• -Lanadelumabum
• +Lanadelumabum.
• -Natrii phosphas dihydricus dibasicum, Acidum citricum monohydricum, L-histidinum, Natrii chloridum, Polysorbatum 80, Gesamtnatriumgehalt ca. 7 mg/2 ml
• -Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia
• +Dinatrii phosphas dihydricus, acidum citricum monohydricum, L-histidinum, natrii chloridum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabile. Gesamtnatriumgehalt ca. 7 mg/2 ml bzw. 3.5 mg/1 ml.
• -TAKHZYRO wird angewendet zur Langzeitprophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Patienten ab 12 Jahren.
• +TAKHZYRO wird angewendet zur Langzeitprophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg alle 2 Wochen. Ein Dosisintervall von 300 mg alle 4 Wochen ist ebenfalls wirksam und kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient seit mehr als 6 Monaten gut eingestellt ist (z.B. keine Attacken erlitten hat).
• +Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• +Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg und wird subkutan alle 2 Wochen verabreicht. Ein Dosisintervall von 300 mg alle 4 Wochen ist ebenfalls wirksam und kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient seit mehr als 6 Monaten gut eingestellt ist (z.B. keine Attacken erlitten hat).
• +Kinder 6 bis <12 Jahren
• +Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg und wird subkutan alle 2 Wochen verabreicht. Ein Dosis-intervall von 150 mg alle 4 Wochen kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient seit mehr als 6 Monaten gut eingestellt ist (z.B. keine Attacken erlitten hat). Wenn eine Dosis TAKHZYRO versäumt wird, ist die Betreuungsperson anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich zu applizieren und darauf zu achten, dass zwischen den einzelnen Anwendungen mindestens 10 Tage (6 bis <12 Jahren) Abstand liegen.
• +Kinder 2 bis <6 Jahren
• +Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg und wird subkutan alle 4 Wochen verabreicht.
• +Wenn eine Dosis TAKHZYRO versäumt wird, ist die Betreuungsperson anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich zu applizieren und darauf zu achten, dass zwischen den einzelnen Anwendungen mindestens 24 Tage (2 bis <6 Jahren) Abstand liegen.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO wurde in zwei pädiatrischen Altersgruppen von 2 bis <6 Jahren und 6 bis <12 Jahren in der SPRING Studie untersucht.
• +Der jüngste in die Studie eingeschlossene Patient war 3,5 Jahre alt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO wurde anhand einer pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Modellierung und Simulation für die gesamte Altersgruppe von 2 bis <12 Jahren nachgewiesen.
• +In der Studie wurden die Patienten 12 Monate lang mit TAKHZYRO behandelt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Jede Durchstechflasche sowie jede Fertigspritze von TAKHZYRO ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Hinweise zur Anwendung siehe unter Rubrik sonstige Hinweise sowie in der Patienteninformation (Packungsbeilage).
• -TAKHZYRO darf vom Patienten oder einer Betreuungsperson erst nach einer Einweisung in die subkutane Injektionstechnik durch einen Arzt/eine medizinische Fachkraft angewendet werden.
• +Jede Fertigspritze von TAKHZYRO ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +Hinweise zur Anwendung siehe unter Rubrik Sonstige Hinweise sowie in der Patienteninformation (Packungsbeilage).
• +TAKHZYRO darf vom Patienten oder einem Arzt/einer medizinischen Fachkraft oder einer Betreuungsperson angewendet werden. Der Patient oder die Betreuungsperson darf TAKHZYRO erst nach einer Einweisung in die subkutane Injektionstechnik durch einen Arzt/eine medizinische Fachkraft anwenden.
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Antikörper werden nicht in der Leber metabolisiert und daher sind CYP Enzym-vermittelte Interaktionen unwahrscheinlich.
• +Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Antikörper werden nicht in der Leber metabolisiert und daher sind CYP-Enzym-vermittelte Interaktionen unwahrscheinlich.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions-oder Entwicklungstoxizität (siehe Präklinische Daten). Ein Risiko für die schwangere Frau oder einen sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. TAKHZYRO soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität (siehe Präklinische Daten). Ein Risiko für die schwangere Frau oder einen sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. TAKHZYRO soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies, ist klar notwendig.
