• -Die empfohlene Dosis von PADCEV als Monotherapie beträgt 1,25 mg/kg (bis zu maximal 125 mg für Patienten ≥100 kg), angewendet als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Die empfohlene Dosis von PADCEV als Monotherapie beträgt 1,25 mg/kg (bis zu maximal 125 mg für Patienten ≥ 100 kg), angewendet als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad 1 Dosisanpassung 1
• -Hautreaktionen Bei dauerhaften oder wiederkehrenden Grad 2 Hautreaktionen Grad 2 mit Fieber, Grad 3 (schwere Hautreaktion) ·Aussetzen bis Grad ≤1 ·Konsultation bei einem Spezialisten in Erwägung ziehen ·Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen (siehe Tabelle 2).
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrad1 Dosisanpassung1
• +Hautreaktionen Bei dauerhaften oder wiederkehrenden Grad 2 Hautreaktionen Grad 2 mit Fieber Grad 3 (schwere Hautreaktion) ·Aussetzen bis Grad ≤ 1 ·Konsultation bei einem Spezialisten in Erwägung ziehen ·Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen (siehe Tabelle 2).
• -Hyperglykämie Blutzuckerspiegel > 250 mg/dl Aussetzen, bis sich der erhöhte Blutzuckerspiegel auf einen Wert von ≤250 mg/dl verbessert hat, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe.
• -Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• -Grad ≥3 Dauerhaft absetzen.
• -Periphere Neuropathie Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe (bei erstmaligem Auftreten). Bei einem Wiederauftreten, bis Grad ≤1 aussetzen, dann um eine Dosisstufe reduzieren und Behandlung wieder aufnehmen.
• -Grad ≥3 Dauerhaft absetzen.
• -Andere nicht hämatologische Toxizitäten Grad 3 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• +Hyperglykämie Blutzuckerspiegel > 250 mg/dl Aussetzen, bis sich der erhöhte Blutzuckerspiegel auf einen Wert von ≤ 250 mg/dl verbessert hat, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe.
• +Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• +Grad ≥ 3 Dauerhaft absetzen.
• +Periphere Neuropathie Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe (bei erstmaligem Auftreten). Bei einem Wiederauftreten, bis Grad ≤ 1 aussetzen, dann um eine Dosisstufe reduzieren und Behandlung wieder aufnehmen.
• +Grad ≥ 3 Dauerhaft absetzen.
• +Andere nicht hämatologische Toxizitäten Grad 3 Aussetzen bis Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• -Hämatologische Toxizitäten Grad 3, oder Grad 2 Thrombozytopenie Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• -Grad 4 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Dosisreduktion um eine Dosisstufe oder Behandlung absetzen.
• +Hämatologische Toxizitäten Grad 3, oder Grad 2 Thrombozytopenie Aussetzen bis Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• +Grad 4 Aussetzen bis Grad ≤ 1, dann Dosisreduktion um eine Dosisstufe oder Behandlung absetzen.
• -Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie z.B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von bullösen Läsionen, unterbrechen Sie sofort die Behandlung und überweisen Sie an einen Facharzt; eine histologische Bestätigung, inklusive dem Durchführen multipler Biopsien, ist essenziell für eine frühzeitige Erkennung, da Diagnose und Behandlung die Prognose verbessern können. Setzen Sie PADCEV bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad 4 oder wiederkehrenden Grad 3 Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern oder wieder auftreten bzw. andauern, Grad 2 Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad 3 Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie z. B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von bullösen Läsionen, unterbrechen Sie sofort die Behandlung und überweisen Sie an einen Facharzt; eine histologische Bestätigung, inklusive dem Durchführen multipler Biopsien, ist essenziell für eine frühzeitige Erkennung, da Diagnose und Behandlung die Prognose verbessern können. Setzen Sie PADCEV bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad 4 oder wiederkehrenden Grad 3 Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern oder wieder auftreten bzw. andauern, Grad 2 Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad 3 Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤ 1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschliesslich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehendem Diabetes mellitus auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥30 kg/m2) auf. Bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte der Blutzuckerspiegel regelmässig überwacht werden. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), ist PADCEV auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschliesslich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehendem Diabetes mellitus auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥ 30 kg/m2) auf. Bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte der Blutzuckerspiegel regelmässig überwacht werden. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), ist PADCEV auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Schwerwiegende Infektionen
• +Schwerwiegende Infektionen wie z. B. Sepsis (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten berichtet, die mit PADCEV behandelt wurden. Die Patienten sollen während der Behandlung sorgfältig auf das Auftreten von möglichen schwerwiegenden Infektionen überwacht werden.
