patienten wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Blutlipidwerte im Vergleich zu Placebo berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipidwerte sollten etwa 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo überprüft und die Patienten danach entsprechend ihrem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen behandelt werden (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen solcher Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden bisher noch nicht untersucht. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr schwere kardiale Zwischenfälle beobachtet. Patienten mit abnormalen Lipidparametern sollten aufgrund der bekannten kardiovaskulären Risiken, die insbesondere mit Hyperlipidämie verbunden sind, gemäss den klinischen Richtlinien überwacht und behandelt werden.
• -Thrombozytenzahl Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten Bei einer Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Absolute Lymphozytenzahl (ALC) Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten Bei einer ALC <0.5 × 103/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des ALC-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden. Bei Bestätigung sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Lipidwerte Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach entsprechend den klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie Die Patienten sollten gemäss klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie überwacht werden.
• +Komplettes Blutbild mit Thrombozytenzahl, absoluter Lymphozytenzahl (ALC), absoluter Neutrophilenzahl (ANC) und Hämoglobin (Hb) Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten Thrombozyten: Bei einer Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +ALC: Bei einer ALC <0.5 × 103/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des ALC-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden. Bei Bestätigung sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +ANC: Bei einer ANC <1 × 103/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des ANC-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden.
• +Hb: Bei einem Hb <8 g/dL sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des Hb-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden.
• +Lipidwerte Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach entsprechend dem Risiko des Patienten für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und den klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie Die Patienten sollten gemäss klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie überwacht werden.
• -Ältere Patienten
• -Insgesamt wurden 145 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in die Cibinqo-Studien aufgenommen. Das bei älteren Patienten beobachtete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Bevölkerung ähnlich, mit folgenden Ausnahmen: ein höherer Anteil der Patienten ab 65 Jahren brach die klinischen Studien ab und hatte im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; bei Patienten ab 65 Jahren traten häufiger niedrige Thrombozyten- und ALC-Werte auf; die Inzidenzrate von Herpes zoster war bei Patienten ab 65 Jahren höher als bei jüngeren Patienten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine schlüssigen Daten bei Patienten über 75 Jahren vor.
• -Sensitives P-gp-Substrat: Dabigatran 200 mg einzelne Dosis 1.40 (0.92, 2.13) 1.53 (1.09, 2.15) Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Cibinqo mit Dabigatran oder P-gp-Substraten mit engem therapeutischen Index, wie Digoxin
• -Sensitive BCRP und OAT3 Substrate: Rosuvastatin 200 mg einmal täglich x 3 Tage 0.99 (0.86, 1.14) 1.02 (0.93, 1.12) Keine Dosisanpassung
• -Sensitive MATE1/2K Substrate: Metformin 200 mg einmal täglich x 2 Tage 0.88 (0.81, 0.96) 0.93 (0.85, 1.03) Keine Dosisanpassung
• +Sensitives P-gp-Substrat: Dabigatran 200 mg einzelne Dosis 1.40 (0.92, 2.13) 1.53 (1.09, 2.15) Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Cibinqo mit Dabigatran oder P-gp-Substraten mit engem therapeutischem Index, wie Digoxin
• +Sensitive BCRP- und OAT3-Substrate: Rosuvastatin 200 mg einmal täglich x 3 Tage 0.99 (0.86, 1.14) 1.02 (0.93, 1.12) Keine Dosisanpassung
• +Sensitive MATE1/2K-Substrate: Metformin 200 mg einmal täglich x 2 Tage 0.88 (0.81, 0.96) 0.93 (0.85, 1.03) Keine Dosisanpassung
• -In Studien zu Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol oder Levonorgestrel) wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Cibinqo festgestellt.
• -In vitro ist Abrocitinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Cibinqo 200 mg erhöhte die AUCinf und Cmax von Dabigatran im Vergleich zur alleinigen Verabreichung um etwa 53% bzw. 40%. Die Wirkung von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem P-gp-Substrat mit engem therapeutischen Index, wurde nicht untersucht. Es ist Vorsicht geboten, da die Digoxinspiegel ansteigen können.
• +In Studien zu Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol oder Levonorgestrel) wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Abrocitinib festgestellt.
• +In vitro ist Abrocitinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Abrocitinib 200 mg erhöhte die AUCinf und Cmax von Dabigatran im Vergleich zur alleinigen Verabreichung um etwa 53% bzw. 40%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Abrocitinib und Dabigatran ist Vorsicht geboten. Die Wirkung von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik von anderen P-gp-Substraten wurde nicht untersucht. Es ist Vorsicht geboten, da die Spiegel von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Digoxin, ansteigen können.
• -b siehe Abschnitt «Dosierung/Verabreichung».
• +b siehe Abschnitt «Dosierung/ Anwendung».
• -In vitro waren Abrocitinib oder seine Metaboliten keine signifikanten Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) oder von Uridindiphosphat-Glucuronyltransferasen (UGTs) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Abrocitinib oder seine Metaboliten sind in klinisch bedeutsamen Konzentrationen keine Inhibitoren des organischen Anionentransporters (OAT)3, des organischen Kationentransporters (OCT)1, des Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K und des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) 1B1/1B3, der Gallensalzexportpumpe (BSEP), von OAT1 oder OCT2.