• -Die untenstehende Auflistung fasst die in der HELP-Studie beobachteten Nebenwirkungen zusammen, in die 84 Studienteilnehmer mit HAE eingeschlossen wurden, die mindestens eine Dosis TAKHZYRO erhielten.
• -Die Häufigkeit der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen wird nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000).
• +Die untenstehende Auflistung fasst, die in der HELP-Studie beobachteten Nebenwirkungen zusammen, in die 84 Studienteilnehmer mit HAE eingeschlossen wurden, die mindestens eine Dosis TAKHZYRO erhielten.
• +Die Häufigkeit, der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen wird nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig: Überempfindlichkeit
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Häufig: Schwindelgefühl
• +Häufig: Schwindelgefühl.
• -Häufig: Makulopapulöser Hautausschlag
• +Häufig: Makulopapulöser Hautausschlag.
• -Häufig: Myalgie
• +Häufig: Myalgie.
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (52%) am häufigsten in Form von Schmerz, Rötung, Bluterguss, Juckreiz oder Hautausschlag
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (52%) am häufigsten in Form von Schmerz, Rötung, Bluterguss, Juckreiz oder Hautausschlag.
• -Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Asparat-Aminotransferase (AST) erhöht
• -Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse der HELP-Langzeitstudie zeigten eine Übereinstimmung mit den Sicherheitsdaten der HELP-Studie.
• +Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht.
• +Die Sicherheitsdaten der HELP-Langzeitstudie zeigten eine Übereinstimmung mit den Sicherheitsdaten der HELP-Studie.
• -Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde bei einer Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht.
• -Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse zeigten eine Übereinstimmung mit den Gesamtstudienergebnissen aller Studienteilnehmer, was darauf schliessen lässt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Lanadelumab bei Kindern (ab 12 Jahren) ähnlich ist wie bei Erwachsenen.
• +Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde in einer Dosis von 300 mg/2 ml bei einer Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht (HELP-Studien).
• +Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse zeigten eine Übereinstimmung mit den Gesamtstudienergebnissen aller Studienteilnehmer, was darauf schliessen lässt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Lanadelumab bei Kindern (ab 12 Jahren) ähnlich ist wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde auch in einer Dosis von 150 mg/1 ml in einer Studie mit 21 Teilnehmern im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht (SPRING-Studie). Es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt. Die Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern und Jugendlichen (2 bis <18 Jahren) zeigten eine Übereinstimmung mit den Gesamtstudienergebnissen aller Studienteilnehmer (siehe Pharmakodynamik und Pharmakokinetik).
• -In der HELP-Studie hatten zehn (12 %) der mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmer und zwei (5 %) der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums mindestens eine Probe, die positiv für Antikörper gegen Lanadelumab (ADA, Anti-Drug-Antikörper) war, und alle Antikörpertiter waren niedrig. Die beobachtete Bildung von ADA war bei 2 von 10 mit Lanadelumab und 1 von 2 mit Placebo behandelten Studienteilnehmern vorübergehend. Bei 3 mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmern und 1 Studienteilnehmer unter Placebo, die positiv für ADA waren, wurden bereits vorher niedrige Antikörpertiter festgestellt. Zwei Studienteilnehmer, die vierwöchentlich 150 mg Lanadelumab erhielten, wiesen niedrige Titer neutralisierender ADA auf.
• +In der HELP-Studie hatten zehn (12 %) der mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmer und zwei (5 %) der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums mindestens eine Probe, die positiv für Antikörper gegen Lanadelumab (ADA, Anti-Drug-Antikörper) war, und alle Antikörpertiter waren niedrig (26 Wochen). Die beobachtete Bildung von ADA war bei 2 von 10 mit Lanadelumab und 1 von 2 mit Placebo behandelten Studienteilnehmern vorübergehend. Bei 3 mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmern und 1 Studienteilnehmer unter Placebo, die positiv für ADA waren, wurden bereits vorher niedrige Antikörpertiter festgestellt. Zwei Studienteilnehmer, die vierwöchentlich 150 mg Lanadelumab erhielten, wiesen niedrige Titer neutralisierender ADA auf.