• +
• -Periphere sensorische Neuropathie (38,5 %) und motorische Neuropathie (6,7 %) traten unter PADCEV auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3. Die Inzidenz der peripheren Neuropathie war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, im Vergleich zu PADCEV als Monotherapie. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie, da diese Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder das Absetzen von PADCEV erfordern können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Periphere sensorische Neuropathie (38,5 %) und motorische Neuropathie (6,7 %) traten unter PADCEV auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥ 3. Die Inzidenz der peripheren Neuropathie war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, im Vergleich zu PADCEV als Monotherapie. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie, da diese Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder das Absetzen von PADCEV erfordern können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung (46,8 %), Durchfall (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), trockenes Auge (30,1 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), Hyperglykämie (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 46 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenschädigung (8,6 %), Pneumonie (4 %), Harnwegsinfektion (4 %), Sepsis (3 %), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal.
• -Zu einem permanenten Absetzen kam es bei 21 % der Patienten; die häufigste Nebenwirkung (≥2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (5 %).
• -Dosisunterbrüche gab es bei 62 % der Patienten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Dosisunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Ermüdung (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Anämie (3 %), Durchfall (3 %), Hyperglykämie (3 %), verminderte Neutrophilenzahl (3 %), Hautausschlag (2 %) und periphere motorische Neuropathie (2 %).
• -Dosisreduktionen gab es bei 38 % der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Ermüdung (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung (46,8 %), Durchfall (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), trockenes Auge (30,1 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), Hyperglykämie (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 46 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥ 2 %) waren akute Nierenschädigung (8,6 %), Pneumonie (4 %), Harnwegsinfektion (4 %), Sepsis (3 %), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal.
• +Zu einem permanenten Absetzen kam es bei 21 % der Patienten; die häufigste Nebenwirkung (≥ 2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (5 %).
• +Dosisunterbrüche gab es bei 62 % der Patienten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einem Dosisunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Ermüdung (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Anämie (3 %), Durchfall (3 %), Hyperglykämie (3 %), verminderte Neutrophilenzahl (3 %), Hautausschlag (2 %) und periphere motorische Neuropathie (2 %).
• +Dosisreduktionen gab es bei 38 % der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Ermüdung (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren Pneumonitis / ILD (4,3 %) und Durchfall (3 %). Bei zwei Patienten (0,4 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal. 36 % der Patienten setzten PADCEV aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neuropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Hautausschlag (2 %).
• -Bei 72 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Unterbruch von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Behandlungsunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,9 %), Durchfall (4,8 %), Pneumonitis / ILD (4,4 %), Ermüdung (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neutropenie (3,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Pruritus (2,3 %) und Anämie (2 %).
• -Bei 42,4 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einer Dosisreduktion von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (9,9 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,4 %), Ermüdung (3,2 %), Durchfall (2,3 %) und Neutropenie (2,1 %).
• -Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen von PADCEV als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab oder aus Berichten über die Anwendung von PADCEV nach der Markteinführung sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Pneumonitis / ILD (4,3 %) und Durchfall (3 %). Bei zwei Patienten (0,4 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal. 36 % der Patienten setzten PADCEV aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neuropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Hautausschlag (2 %).
• +Bei 72 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Unterbruch von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einem Behandlungsunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,9 %), Durchfall (4,8 %), Pneumonitis / ILD (4,4 %), Ermüdung (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neutropenie (3,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Pruritus (2,3 %) und Anämie (2 %).
• +Bei 42,4 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einer Dosisreduktion von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (9,9 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,4 %), Ermüdung (3,2 %), Durchfall (2,3 %) und Neutropenie (2,1 %).