• +In vitro sind Abrocitinib oder seine Metaboliten keine signifikanten Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2B6CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19 CYP2D6und CYP3A4) oder von Uridindiphosphat-Glucuronyltransferasen (UGTs) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Abrocitinib oder seine Metaboliten sind in klinisch bedeutsamen Konzentrationen keine Inhibitoren des organischen Anionentransporters (OAT)3, des organischen Kationentransporters (OCT)1, des Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K und des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) 1B1/1B3, der Gallensalzexportpumpe (BSEP), von OAT1 oder OCT2.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Cibinqo bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Cibinqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Cibinqo bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Cibinqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Es liegen keine Daten zum Übergang von Cibinqo in die Muttermilch beim Menschen, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Cibinqo ging in die Milch laktierender Ratten über. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, und Cibinqo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es liegen keine Daten zum Übergang von Abrocitinib in die Muttermilch beim Menschen, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Abrocitinib ging in die Milch laktierender Ratten über. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, und Abrocitinib ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Basierend auf den Ergebnissen bei Ratten kann die orale Verabreichung von Cibinqo zu einer vorübergehenden Verringerung der Fertilität von Frauen im gebärfähigen Alter führen. Solche Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten waren 1 Monat nach Absetzen der oralen Verabreichung von Cibinqo reversibel (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Basierend auf den Ergebnissen bei Ratten kann die orale Verabreichung von Abrocitinib zu einer vorübergehenden Verringerung der Fertilität von Frauen im gebärfähigen Alter führen. Solche Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten waren 1 Monat nach Absetzen der oralen Verabreichung von Abrocitinib reversibel (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss von Cibinqo auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Cibinqo über Schwindel berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine Studien zum Einfluss von Abrocitinib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Patienten, bei denen nach der Einnahme von Abrocitinib Schwindel auftritt, sollten auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten, bis der Schwindel sicher abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Insgesamt wurden 3'128 Patienten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis mit Cibinqo behandelt, entsprechend einer Exposition von 2'089 Patientenjahren. Bei 994 Patienten betrug die Dauer der Exposition mindestens 48 Wochen. Fünf placebokontrollierte Studien (703 Patienten mit 100 mg einmal täglich, 684 Patienten mit 200 mg einmal täglich und 438 Patienten mit Placebo) wurden integriert, um die Sicherheit von Cibinqo im Vergleich zu Placebo über eine Dauer von bis zu 16 Wochen zu untersuchen.
• +Insgesamt wurden 3'802 Patienten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis mit Cibinqo behandelt, was einer Expositionszeit von 5'214 Patientenjahren entspricht; davon wurden 3'004 Patienten (entsprechend 3'680 Patientenjahre) in die Sicherheitsanalyse einbezogen, davon 1'549 Patienten mit einer mindestens 48-wöchigen Exposition. Die integrierte Sicherheitsanalyse umfasste 1'981 Patienten, die eine konstante Dosis von 200 mg Abrocitinib erhielten, und 1'023 Patienten, die 100 mg erhielten. Fünf placebokontrollierte Studien (703 Patienten mit 100 mg einmal täglich, 684 Patienten mit 200 mg einmal täglich und 438 Patienten mit Placebo) wurden integriert, um die Sicherheit von Cibinqo im Vergleich zu Placebo über eine Dauer von bis zu 16 Wochen zu untersuchen.
• -Gefässerkrankungen Venöse thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolied
• +Gefässerkrankungen Thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie und tiefe Venenthrombose
• -Untersuchungen Kreatinphosphokinase erhöht >5 × ULNe
• -a.Herpes simplex umfasst Lippenherpes, ophthalmischen Herpes simplex, Genitalherpes und Herpesdermatitis. b. Herpes zoster umfasst ophthalmischen Herpes zoster. c. Hyperlipidämie umfasst Dyslipidämie und Hypercholesterinämie. d. Venöse thrombotische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombose. e. Beinhaltet Veränderungen, die bei der Laborüberwachung festgestellt wurden (siehe Text unten).
• +Untersuchungen Kreatinphosphokinase erhöht >5 × ULNd
• +a.Herpes simplex umfasst Lippenherpes, ophthalmischen Herpes simplex, Genitalherpes und Herpesdermatitis. b. Herpes zoster umfasst ophthalmischen Herpes zoster. c. Hyperlipidämie umfasst Dyslipidämie und Hypercholesterinämie. d. Beinhaltet Veränderungen, die bei der Laborüberwachung festgestellt wurden (siehe Text unten).
• -In placebokontrollierten Studien traten innerhalb der ersten 16 Wochen bei insgesamt 27.4% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 34.9% bzw. 34.8% der mit Cibinqo 100 mg behandelten Patienten Infektionen auf. Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer. Der prozentuale Anteil Patienten, die im Vergleich zu Placebo über infektionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichteten, betrug: Herpes simplex (2,8% vs. 1,4%), Herpes zoster (0,6% vs. 0%), Lungenentzündung (0,1% vs. 0%). Herpes simplex war häufiger bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herpes simplex oder Ekzema herpeticum. Die meisten der Herpes-Zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend. Alle opportunistischen Infektionen waren Fälle von multidermatomalem kutanem Herpes zoster (0,6%), von denen die meisten nicht schwerwiegend waren. Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter (7,40 pro 100 Patientenjahre) war höher als bei Patienten im Alter von 18 bis unter 65 Jahren (3,44 pro 100 Patientenjahre) und unter 18 Jahren (2,12 pro 100 Patientenjahre). Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (4,93 pro 100 Patientenjahre) war höher als die von Patienten mit mässiger atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (2,49 pro 100 Patientenjahre) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen bei den mit Placebo behandelten Patienten 1.81 pro 100 Patientenjahre, bei den mit Cibinqo 100 mg behandelten 3.32 pro 100 Patientenjahre. Von allen Patienten, die mit Cibinqo behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung in der Langzeit-Verlängerungsstudie, betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen 2.65 pro 100 Patientenjahre, unter Cibinqo 100 mg, und 2.33 pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten gemeldeten schweren Infektionen waren Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Venöse thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie
• -Ereignisse wurden im klinischen Studienprogramm nur unter der Behandlung mit 200 mg, welche in der Schweiz nicht zugelassen ist, beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In placebokontrollierten Studien traten innerhalb der ersten 16 Wochen bei insgesamt 27.4% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 34.9% der mit Cibinqo 100 mg behandelten Patienten Infektionen auf. Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer.
• +Der prozentuale Anteil Patienten, die im Vergleich zu Placebo über infektionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichteten, betrug: Herpes simplex (2.8% vs. 1.4%), Herpes zoster (0.6% vs. 0%), Lungenentzündung (0.1% vs. 0%). Herpes simplex war häufiger bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herpes simplex oder Ekzema herpeticum. Die meisten der Herpes-Zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.