• +In der SPRING-Studie entwickelten 3/20 (15 %) der mit Lanadelumab behandelten Patienten, die alle zur Gruppe der 6- bis <12-Jährigen gehörten, Antikörper gegen Lanadelumab (nach 52 Wochen). Die beobachtete Bildung von ADA war bei allen 3 Patienten vorübergehend. Keiner dieser Patienten hatte vorbestehende Antikörper. Bei einem Patienten lagen neutralisierende Antikörper vor.
• +
• -Eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasma-Kallikrein, die anhand der Reduktion der cHMWK-Spiegel gemessen wird, wurde nach subkutaner Anwendung von 150 mg TAKHZYRO alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit HAE nachgewiesen.
• +In Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren) wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasma-Kallikrein, die anhand der Reduktion der cHMWK-Spiegel gemessen wird, nach subkutaner Anwendung von 150 mg TAKHZYRO alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit HAE nachgewiesen.
• +Bei Kindern im Alter von 2 bis <6 Jahren (150 mg alle 4 Wochen) und 6 bis <12 Jahren (150 mg alle 2 Wochen) war die beobachtete mittlere prozentuale Veränderung der cHMWK-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert vergleichbar zum Wert bei Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren).
• +
• -Die HELP-Studie schloss 125 Erwachsene und Jugendliche mit symptomatischem HAE Typ I oder II ein. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert einer von vier parallelen Behandlungsgruppen zugewiesen, nach ihrer Baseline-Attackenrate stratifiziert und im Verhältnis 3:2:2:2 einer 26-wöchigen Behandlung (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion) zugewiesen. Die Anwendung von Notfallmedikationen zur Behandlung von Durchbruch-Attacken war erlaubt.
• +Die HELP-Studie schloss 125 Erwachsene und Jugendliche (12 bis <18 Jahren) mit symptomatischem HAE Typ I oder II ein. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert einer von vier parallelen Behandlungsgruppen zugewiesen, nach ihrer Baseline-Attackenrate stratifiziert und im Verhältnis 3:2:2:2 einer 26-wöchigen Behandlung (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion) zugewiesen. Die Anwendung von Notfallmedikationen zur Behandlung von Durchbruch-Attacken war erlaubt.
• -Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre; 88 Studienteilnehmer waren Frauen (70 %). Bei 65 % (81 von 125) der Studienteilnehmer bestand eine Vorgeschichte mit Attacken im Kehlkopfbereich und 56 % (70 von 125) waren mit einer Langzeitprophylaxe (LTP, long-term prophylaxis) vorbehandelt. Während der Einleitungsphase der Studie wurden bei insgesamt 52 % (65 von125) der Studienteilnehmer Attackenraten von ≥ 3 HAE-Attacken/Monat beobachtet.
• +Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre; 88 Studienteilnehmer waren Frauen (70 %). Bei 65 % (81 von 125) der Studienteilnehmer bestand eine Vorgeschichte mit Attacken im Kehlkopfbereich und 56 % (70 von 125) waren mit einer Langzeitprophylaxe (LTP, long-term prophylaxis) vorbehandelt. Während der Einleitungsphase der Studie wurden bei insgesamt 52 % (65 von125) der Studienteilnehmer Attackenraten von ≥3 HAE-Attacken/Monat beobachtet.