• +Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen von PADCEV als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab oder aus Berichten über die Anwendung von PADCEV nach der Markteinführung sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000); sehr selten (< 1/10’000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig Harnwegsinfektionen (15,8 %) Harnwegsinfektionen (22,7 %)
• +Häufig Pneumonie, Sepsis Pneumonie, Sepsis
• +
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig Pneumonie, Harnwegsinfektionen Pneumonie, Harnwegsinfektionen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig Pneumonitis / ILD3 Pneumonitis / ILD3
• -Gelegentlich Akute respiratorische Insuffizienz Akute respiratorische Insuffizienz
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Durchfall (39,1 %), Übelkeit (37,8 %), Erbrechen (18,7 %) Durchfall (39,2 %), Übelkeit (28,4 %), Erbrechen (13,3 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
• -Sehr häufig Ermüdung (46,8 %) Ermüdung (40,4 %)
• -Häufig Extravasat an der Infusionsstelle Extravasat an der Infusionsstelle
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (15,4 %)
• -Sehr häufig Periphere sensorische Neuropathie (38,7 %), Dysgeusie (30,4 %) Periphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Dysgeusie (24,3 %)
• +Sehr häufig Periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Dysgeusie (30,4 %) Periphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Dysgeusie (24,3 %)
• -Sehr häufig Trockenes Auge4 (30,1 %) Trockene Augen4 (27,7 %)
• +Sehr häufig Trockenes Auge3 (30,1 %) Trockene Augen3 (27,7 %)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig Pneumonitis / ILD4 Pneumonitis / ILD4
• +Gelegentlich Akute respiratorische Insuffizienz Akute respiratorische Insuffizienz
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Durchfall (39,1 %), Übelkeit (37,8 %), Erbrechen (18,7 %) Durchfall (39,2 %), Übelkeit (28,4 %), Erbrechen (13,3 %)
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,4 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (16,8 %)
• -Häufig Bläschen, Konjunktivitis, Arzneimittelexanthem, Erythem, Ekzem, bullöse Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Hautabschälung, Stomatitis Ausschlag, Hautabschälung, Konjunktivitis, bullöse Dermatitis, Bläschen, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Ekzem, Erythem, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Erythaema multiforme, Dermatitis
• +Häufig Bläschen, Konjunktivitis, Arzneimittelexanthem, Erythem, Ekzem, bullöse Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Hautabschälung, Stomatitis Ausschlag, Hautabschälung, Konjunktivitis, bullöse Dermatitis, Bläschen, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Ekzem, Erythem, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Erythaema multiforme, Dermatitis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
• +Sehr häufig Ermüdung (46,8 %) Ermüdung (40,4 %)
• +Häufig Extravasat an der Infusionsstelle Extravasat an der Infusionsstelle
• +
• -1Bevorzugte Begriffe im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v26.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (EV-101, EV-102, EV-103 cohort K, EV Monotherapiearm, EV-201, EV-203 und EV-301) beobachtet. 2 Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v26.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in der klinischen Studie EV-103 in der Dosissteigerungskohorte und Kohorte A und Kohorte K und in EV-302 (globaler Bereich) und in japan-spezifischer Sicherheitseinlaufphase beobachtet. 3 Eingeschlossen sind: akutes Atemnotsyndrom, Alveolitis, autoimmune Lungenerkrankung, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Lungentrübung, organisierende Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose, Lungentoxizität, Sarkoidose. 4 Eingeschlossen sind: Blepharitis, Bindehautentzündung, allergische Bindehautentzündung, Hornhauterkrankung, trockenes Auge, Augenreizung, Keratitis, Keratopathie, verminderter Tränenfluss, erhöhter Tränenfluss, Limbusstammzellinsuffizienz, Meibom-Drüsen-Dysfunction, Augenbeschwerden, Keratitis punctata, verminderte Tränenfilmaufreisszeit. 5 Basierend auf globalen Erfahrungen nach der Markteinführung. 6 Die Häufigkeit basiert auf den zentralen Laborwerten.
• +1.Bevorzugte Begriffe im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v26.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (EV-101, EV-102, EV-103 cohort K, EV Monotherapiearm, EV-201, EV-203 und EV-301) beobachtet.
• +2.Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v26.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in der klinischen Studie EV-103 in der Dosissteigerungskohorte und Kohorte A und Kohorte K und in EV-302 (globaler Bereich) und in japan-spezifischer Sicherheitseinlaufphase beobachtet.
• +3.Eingeschlossen sind: Blepharitis, Bindehautentzündung, allergische Bindehautentzündung, Hornhauterkrankung, trockenes Auge, Augenreizung, Keratitis, Keratopathie, verminderter Tränenfluss, erhöhter Tränenfluss, Limbusstammzellinsuffizienz, Meibom-Drüsen-Dysfunction, Augenbeschwerden, Keratitis punctata, verminderte Tränenfilmaufreisszeit.
• +4.Eingeschlossen sind: akutes Atemnotsyndrom, Alveolitis, autoimmune Lungenerkrankung, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Lungentrübung, organisierende Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose, Lungentoxizität, Sarkoidose.
• +5.Basierend auf globalen Erfahrungen nach der Markteinführung.
• +6.Die Häufigkeit basiert auf den zentralen Laborwerten.
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat Hyperglykämie bei 16,8 % (133) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 58 Patienten trat eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 6,6 %, Grad 4: 0,8 %). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1c konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat Hyperglykämie bei 16,8 % (133) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 58 Patienten trat eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 6,6 %, Grad 4: 0,8 %). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1C konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 19 % (107) der 564 Patienten eine Hyperglykämie auf. Schwere (Grad 3 oder 4) Hyperglykämie trat bei 52 der Patienten auf (Grad 3: 8,0 %, Grad 4: 1,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,7 Monate (Bereich: 0 bis 16,8). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1c ≥8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.