• +Alle opportunistischen Infektionen waren Fälle von multidermatomalem kutanem Herpes zoster (0.6%), von denen die meisten nicht schwerwiegend waren. Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter (7.40 pro 100 Patientenjahre) war höher als bei Patienten im Alter von 18 bis unter 65 Jahren (3.44 pro 100 Patientenjahre) und unter 18 Jahren (2.12 pro 100 Patientenjahre). Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (4.93 pro 100 Patientenjahre) war höher als die von Patienten mit mässiger atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (2.49 pro 100 Patientenjahre). Die Inzidenzrate für Herpes zoster war auch höher bei Patienten mit Herpes zoster in der Anamnese. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenzraten waren auch höher bei Patienten mit einem bestätigten ALC <1,0 × 103/mm3 vor dem Auftreten von Herpes zoster (Hazard ratio = 2.04).
• +In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen bei den mit Placebo behandelten Patienten 1.81 pro 100 Patientenjahre, bei den mit Cibinqo 100 mg behandelten 3.32 pro 100 Patientenjahre. Von allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Cibinqo behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung in der Langzeit-Verlängerungsstudie, betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen in der Cibinqo-100 mg-Gruppe 2.43 pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten gemeldeten schweren Infektionen waren Herpes simplex (0.08 pro 100 Patientenjahre), Herpes zoster (0.32 pro 100 Patientenjahre) und Pneumonie (0.16 pro 100 Patientenjahre) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie
• +Bei allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Cibinqo behandelt wurden, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsstudie, lag die Rate an Lungenembolien in der Cibinqo 100 mg-Gruppe bei 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Rate der TVT betrug 0.13 pro 100 Patientenjahre in der Cibinqo 100 mg-Gruppe (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In placebokontrollierten Studien war die Behandlung mit Cibinqo für bis zu 16 Wochen mit einer dosisabhängigen Abnahme der Thrombozytenzahlen verbunden. Die maximale Auswirkung auf die Thrombozytenzahl wurde innerhalb der ersten 4 Wochen beobachtet. Danach ging die Thrombozytenzahl trotz fortgesetzter Therapie wieder auf den Ausgangswert zurück. Bestätigte Thrombozytenzahlen von <50 × 103/mm3 wurden bei 0.1% der Patienten berichtet, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurde, und bei 0 der Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Von allen mit Cibinqo behandelten Patienten, einschliesslich der in der Langzeit-Verlängerungsstudie behandelten Patienten, wurden bei 0.1% der Patienten, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, bestätigte Thrombozytenzahlen von <50 × 103/mm3 berichtet, die in Woche 4 auftraten. Ein höherer Anteil der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter entwickelte eine Thrombozytenzahl Nadir <75 × 103/mm3 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In placebokontrollierten Studien war die Behandlung mit Cibinqo für bis zu 16 Wochen mit einer dosisabhängigen Abnahme der Thrombozytenzahlen verbunden. Die maximale Auswirkung auf die Thrombozytenzahl wurde innerhalb der ersten 4 Wochen beobachtet. Danach ging die Thrombozytenzahl trotz fortgesetzter Therapie wieder auf den Ausgangswert zurück. Bestätigte Thrombozytenzahlen von <50 × 103/mm3 wurden bei 0.1% der Patienten berichtet, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurde, und bei 0 der Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Bei allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsstudie, mit Cibinqo behandelt wurden, betrug die Rate der bestätigten Thrombozytenzahlen <50 × 103/mm3 0.17 pro 100 Patientenjahre für 200 mg und 0 pro 100 Patientenjahre für 100 mg, wobei die meisten Fälle in Woche 4 auftraten. Patienten im Alter von 65 Jahren und älter hatten eine höhere Rate von Thrombozytenzahlen <75 × 103/mm3 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, traten bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 bei 0.3% der Patienten auf, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und bei 0% der Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Beide Fälle traten in den ersten 4 Behandlungswochen auf. Von allen mit Cibinqo behandelten Patienten, einschliesslich der in der Langzeit-Verlängerungsstudie behandelten Patienten, wurden bei 0.3% der Patienten, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und 0.1% Patienten, die mit Cibinqo 100 mg behandelt wurden, welche alle 65 Jahre alt und älter waren, eine ALC von <0.5 × 103/mm3 berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, traten bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 bei 2 Patienten (0.3%) auf, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und bei 0 Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Beide Fälle traten in den ersten 4 Behandlungswochen auf. Von allen mit Cibinqo in der integrierten Sicherheitsanalyse behandelten Patienten, einschliesslich der in der Langzeit-Verlängerungsstudie behandelten Patienten, betrug die Rate der bestätigten ALC <0.5 × 103/mm3 0.17 pro 100 Patientenjahre für 200 mg und 0 pro 100 Patientenjahre für 100 mg, die höchste Rate wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, kam es im Vergleich zu Placebo ab Woche 4 zu einem dosisabhängigen prozentualen Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-c), des Gesamtcholesterins und des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-c). Die Werte blieben bis zum letzten Termin der Behandlungsphase erhöht. Es gab keine signifikante Veränderung des LDL/HDL-Verhältnisses bei den mit Abrocitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten. Mit Hyperlipidämie assoziierte Ereignisse traten bei 0.4% der Patienten auf, der mit Cibinqo 100 mg behandelt wurde, 0.6% der Patienten, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und bei 0% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kreatinphosphokinase(CPK)-Erhöhung
• -In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, kam es bei 1.8% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 1.8% der mit 100 mg Cibinqo behandelten Patienten zu signifikanten Erhöhungen der CPK-Werte (> 5 × ULN). Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend, und keine erforderte ein Absetzen der Behandlung. In den klinischen Studien gab es keine gemeldeten Fälle von Rhabdomyolyse.
• +In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, kam es im Vergleich zu Placebo ab Woche 4 zu einem dosisabhängigen prozentualen Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-c), des Gesamtcholesterins und des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-c). Die Werte blieben bis zum letzten Termin der Behandlungsphase erhöht. Die mediane prozentuale Veränderung von LDL-c in Woche 4 betrug 9.1%, 4.9% bzw. -2.8% bei Patienten, die 200 mg, 100 mg bzw. Placebo erhielten. Die mediane prozentuale Veränderung des HDL-c-Wertes in Woche 4 betrug 20.0%, 12.1% bzw. 0% bei den Patienten, die 200 mg, 100 mg bzw. Placebo erhielten. Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperlipidämie traten bei, 0.6% der Patienten unter 200 mg, bei 0.4% der Patienten unter Cibinqo 100 mg und bei 0% der Patienten unter Placebo auf. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kreatinphosphokinase (CPK)-Erhöhung
• +In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen kam es bei 1.8% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 1.8% der mit 100 mg Cibinqo behandelten Patienten zu signifikanten Erhöhungen der CPK-Werte (>5 × ULN). Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend, und keine erforderte ein Absetzen der Behandlung. In den klinischen Studien wurde über 1 Fall einer asymptomatischen Rhabdomyolyse berichtet.