• -LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.97 (1.64, 2.36) 0.48 (0.31, 0.73) 0.53 (0.36, 0.77) 0.26 (0.14, 0.46)
• -%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95 %-KI)c 76 (61,85) 73 (59,82) 87 (76, 93)
• +LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.97 (1.64, 2.36) 0.48 (0.31, 0.73) 0.53 (0.36, 0.77) 0.26 (0.14, 0.46)
• +%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95 %-KI)c 76 (61,85) 73 (59,82) 87 (76, 93)
• -LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.64 (1.34, 2.00) 0.31 (0.18, 0.53) 0.42 (0.28, 0.65) 0.21 (0.11, 0.40)
• +LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.64 (1.34, 2.00) 0.31 (0.18, 0.53) 0.42 (0.28, 0.65) 0.21 (0.11, 0.40)
• -LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.22 (0.97, 1.52) 0.36 (0.22, 0.58) 0.32 (0.20, 0.53) 0.20 (0.11, 0.39)
• +LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb 1.22 (0.97, 1.52) 0.36 (0.22, 0.58) 0.32 (0.20, 0.53) 0.20 (0.11, 0.39)
• -Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; LS=Least Squares (kleinste Quadrate) aDie Ergebnisse stammen von einem Poisson-Regressionsmodell, das die Überstreuung mit fixen Effekten für die Behandlungsgruppe (kategorisch) und die normalisierte Baseline-Attackenrate (kontinuierlich) einbezieht, und den Zeit-Logarithmus in Tagen, die jeder Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums beobachtet wurde, als Offset-Grösse in das Modell einschliesst. bModellbasierte Rate von HAE-Attacken in der Behandlungsphase (Attacken/4 Wochen). c %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo entspricht 100 % × (1-Ratenverhältnis). Das Ratenverhältnis ist das Verhältnis der modellbasierten Raten von HAE-Attacken in der Behandlungsphase.
• +Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; LS=Least Squares (kleinste Quadrate) a. Die Ergebnisse stammen von einem Poisson-Regressionsmodell, das die Überstreuung mit fixen Effekten für die Behandlungsgruppe (kategorisch) und die normalisierte Baseline-Attackenrate (kontinuierlich) einbezieht, und den Zeit-Logarithmus in Tagen, die jeder Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums beobachtet wurde, als Offset-Grösse in das Modell einschliesst. b. Modellbasierte Rate von HAE-Attacken in der Behandlungsphase (Attacken/4 Wochen). c. %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo entspricht 100 % × (1-Ratenverhältnis). Das Ratenverhältnis ist das Verhältnis der modellbasierten Raten von HAE-Attacken in der Behandlungsphase.
• -Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der ganzen 26-wöchigen Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 44%, 31% und 39% verglichen mit 2% der Patienten in der Placebogruppe.
• -Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der 16-wöchigen Steaty-state Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 77%, 45% und 54% verglichen mit 3% der Patienten in der Placebogruppe.
• +Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der ganzen 26-wöchigen Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 44%, 31% und 39% verglichen mit 2% der Patienten in der Placebogruppe.
• +Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der 16-wöchigen Steady-state Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 77%, 45% und 54% verglichen mit 3% der Patienten in der Placebogruppe.
• -Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken wurde in der unverblindeten, noch laufenden HELP-Langzeitstudie untersucht.
• -In dieser Studie wurden insgesamt 212 erwachsene und jugendliche Studienteilnehmer mit mindestens einer Dosis Lanadelumab behandelt, darunter 109 Studienteilnehmer, die von der HELP-Studie in diese Studie übernommen wurden (Rollover-Patienten), sowie 103 neue oder nicht übernommene Studienteilnehmer (einschliesslich 19 Studienteilnehmer aus der Phase 1b-Studie) mit einer historischen Baseline-Rate von ≥1 HAE-Attacke pro 12 Wochen und der bestätigten Diagnose einer HAE Typ I oder Type II. Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 43 (12 bis 76) Jahre; 67 % der Studienteilnehmer waren Frauen. Den Studienteilnehmern war es nach Anwendung der ersten beiden Dosen durch einen Arzt/medizinisches Fachpersonal in der Klinik sowie nach einer angemessenen Einweisung in die Anwendung des Arzneimittels erlaubt, sich die Injektionen selbst zu verabreichen.