• -In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen wurde Übelkeit bei 1,8 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6,3 % der mit 100 mg behandelten Patienten berichtet. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Übelkeit trat bei 0,4 % der mit Cibinqo behandelten Patienten auf. Bei 63,5 % der Patienten mit Übelkeit trat die Übelkeit in der ersten Woche der Therapie auf. Die mediane Dauer der Übelkeit lag bei 15 Tagen. In den meisten Fällen war die Übelkeit leicht bis mittelstark.
• +In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen wurde Übelkeit bei 1.8% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6.3% der mit 100 mg behandelten Patienten berichtet. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Übelkeit trat bei 0.4% der mit Cibinqo behandelten Patienten auf. Bei 63.5% der Patienten mit Übelkeit trat die Übelkeit in der ersten Woche der Therapie auf. Die mediane Dauer der Übelkeit lag bei 15 Tagen. In den meisten Fällen war die Übelkeit leicht bis mittelstark.
• -Insgesamt nahmen 635 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) an Cibinqo-Studien zur atopischen Dermatitis teil. Das Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei Jugendlichen beobachtet wurde, war ähnlich dem in der erwachsenen Population (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Insgesamt wurden 635 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) in klinischen Studien bei atopischer Dermatitis mit Abrocitinib behandelt, was einer Exposition von 851.5 Patientenjahren entspricht. Das Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei Jugendlichen beobachtet wurde, war ähnlich dem in der erwachsenen Population.
• -Cibinqo ist ein Inhibitor der Januskinase (JAK)1. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale weiterleiten, die aus Zytokin- oder Wachstumsfaktor-Rezeptor-Interaktionen auf der Zellmembran hervorgehen und an zellulären Prozessen der Hämatopoese und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb der Signalwege phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die intrazelluläre Aktivität modulieren, einschliesslich der Genexpression. Cibinqo moduliert die Signalwege auf der Ebene von JAK1 und verhindert damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs.
• -Cibinqo hemmt reversibel und selektiv die Aktivität von JAK1, indem es die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle blockiert. In einem zellfreien isolierten Enzym-Assay zeigt Cibinqo eine höhere biochemische Selektivität für JAK1 im Vergleich zu den anderen 3 JAK-Isoformen JAK2 (28fach), JAK3 (>340-fach) und Tyrosinkinase (TYK) 2 (43-fach) sowie eine noch höhere Selektivität im Vergleich zum breiter angelegten Kinom. In zellulären Umgebungen, in denen die JAK-Enzyme paarweise Signale übertragen (d.h. JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2), hemmt Cibinqo bevorzugt die Zytokin-induzierte STAT-Phosphorylierung, die durch Rezeptoren vermittelt wird, die JAK1 als Signale verwenden, im Vergleich zu Rezeptoren, die nur JAK2 oder JAK2/TYK2-Paare verwenden. Die Bedeutung der selektiven enzymatischen Hemmung spezifischer JAK-Enzyme für die klinische Wirkung ist derzeit nicht bekannt. Sowohl die Stammverbindung als auch die aktiven Metaboliten hemmen den Zytokinsignalweg mit ähnlich hoher Selektivität.
• +Abrocitinib ist ein Inhibitor der Januskinase (JAK)1. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale weiterleiten, die aus Zytokin- oder Wachstumsfaktor-Rezeptor-Interaktionen auf der Zellmembran hervorgehen und an zellulären Prozessen der Hämatopoese und Immunabwehr beteiligt sind. JAKs phosphorylieren und aktivieren Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die intrazelluläre Aktivität modulieren, einschliesslich der Genexpression. Die Hemmung von JAK1 moduliert die Signalwege und verhindert damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs.
• +In biochemischen Tests zeigt Abrocitinib gegenüber JAK1 eine höhere Selektivität als gegenüber den anderen drei JAK-Isoformen JAK2 (28-fach), JAK3 (>340-fach) und Tyrosinkinase 2 (TYK2, 43-fach). Im zellulären Umfeld hemmt es vorzugsweise die zytokininduzierte STAT-Phosphorylierung durch Signalpaare, an denen JAK1 beteiligt ist, und belässt die Signalübertragung durch JAK2/JAK2- oder JAK2/TYK2-Paare. Die Bedeutung der selektiven enzymatischen Hemmung bestimmter JAK-Enzyme für die klinische Wirkung ist derzeit nicht bekannt.
• -Klinische Biomarker
• -Die Anwendung von Cibinqo führte zu einer dosisabhängigen Verringerung von Serummarkern für Entzündungen, darunter hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-31 (IL 31) und Thymus- und Aktivierungs-reguliertes Chemokin (TARC). Diese Veränderungen gingen innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen des Medikaments wieder auf Werte im Bereich des Ausgangswertes zurück.
• +Die Anwendung von Abrocitinib führte zu einer dosisabhängigen Verringerung von Serummarkern für Entzündungen, darunter hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-31 (IL 31) und Thymus- und Aktivierungs-reguliertes Chemokin (TARC). Diese Veränderungen gingen innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen des Medikaments wieder auf Werte im Bereich des Ausgangswertes zurück.
• +Die mittlere absolute Lymphozytenzahl stieg von 1785/mm3 zu Beginn der Behandlung auf 1876/mm3 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abrocitinib 100 mg QD und kehrte bis Monat 9 der Behandlung zum Ausgangswert zurück. Bei den meisten Patienten blieb die ALC innerhalb des Referenzbereichs. Die Behandlung mit Abrocitinib war mit einem Anstieg der B-Zellzahlen von 250.5/mm3 bei Behandlungsbeginn auf 320.0/mm3 in Woche 16 und einem Rückgang der NK-Zellzahlen von 157.5/mm3 bei Behandlungsbeginn auf 125.7/mm3 in Woche 4 mit Abrocitinib 100 mg QDverbunden. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der B-Zell- und NK-Zellzahlen ist nicht bekannt.