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (nach kumulativ mindestens 12 Monaten Lanadelumab-Exposition in beiden Studien für 75 Patienten) hatten unter der Behandlung mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen die Rollover-Patienten eine mittlere mediane monatliche Attakenrate von 0.00 und eine mittlere monatliche Attackenrate von 0,31, und die Nicht-Rollover-Patienten eine mittlere mediane monatliche Attakenrate von 0.00 und eine mittlere monatliche Attackenrate von 0,28.
• +Die langfristige Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken wurden in einer offenen, nicht kontrollierten Langzeitstudie zu HELP untersucht.
• +In dieser Studie erhielten insgesamt 212 erwachsene und jugendliche (12 bis <18 Jahren) Studienteilnehmer mindestens eine Dosis Lanadelumab 300 mg alle zwei Wochen, darunter 109 Studienteilnehmer, die aus der HELP-Studie übernommen wurden. Die aus der HELP-Studie übernommenen Studienteilnehmer erhielten unabhängig von ihrer vorherigen Randomisierung eine Einzeldosis Lanadelumab 300 mg zu Studienbeginn und dann keine weitere Behandlung bis zum Auftreten einer HAE-Attacke. Nach der ersten HAE-Attacke erhielten alle Studienteilnehmer eine offene Behandlung mit Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen. Die Studie umfasste ausserdem 103 nicht aus der HELP-Studie übernommene Studienteilnehmer (einschliesslich 19 Studienteilnehmer aus der Phase-1b-Studie) mit einem historischen Ausgangswert der Attackenrate von ≥1 Attacke pro 12 Wochen und der bestätigten Diagnose eines HAE Typ I oder Typ II. Die nicht übernommenen Studienteilnehmer erhielten zu Studienbeginn Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen. Das mediane (Bereich) Alter der Studienpopulation betrug 43 (12 bis 76) Jahre, 67 % der Studienteilnehmer waren Frauen. Die meisten in dieser Studie behandelten Studienteilnehmer (173/212; 81.6 %) erhielten die Behandlung für eine Dauer von mindestens 30 Monaten (entweder als übernommene oder nicht übernommene Studienteilnehmer). Die mittlere (SD) Zeit in der HELP-Langzeitstudie betrug 29.6 (8.20) Monate.
• +In der HELP-Langzeitstudie wurde eine anhaltende Reduktion der Attackenraten im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt, wobei in der übernommenen und der nicht übernommenen Gruppe ein ähnliches Ansprechen auf TAKHZYRO (92.4 % bzw. 82.0 %) und eine Gesamtreduktionsrate von 87.4 % beobachtet wurde. Die mittleren Attackenraten für die übernommenen Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Endauswertung weiter gesunken und reichten von 0.08 bis 0.26 Attacken pro Monat. Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) Zeit ohne Attacken 415.0 (346.1) Tage. Der Anteil der Patienten mit einer maximalen attackenfreien Zeit von mindestens 6 Monaten betrug 81.8 % und von mindestens 12 Monaten 68.9 %.
• +SPRING-Studie
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken bei Studienteilnehmern im Alter von 2 bis <12 Jahren wurden in einer offenen, multizentrischen Studie (SPRING-Studie) untersucht.
• +Die Studie umfasste 21 Kinder mit einem Ausgangswert der Attackenrate von ≥1 Attacke pro 3 Monaten (12 Wochen) und der bestätigten Diagnose eines HAE Typ I oder Typ II. Der Behandlungszeitraum betrug insgesamt 52 Wochen und wurde in die gleich langen Behandlungsphasen A und B unterteilt. In der Behandlungsphase A erhielten die Studienteilnehmer im Alter von 2 bis <6 Jahren (n=4) und 6 bis <12 Jahren (n=17) Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen bzw. 150 mg alle 2 Wochen. In der Behandlungsphase B erhielten die Studienteilnehmer in der Altersgruppe der 2- bis <6-Jährigen weiterhin das gleiche Dosisschema, während die Studienteilnehmer in der Altersgruppe der 6- bis <12-Jährigen zu 150 mg alle 4 Wochen wechseln konnten, sofern sie unter der Behandlung mit Lanadelumab über 26 Wochen gut eingestellt (d.h. frei von Attacken) waren. Sieben Studienteilnehmer im Alter von 6 bis <12 Jahren wechselten in der Behandlungsphase B zu 150 mg alle 4 Wochen, und ein Studienteilnehmer im Alter von 2 bis <6 Jahren wechselte in der Behandlungsphase B nach wiederholt auftretenden Attacken zu 150 mg alle 2 Wochen (er war zum Zeitpunkt des Wechsels 6 Jahre alt).