• +
• -Die Wirkung von Cibinqo auf das QTc-Intervall wurde bei Probanden, die Einzeldosen von Abrocitinib 600 mg erhielten, in einer placebo- und positiv-kontrollierten umfassenden QT-Studie untersucht. In einer Konzentrations-QTc-Analyse führte Abrocitinib bei den untersuchten therapeutischen und supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung der QTc-Intervalle.
• +Die Wirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Probanden, die Einzeldosen von Abrocitinib 600 mg erhielten, in einer placebo- und positiv-kontrollierten umfassenden QT-Studie untersucht. In einer Konzentrations-QTc-Analyse führte Abrocitinib bei den untersuchten therapeutischen und supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung der QTc-Intervalle.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cibinqo als Monotherapie und in Kombination mit wirkstoffhaltigen topischen Hintergrundtherapien über 12-16 Wochen wurden in 1'616 Patienten in drei Phase 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Zulassungsstudien (MONO-1, MONO 2 und COMPARE). Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cibinqo in der Monotherapie über 52 Wochen (mit der Option einer Notfallbehandlung bei Patienten mit Wirkverlust) bei 1'233 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Induktionsstudie (REGIMEN) untersucht. Die Patienten in diesen 4 Studien wiesen eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis auf, definiert als Investigator's Global Assessment(IGA)-Score ≥3, Ekzema Area and Severity Index(EASI)-Score ≥16, Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) ≥10% und Bewertung nach der Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) von ≥4 bei der Erstuntersuchung bis zur Randomisierung. Patienten, die zuvor ein unzureichendes Ansprechen hatten oder für die eine topische Behandlung medizinisch nicht ratsam war oder die systemische Therapien erhalten hatten, waren einschlussfähig. Alle Patienten, die die Hauptstudien abgeschlossen hatten, waren qualifiziert, an der Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND teilzunehmen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Monotherapie und in Kombination mit wirkstoffhaltigen topischen Hintergrundtherapien über 12-16 Wochen wurden in 1'616 Patienten in drei Phase 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Zulassungsstudien (MONO-1, MONO 2 und COMPARE). Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib in der Monotherapie über 52 Wochen (mit der Option einer Notfallbehandlung bei Patienten mit Wirkverlust) bei 1'233 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Induktionsstudie (REGIMEN) untersucht. Die Patienten in diesen 4 Studien wiesen eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis auf, definiert als Investigator's Global Assessment(IGA)-Score ≥3, Ekzema Area and Severity Index(EASI)-Score ≥16, Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) ≥10% und Bewertung nach der Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) von ≥4 bei der Erstuntersuchung bis zur Randomisierung. Patienten, die zuvor ein unzureichendes Ansprechen hatten oder für die eine topische Behandlung medizinisch nicht ratsam war oder die systemische Therapien erhalten hatten, waren einschlussfähig.
• +Alle Patienten, die die Hauptstudien abgeschlossen hatten, waren qualifiziert, an der Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND teilzunehmen.
• -Von den Patienten unter Behandlung mit 100 mg Cibinqo einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebogruppe in Woche 12 oder Woche 16 beide primären Endpunkte IGA 0 oder 1 und/oder EASI-75 (siehe Tabelle 5).
• -Unter Behandlung mit 100 mg Cibinqo einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten als in der Placebogruppe eine Verbesserung auf der PP-NRS um mindestens 4 Punkte. Diese Verbesserung war bereits in Woche 2 festzustellen und hielt bis Woche 12 an (Abbildung 1).
• +Von den Patienten unter Behandlung mit 100 mg Abrocitinib einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebogruppe in Woche 12 oder Woche 16 beide primären Endpunkte IGA 0 oder 1 und/oder EASI-75 (siehe Tabelle 5).
• +Unter Behandlung mit 100 mg Abrocitinib einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten als in der Placebogruppe eine Verbesserung auf der PP-NRS 4 (definiert als eine Verbesserung des Schweregrads der PP-NRS um ≥4 Punkte) (%, 95% KI in Woche 12: MONO-1: 37.3% (29.2, 46.3) vs. 15.3% (6.6, 24.0); MONO-2: 45.2% (37.1, 53.3) vs. 11.5% (4.1, 19.0); COMPARE: 47.5% (40.9, 54.1) vs. 28.9% (20.8, 37.0). Diese Verbesserung war bereits in Woche 2 festzustellen und hielt bis Woche 12 an (Abbildung 1). Ein höherer Anteil der Patienten erreichte mit Abrocitinib 100 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo an Tag 6 PP-NRS4 (%, 95% KI: COMPARE: 15.0% (10.2, 19.8) vs. 10.9% (5.3, 16.5)).
• -Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis); q.d. = einmal täglich. a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte. b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75 %. c. Cibinqo als Monotherapie. d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo. e. Bei den gezeigten Ergebnissen handelt es sich um die Veränderung der angepassten Mittelwerte (Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert.
• +Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis); q.d. = einmal täglich. a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte. b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75%. c. Cibinqo als Monotherapie. d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo. e. Bei den gezeigten Ergebnissen handelt es sich um die Veränderung der angepassten Mittelwerte (Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert.
• -Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; DUP = Dupilumab; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis). a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte. b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75 %. c. Cibinqo in Kombination mit einer topischen Therapie. d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo.
• +Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; DUP = Dupilumab; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis). a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte. b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75%. c. Cibinqo in Kombination mit einer topischen Therapie. d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo.
• -In Frage kommende Patienten, die den gesamten Behandlungszeitraum einer qualifizierten Hauptstudie (z.B. MONO-1, MONO 2, COMPARE) abgeschlossen hatten, wurden für die Aufnahme in die Langzeitverlängerungsstudie EXTEND mit oder ohne medikamentöse topische Hintergrundtherapie berücksichtigt. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis, auf die sie in der Hauptstudie randomisiert worden waren, und die Verblindung wurde beibehalten. Die Mehrheit der Patienten, die Cibinqo 100 mg einmal täglich erhielten, behielt ihr Ansprechen in Woche 48 der kumulativen Behandlung bei [60% für IGA (0 oder 1) Ansprechen, 79% EASI-75 und 62% für PP-NRS4].
• -Patienten, die Dupilumab in der COMPARE-Studie erhalten hatten und anschliessend in die EXTEND-Studie aufgenommen wurden, erhielten bei Aufnahme in die EXTEND-Studie randomisiert entweder 100 mg oder 200 mg Cibinqo einmal täglich. Von den Patienten, die in der COMPARE-Studie nicht auf Dupilumab ansprachen und auf Cibinqo 100 mg einmal täglich randomisiert wurden, erreichte ein erheblicher Anteil 12 Wochen nach der Umstellung auf Cibinqo ein Ansprechen [34% IGA (0 oder 1) Ansprechen und 68% für EASI-75].
• +In Frage kommende Patienten, die den gesamten Behandlungszeitraum einer qualifizierten Hauptstudie (z.B. MONO-1, MONO 2, COMPARE) abgeschlossen hatten, wurden für die Aufnahme in die Langzeitverlängerungsstudie EXTEND mit oder ohne medikamentöse topische Hintergrundtherapie berücksichtigt. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis, auf die sie in der Hauptstudie randomisiert worden waren, und die Verblindung wurde beibehalten. Die Mehrheit der Patienten, die Abrocitinib 100 mg einmal täglich erhielten, behielt ihr Ansprechen in Woche 48 der kumulativen Behandlung bei [60% für IGA (0 oder 1) Ansprechen, 79% EASI-75 und 62% für PP-NRS4].
• +Patienten, die Dupilumab in der COMPARE-Studie erhalten hatten und anschliessend in die EXTEND-Studie aufgenommen wurden, erhielten bei Aufnahme in die EXTEND-Studie randomisiert entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich. Von den Patienten, die in der COMPARE-Studie nicht auf Dupilumab ansprachen und auf Abrocitinib 100 mg einmal täglich randomisiert wurden, erreichte ein erheblicher Anteil 12 Wochen nach der Umstellung auf Abrocitinib ein Ansprechen [34% IGA (0 oder 1) und 68% für EASI-75].
• -Abrocitinib wird mit einem oralen Resorptionsgrad von über 91% und einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Die orale Resorption von Abrocitinib ist schnell und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Abrocitinib erhöhten sich dosisproportional von 30 bis auf 400 mg. Nach einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden erwachsenen Probanden betrugen der Mittelwert (%CV) von Abrocitinib AUC und Cmax 1549 (75) bzw. 519,8 (79). Die Einnahme von Cibinqo mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Abrocitinib-Exposition (AUC und Cmax stiegen um etwa 26% bzw. 29%, und die Tmax verlängerte sich um 2 Stunden). In klinischen Studien wurde Cibinqo unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Abrocitinib wird mit einem oralen Resorptionsgrad von über 91% und einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Die orale Resorption von Abrocitinib ist schnell und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Verabreichung erreicht. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Abrocitinib erhöhten sich dosisproportional von 30 bis auf 400 mg. Nach einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden erwachsenen Probanden betrugen der Mittelwert (%CV) von Abrocitinib AUC und Cmax 1549 (75) bzw. 519.8 (79). Die Einnahme von Abrocitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Abrocitinib-Exposition (AUC und Cmax stiegen um etwa 26% bzw. 29%, und die Tmax verlängerte sich um 2 Stunden). In klinischen Studien wurde Abrocitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach intravenöser Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen von Cibinqo etwa 100 l. Etwa 64%, 37% bzw. 29% des zirkulierenden Abrocitinibs und seiner aktiven Metaboliten M1 bzw. M2 werden an Plasmaproteine gebunden. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich gleichmässig auf rote Blutkörperchen und Plasma.
• +Nach intravenöser Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen von Abrocitinib etwa 100 l. Etwa 64%, 37% bzw. 29% des zirkulierenden Abrocitinibs und seiner aktiven Metaboliten M1 bzw. M2 werden an Plasmaproteine gebunden. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich gleichmässig auf rote Blutkörperchen und Plasma.
• -Die in vitro Metabolisierung von Abrocitinib wird durch mehrere CYP-Enzyme vermittelt: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) und CYP2B6 (~6%). In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die vorherrschende zirkulierende Substanz mit drei polaren monohydroxylierten Metaboliten, die als M1 (3-Hydroxypropyl), M2 (2-Hydroxypropyl) und M4 (Pyrrolidinonpyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 (11%) und M4 (24%) die Hauptmetaboliten und M1 (9.6%) ist ein Nebenmetabolit. Von den drei zirkulierenden Metaboliten zeigten M1 und M2 ein ähnliches JAK-hemmendes Profil wie Abrocitinib, während M4 pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Aktivität von Cibinqo ist auf die nicht gebundenen Expositionen des Ausgangsmoleküls (~60%) sowie von M1 (~10%) und M2 (~30%) im systemischen Kreislauf zurückzuführen. Die Summe ungebundener Expositionen von Abrocitinib, M1 und M2, jeweils ausgedrückt in molaren Einheiten und bereinigt um die relative Wirkstärke, wird als aktive Abrocitinib-Komponente bezeichnet.
• +Die Metabolisierung von Abrocitinib wird durch mehrere CYP-Enzyme vermittelt: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) und CYP2B6 (~6%). In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die vorherrschende zirkulierende Substanz mit drei polaren monohydroxylierten Metaboliten, die als M1 (3-Hydroxypropyl), M2 (2-Hydroxypropyl) und M4 (Pyrrolidinonpyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 (11%) und M4 (24%) die Hauptmetaboliten und M1 (9.6%) ist ein Nebenmetabolit. Von den drei zirkulierenden Metaboliten zeigten M1 und M2 ein ähnliches JAK-hemmendes Profil wie Abrocitinib, während M4 pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Aktivität von Abrocitinib ist auf die nicht gebundenen Expositionen des Ausgangsmoleküls (~60%) sowie von M1 (~10%) und M2 (~30%) im systemischen Kreislauf zurückzuführen. Die Summe ungebundener Expositionen von Abrocitinib, M1 und M2, jeweils ausgedrückt in molaren Einheiten und bereinigt um die relative Wirkstärke, wird als aktive Abrocitinib-Komponente bezeichnet.