• +Das mediane Alter (Bereich) der Studienpopulation betrug 8.7 (3.5 bis 10.9) Jahre, 12 Studienteilnehmer (57.1 %) waren weiblich. Das mediane Alter (Bereich) bei erstmaligem Auftreten einer HAE-Attacke betrug 2.0 (0 bis 9) Jahre. Das Dosisschema von TAKHZYRO ergab in beiden Altersgruppen eine ausgeprägte klinisch bedeutsame Reduktion der mittleren HAE-Attackenrate im Vergleich zum Ausgangswert und einen wesentlichen prozentualen Anteil an Studienteilnehmern ohne Attacken (Tabelle 2). Die Ergebnisse der Analyse deuten darauf hin, dass TAKHZYRO bei Kindern (2 bis <12 Jahren) sicher und wirksam war, siehe nachstehende Tabelle.
• +Tabelle 2. Ergebnisse der Wirksamkeitsparameter
• +Kriterien TAKHZYRO
• +150 mg alle 4 Wochena 150 mg alle 2 Wochena Gesamt
• +Behandlungsphase A (26 Wochen)
• +n 4 17 21
• +Reduktion der Attackenrate gegenüber dem Ausgangswert (Attacken/Monatb), Mittelwert (SD) 1.71 (0.77) 1.75 (1.63) 1.75 (1.48)
• +%-Reduktion der Attackenrate gegenüber dem Ausgangswert, Mittelwert (SD) 95.27 (9.45) 93.40 (22.98) 93.76 (20.89)
• +Anzahl Studienteilnehmer ohne Attacken, n (%) 3 (75.0) 14 (82.4) 17 (81.0)
• +% Tage ohne Attacken, Mittelwert (SD) 99.31 (1.37) 99.58 (0.95) 99.53 (1.01)
• +Gesamtbehandlungszeitraum (52 Wochen)
• +Altersgruppe: Gesamt (2 bis <12 Jahre)
• +n 11c 18c 21
• +Reduktion der Attackenrate gegenüber dem Ausgangswert (Attacken/Monatb), Mittelwert (SD) 1,38 (0,64) 1,83 (1,61) 1,76 (1,49)
• +%-Reduktion der Attackenrate gegenüber dem Ausgangswert, Mittelwert (SD) 97,98 (6,72) 94,43 (15,53) 94,78 (14,61)
• +Anzahl Studienteilnehmer ohne Attacken, n (%) 10 (90,9) 13 (72,2) 16 (76,2)
• +% Tage ohne Attacken, Mittelwert (SD) 99,72 (0,94) 99,53 (0,98) 99,53 (0,98)
• +aDie tatsächlich erhaltene Behandlung während der angegebenen Behandlungsphase. b Ein Monat ist definiert als 28 Tage. c Bei sieben Patienten wurde die Dosis von alle 2 Wochen auf alle 4 Wochen reduziert, nachdem sie mehr als 26 Wochen lang keine Attacken hatten. Bei einem Patienten wurde die Dosis aufgrund wiederholter Attacken von alle 4 Wochen auf alle 2 Wochen geändert. Diese Patienten wurden in beiden Dosisschemata mitgezählt.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehrfacher Dosisgabe wurde bei Patienten mit HAE untersucht. Um die Pharmakokinetik von Lanadelumab zu charakterisieren, wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nach subkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nach subkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle 2 Wochen behandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimal Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 408 μg*Tag/ml (138), 34.4 μg/ml (11.2) bzw. 25.4 μg/ml (9.18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Konzentration betrug ca. 70 Tage.