• -Die Gesamtkörper-Clearance von Abrocitinib beträgt 22 L/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Abrocitinib beträgt etwa 6 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Nach einer oralen Verabreichung von 200 mg [14C]-Abrocitinib beim Menschen betrug die Gesamtrecovery der Radioaktivität etwa 95%, wobei etwa 85% im Urin und 10% in den Fäzes wiedergefunden wurden. Die Elimination von Cibinqo erfolgt hauptsächlich über metabolische Clearance-Mechanismen, wobei weniger als 1% der Dosis als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden wird. Die Urinausscheidung der Metaboliten von Abrocitinib beträgt 16%, 14% bzw. 15% der verabreichten Abrocitinib-Dosis für M1, M2 und M4, und die Metaboliten sind Substrate des OAT3-Transporters.
• +Die Gesamtkörper-Clearance von Abrocitinib beträgt 22 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Abrocitinib beträgt etwa 5 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Nach einer oralen Verabreichung von 200 mg [14C]-Abrocitinib beim Menschen betrug die Gesamtrecovery der Radioaktivität etwa 95%, wobei etwa 85% im Urin und 10% in den Fäzes wiedergefunden wurden. Die Elimination von Abrocitinib erfolgt hauptsächlich über metabolische Clearance-Mechanismen, wobei weniger als 1% der Dosis als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden wird. Die Urinausscheidung der Metaboliten von Abrocitinib beträgt 16%, 14% bzw. 15% der verabreichten Abrocitinib-Dosis für M1, M2 und M4, und die Metaboliten sind Substrate des OAT3-Transporters.
• -Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung zeigten im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme um etwa 4% bzw. eine Zunahme um 15% der AUCinf des aktiven Anteils. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien wurde Cibinqo bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder bei Patienten, die positiv auf aktive Hepatitis B oder Hepatitis C getestet wurden, nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung zeigten im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme um etwa 4% bzw. eine Zunahme um 15% der AUCinf des aktiven Anteils. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien wurde Abrocitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder bei Patienten, die positiv auf aktive Hepatitis B oder Hepatitis C getestet wurden, nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung von Cibinqo bei Patienten ESRD unter Nierenersatztherapie wurde nicht untersucht. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien der Phase 3 wurde Cibinqo nicht bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert unter 40 ml/min untersucht.
• +Die Anwendung von Abrocitinib bei Patienten ESRD unter Nierenersatztherapie wurde nicht untersucht. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien der Phase 3 wurde Abrocitinib nicht bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert unter 40 ml/min untersucht.
• -Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen gab es keinen klinisch signifikanten Unterschied in der mittleren Steady-State-Exposition von Cibinqo bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit ihrem üblichen Körpergewicht.
• +Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen gab es keinen klinisch signifikanten Unterschied in der mittleren Steady-State-Exposition von Abrocitinib bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit ihrem üblichen Körpergewicht.
• -Körpergewicht (34-204 kg), Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz, andere) und Alter (12-84 Jahre) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Cibinqo (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Körpergewicht (34-204 kg), Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz, andere) und Alter (12-84 Jahre) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Abrocitinib (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Allgemeine Toxizität
• -In Toxizitätsstudien mit einer bis zu 1-monatigen Verabreichung von Cibinqo an Ratten, die im Alter von 6-8 Wochen und 9 Wochen begonnen wurden, wurde eine Knochendystrophie festgestellt, bei einer Exposition von mehr als oder gleich dem 46-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 100 mg. Bei Ratten wurden bei keiner Dosis in der 6-monatigen Toxizitätsstudie (bis zum 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) oder in Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen (bis zum 60-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) Knochenbefunde beobachtet.
• -Mutagenität
• -Cibinqo zeigte im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine mutagene Wirkung. Obwohl Cibinqo im in-vitro-TK6-Mikronukleustest aneugen wirkt, erwies sich Cibinqo basierend auf den Ergebnissen des in vivo durchgeführten Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten weder als aneugen noch als klastogen in klinischen relevanten Expositionen.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In Toxizitätsstudien mit einer bis zu 1-monatigen Verabreichung von Abrocitinib an Ratten, die im Alter von 6-8 Wochen und 9 Wochen begonnen wurden, wurde eine Knochendystrophie festgestellt, bei einer Exposition von mehr als oder gleich dem 46-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 100 mg. Bei Ratten wurden bei keiner Dosis in der 6-monatigen Toxizitätsstudie (bis zum 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) oder in Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen (bis zum 60-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) Knochenbefunde beobachtet.
• +Genotoxizität
• +Abrocitinib zeigte im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine mutagene Wirkung. Obwohl Abrocitinib im in-vitro-TK6-Mikronukleustest aneugen wirkt, erwies sich Abrocitinib basierend auf den Ergebnissen des in vivo durchgeführten Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten weder als aneugen noch als klastogen in klinischen relevanten Expositionen.
• -Bei transgenen rasH2-Mäusen, denen Cibinqo bei weiblichen bzw. männlichen Mäusen über 26 Wochen in Expositionen, die dem 1.2- und 0.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprechen, verabreicht wurde, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer 104-wöchigen oralen Karzinogenitätsstudie führte Cibinqo bei weiblichen Ratten zu einer statistisch höheren Inzidenz gutartiger Thymome bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 5.4-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Nach oraler Verabreichung von Cibinqo wurden bei weiblichen Ratten bei Expositionen, die dem 1.2-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, oder bei männlichen Ratten bei Expositionen, die dem 26-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Anzeichen einer mit Cibinqo assoziierten Tumorigenität beobachtet.