• +Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehrfacher Dosisgabe wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen (12 bis <18 Jahren) mit HAE untersucht. Um die Pharmakokinetik von Lanadelumab zu charakterisieren, wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nach subkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nach subkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle 2 Wochen behandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimal Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 408 μg*Tag/ml (138), 34.4 μg/ml (11.2) bzw. 25.4 μg/ml (9.18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Konzentration betrug ca. 70 Tage.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um Körpergewicht, kein Einfluss von Geschlecht oder Alter (12 Jahre bis 75 Jahre) auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab ersichtlich.
• +In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um Körpergewicht, kein Einfluss von Geschlecht oder Alter (2 Jahre bis 75 Jahre) auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab ersichtlich.
• +Kinder
• +Nach subkutaner Verabreichung von 150 mg alle 4 Wochen (2 bis <6 Jahre) und 150 mg alle 2 Wochen (6 bis <12 Jahre) ist die Gesamtexposition (d.h. Cmittel,ss) gegenüber Lanadelumab im Vergleich zu erwachsenen (≥18 Jahre) und pädiatrischen (12 bis <18 Jahre) Patienten, die TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen erhielten, in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 3. Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte der Expositionsparameter bei pädiatrischen Patienten 2 bis <6 Jahren vs. 12 bis <18 Jahren und ≥18 Jahren Altersgruppen
• +Parameter Geometrische Mittelwerte (µg/mL) Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90% KI)
• +2 bis <6 Jahre 150 mg alle 4 Wochen (N=4) 12 bis <18 Jahre 300 mg alle 2 Wochen (N=22) ≥18 Jahre 300 mg alle 2 Wochen (N=192) 2 bis <6 / 12 bis <18 Jahre 2 bis <6 / ≥18 Jahre
• +Cave,ss 24.6 38.5 30.9 0.64 (0.565 - 0.725) 0.80 (0.701 - 0.905)
• +Cmax,ss 37.7 44.3 35.2 0.85 (0.771 - 0.94) 1.07 (0.966 - 1.183)
• +Cmin,ss 11.1 29.9 24.4 0.37 (0.296 - 0.467) 0.45 (0.361 - 0.572)
• +Cave,ss = Durchschnittliche Konzentration im Steady-State; Cmax,ss = maximale Konzentration im Steady-State; Cmin,ss = minimale Konzentration im Steady-State; KI=Konfidenzintervall.
• +
• +Tabelle 4. Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte der Expositionsparameter bei pädiatrischen Patienten 6 bis <12 Jahren vs. 12 bis <18 Jahren und ≥18 years Altersgruppen
• +Parameter Geometrische Mittelwerte (µg/mL) Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90% KI)
• +6 bis <12 Jahre 150 mg alle 2 Wochen (N=17) 12 bis <18 Jahre 300 mg alle 2 Wochen (N=22) ≥18 Jahre 300 mg alle 2 Wochen (N=192) 6 bis <12 / 12 bis <18 Jahre 6 to <12 / ≥18 Jahre
• +Cave,ss 33.2 38.5 30.9 0.86 (0.805 - 0.922) 1.07 (1.012 - 1.136)
• +Cmax,ss 39.0 44.3 35.2 0.88 (0.821 - 0.947) 1.11 (1.041 - 1.178)
• +Cmin,ss 24.8 29.9 24.4 0.83 (0.776 - 0.887) 1.01 (0.959 - 1.074)
• +Cave,ss = Durchschnittliche Konzentration im Steady-State; Cmax,ss = maximale Konzentration im Steady-State; Cmin,ss = minimale Konzentration im Steady-State; KI=Konfidenzintervall.
• +
• +
• -Die Wirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden bei geschlechtsreifen Java Affen untersucht. In einer 13-wöchigen Studie zeigte die einmal wöchentliche subkutane Anwendung von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) Lanadelumab keine Wirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Java Affen. In der Fertilitätsstudie war die Exposition von geschlechtsreifen Java Affen ungefähr um das 22-Fache höher als nach einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.
• -In einer Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung (ePPND) an trächtigen Java Affen, die einmal wöchentlich mit Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) behandelt wurden, gab es keine Lanadelumab-bedingten Wirkungen auf die Trächtigkeit und die Geburt, die embryo-fetale Entwicklung, das Überleben, Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Die Expositionen in der ePPND-Studie waren etwa 33-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.
• +Die Wirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden bei geschlechtsreifen Java Affen untersucht. In einer 13-wöchigen Studie zeigte die einmal wöchentliche subkutane Anwendung von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) Lanadelumab keine Wirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Java Affen. In der Fertilitätsstudie war die Exposition von geschlechtsreifen Java Affen ungefähr um das 22-Fache höher als nach einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.
• +In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung (ePPND) an trächtigen Java Affen, die einmal wöchentlich mit Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) behandelt wurden, gab es keine Lanadelumab-bedingten Wirkungen auf die Trächtigkeit und die Geburt, die embryo-fetale Entwicklung, das Überleben, Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Die Expositionen in der ePPND-Studie waren etwa 33-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
• -Die Injektionslösung (Durchstechflasche oder Fertigspritze) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
• +Die Injektionslösung (Fertigspritze) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die Injektionslösung (Durchstechflaschen oder Fertigspritzen) kann in der Originalverpackung für eine einmalige Zeitdauer von 14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden. Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank auf.
• -Takhzyro ist in sterilen, nicht pyrogenen Durchstechflaschen und Fertigspritzen ohne Konservierungsmittel für den Einmalgebrauch verfügbar.
• +Die Injektionslösung (Fertigspritzen) kann in der Originalverpackung für eine einmalige Zeitdauer von 14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden. Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank auf.
• +Takhzyro ist in Fertigspritzen ohne Konservierungsmittel für den Einmalgebrauch verfügbar.
• -Durchstechflaschen
• -Ziehen Sie die komplette verordnete Dosis TAKHZYRO unter Verwendung der 18G-Nadel unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.
• -Tauschen Sie die Nadel an der Spritze gegen eine 27G-Nadel oder eine andere für die subkutane Injektion geeignete Nadel aus. Injizieren Sie TAKHZYRO an einer Stelle am Bauch, am Oberschenkel oder am Oberarm unter die Haut. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle immer wieder zu wechseln.
• -TAKHZYRO muss innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Spritze angewendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht unmittelbar nach der Vorbereitung angewendet wird, lagern Sie die Spritze lichtgeschützt im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) und verwenden Sie sie innerhalb von 8 Stunden.
• -Entsorgen Sie die Durchstechflasche mitsamt etwaigen unverwendeten Arzneimittelresten.
• -Fertigspritzen
• -66912, 68178 (Swissmedic)
• +68178 (Swissmedic)
• -Durchstechflasche
• -2 ml Injektionslösung in einer 5 ml-Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit überzogenem Butylgummi-Stopfen und Aluminiumsiegel mit violetter Flip-Off-Kappe. Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche. [B]
• -Jede Packung enthält ausserdem folgende Gegenstände:
• -• Leere 3 ml-Spritze,
• -• 18G-Nadel zum Anstechen der Durchstechflasche,
• -• 27G-Nadel x13 mm für die subkutane Injektion.
• -Fertigspritze
• -2 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze inkl. 27G x 13 mm Nadel und Nadelschutz, mit einem Bromobutyl-Stopfen. Packungsgrösse: 1 Fertigspritze [B].
• +2 ml Injektionslösung (300 mg) in einer Fertigspritze inkl. 27G x 13 mm Nadel und Nadelschutz, mit einem Bromobutyl-Stopfen. Packungsgrösse: 1 Fertigspritze [B].
• +1 ml Injektionslösung (150 mg) in einer Fertigspritze inkl. 27G x 13 mm Nadel und Nadelschutz, mit einem Bromobutyl-Stopfen. Packungsgrösse: 1 Fertigspritze [B].
• -November 2020
• +Juli 2024