• +Bei transgenen rasH2-Mäusen, denen Abrocitinib bei weiblichen bzw. männlichen Mäusen über 6 Monate in Expositionen, die dem 1.2- und 0.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprechen, verabreicht wurde, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudie führte Abrocitinib bei weiblichen Ratten zu einer statistisch höheren Inzidenz gutartiger Thymome bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 5.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Nach oraler Verabreichung von Abrocitinib wurden bei weiblichen Ratten bei Expositionen, die dem 1.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, oder bei männlichen Ratten bei Expositionen, die dem 26-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Anzeichen einer mit Abrocitinib assoziierten Tumorigenität beobachtet.
• -Cibinqo hatte bei Dosen von bis zu 70 mg/kg/Tag bei Expositionen, die dem 50-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität oder die Spermatogenese. Cibinqo hatte Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (verminderte Fertilitätsindizes, verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) bei Expositionen, die dem 56-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, und vermehrte Postimplantationsverluste bei Ratten bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Die Auswirkungen auf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der Verabreichung von Cibinqo reversibel. Bei Expositionen, die dem 3.8-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität festgestellt.
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten oder Kaninchen wurden keine fetalen Fehlbildungen festgestellt. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen hatte die orale Verabreichung von Cibinqo während der Trächtigkeitstage 7 bis 19 bei Expositionen, die dem 15.2-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf das embryofetale Überleben oder die morphologische Entwicklung des Fötus. Cibinqo führte bei Expositionen, die dem 15.2-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, zu einer erhöhten Inzidenz für nicht ossifizierte Zehenglieder der Vordergliedmassen.
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Cibinqo während der Trächtigkeitstage 6 bis 17 zu erhöhter embryofetaler Letalität bei Expositionen, die dem 32-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei trächtigen Ratten, die während der Organogenese oral Cibinqo erhielten, wurde bei Expositionen, die dem 20-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine embryofetale Letalität beobachtet. Cibinqo führte zu vermehrten Skelettveränderungen mit erhöhter Inzidenz kurzer 13. Rippen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, sowie zu reduzierten ventralen Prozessen, verdickten Rippen und nicht verknöcherten Mittelfussknochen bei Expositionen, die dem 32-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Ratten wurden bei Expositionen, die dem 4.6-Fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 100 mg entsprachen, keine Skelettveränderungen festgestellt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Cibinqo von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 zur Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) mit verlängertem Geburtsverlauf und geringerem Körpergewicht der Nachkommen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, und einer geringeren postnatalen Überlebensrate bei Expositionen, die dem 32-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Expositionen, die dem 4.6-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine maternale Toxizität bzw. Entwicklungstoxizität beobachtet.
• +Abrocitinib hatte bei Dosen von bis zu 70 mg/kg/Tag bei Expositionen, die dem 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Spermatogenese männlicher Raten. Abrocitinib hatte Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Raten (verminderte Fertilitätsindizes, verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) bei Expositionen, die dem 56-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, und vermehrte Postimplantationsverluste bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Die Auswirkungen auf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der Verabreichung von Abrocitinib reversibel. Bei Expositionen, die dem 3.8-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität festgestellt.
• +In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten oder Kaninchen wurden keine fetalen Fehlbildungen festgestellt. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen hatte die orale Verabreichung von Abrocitinib während der Trächtigkeitstage 7 bis 19 bei Expositionen, die dem 15.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf das embryofetale Überleben oder die morphologische Entwicklung des Fötus. Abrocitinib führte bei Expositionen, die dem 15.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, zu einer erhöhten Inzidenz für nicht ossifizierte Zehenglieder der Vordergliedmassen.
• +In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Abrocitinib während der Trächtigkeitstage 6 bis 17 zu erhöhter embryofetaler Letalität bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei trächtigen Ratten, die während der Organogenese oral Abrocitinib erhielten, wurde bei Expositionen, die dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine embryofetale Letalität beobachtet. Abrocitinib führte zu vermehrten Skelettveränderungen mit erhöhter Inzidenz kurzer 13. Rippen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, sowie zu reduzierten ventralen Prozessen, verdickten Rippen und nicht verknöcherten Mittelfussknochen bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Ratten wurden bei Expositionen, die dem 4.6-fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 100 mg entsprachen, keine Skelettveränderungen festgestellt.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Abrocitinib von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 zur Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) mit verlängertem Geburtsverlauf und geringerem Körpergewicht der Nachkommen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, und einer geringeren postnatalen Überlebensrate bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Expositionen, die dem 4.6-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine maternale Toxizität bzw. Entwicklungstoxizität beobachtet.
• -In der Studie an juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Cibinqo an Ratten, die am 10. postnatalen Tag begonnen wurde, zu Knochenbefunden (Malrotation und/oder beeinträchtigte Nutzung der Vorder- oder Hintergliedmassen oder Pfoten, Frakturen und/oder Anomalien des Femurkopfes sowie Knochendystrophie) bei Expositionen ≥1.6-fach der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg. Irreversible niedrige Femurlänge und -breite wurden bei Expositionen beobachtet, die das 52-Fache der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg.
• +Die Verabreichung von Abrocitinib an juvenile Ratten (vergleichbar mit einem 3 Monate alten menschlichen Säugling) führte zu makroskopischen und mikroskopischen Knochenbefunden. Bei Beginn der Verabreichung am 10. postnatalen Tag (bei einer Exposition, die ≥1.6-mal so hoch ist wie die menschliche AUC bei einer MRHD von 100 mg), wurden makroskopische Knochenbefunde (Malrotation und/oder beeinträchtigte Nutzung der Vorder- oder Hintergliedmassen oder Pfoten, Frakturen und/oder Anomalien des Femurkopfes sowie Knochendystrophie) festgestellt. Lediglich der Befund der mikroskopischen Knochendystrophie (ähnlich dem, der in allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten über einen Zeitraum von bis zu 1 Monat beobachtet wurde) war nach Absetzen der Behandlung vollständig reversibel. Irreversible niedrige Femurlänge und -breite wurden bei Expositionen beobachtet, die das 52-fache der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen.
• -Filmtabletten zu 50 mg: Umkarton mit einer HDPE Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50 mg: Umkarton mit einer HDPE-Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 100 mg: Umkarton mit einer HDPE Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 100 mg: Umkarton mit einer HDPE-Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]
• -März 2023
• -LLD V010
• +April 2023
• +LLD V009