• +In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 19 % (107) der 564 Patienten eine Hyperglykämie auf. Schwere (Grad 3 oder 4) Hyperglykämie trat bei 52 der Patienten auf (Grad 3: 8,0 %, Grad 4: 1,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,7 Monate (Bereich: 0 bis 16,8). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1C ≥ 8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat bei 26 (3,3 %) der 793 Patienten, die mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelt wurden, eine Pneumonitis / ILD auf. Schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) trat bei 6 Patienten auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Die mediane Zeit bis zu einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate).
• -In klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 58 (10,3 %) der 564 Patienten eine Pneumonitis / ILD jeglichen Grades auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 3,0 %, Grad 4: 0,5 %). Zwei Patienten (0,4 %) hatten letale Pneumonitis / ILD. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat bei 26 (3,3 %) der 793 Patienten, die mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelt wurden, eine Pneumonitis / ILD auf. Schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) trat bei 6 Patienten auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Die mediane Zeit bis zu einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate).In klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 58 (10,3 %) der 564 Patienten eine Pneumonitis / ILD jeglichen Grades auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 3,0 %, Grad 4: 0,5 %). Zwei Patienten (0,4 %) hatten letale Pneumonitis / ILD. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).
• -In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat periphere Neuropathie bei 422 (53,2 %) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse traten bei 41 Patienten auf (Grad 3: 5,0 %, Grad 4: 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2).
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat periphere Neuropathie bei 422 (53,2 %) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse traten bei 41 Patienten auf (Grad 3: 5,0 %, Grad 4: 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer peripheren Neuropathie von Grad ≥ 2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2).
• -In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 376 (66,7 %) der 564 Patienten eine periphere Neuropathie auf. Schwere (Grad 3) periphere Neuropathie einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse trat bei 38 der Patienten auf (Grad 3: 6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5,8 Monate (Bereich: 0,3 bis 25,3). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie von Grad ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.
• +In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 376 (66,7 %) der 564 Patienten eine periphere Neuropathie auf. Schwere (Grad 3) periphere Neuropathie einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse trat bei 38 der Patienten auf (Grad 3: 6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie von Grad ≥ 2 betrug 5,8 Monate (Bereich: 0,3 bis 25,3). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie von Grad ≥ 2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Ältere Patienten
• -Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 514 (65 %) 65 Jahre oder älter und 204 (26 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N=279): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 242 (47 %) gegenüber 121 (43 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 42 (8 %) gegenüber 14 (5 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 376 (73 %) gegenüber 188 (67 %).
• +Ältere PatientenVon den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 514 (65 %) 65 Jahre oder älter und 204 (26 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N = 279): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 242 (47 %) gegenüber 121 (43 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 42 (8 %) gegenüber 14 (5 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 376 (73 %) gegenüber 188 (67 %).
• -Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 276 (35 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 365 (46 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 24 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 21/24 (88 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.
• +Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 276 (35 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 365 (46 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 24 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 21/24 (88 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 auf.
• -In einer Expositions-Wirkungs-Analyse zur Sicherheit war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z.B. periphere Neuropathie Grad ≥2, Hyperglykämie Grad ≥3). Die Expositions-Wirkungs-Analyse zur Wirksamkeit wurde nicht vollständig charakterisiert.
• +In einer Expositions-Wirkungs-Analyse zur Sicherheit war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z. B. periphere Neuropathie Grad ≥ 2, Hyperglykämie Grad ≥ 3). Die Expositions-Wirkungs-Analyse zur Wirksamkeit wurde nicht vollständig charakterisiert.
• -Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 2 oder höher oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen.
• +Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 2 oder höher oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit assoziierten Diabetessymptomen.
• -Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
• +Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥ 30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
• -·aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,
• +· aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c ≥ 7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,
• -Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss ECOG von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.
• +Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss ECOG von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥ 3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.
• -Die Hazard Ratio (95 %-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n=63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95 %-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45 % in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22 %.
• +Die Hazard Ratio (95 %-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n = 63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95 %-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45 % in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22 %.
• -Die Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK zeigte: Es gab keine signifikanten Unterschiede in den ADC- und unkonjugierten MMAE-Durchschnittskonzentrationen bei Patienten mit vorbehandeltem bzw. nicht vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n=65) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n=5) oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (n=1, Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert) untersucht. Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von PADCEV an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
• +Die Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK zeigte: es gab keine signifikanten Unterschiede in den ADC- und unkonjugierten MMAE-Durchschnittskonzentrationen bei Patienten mit vorbehandeltem bzw. nicht vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 5) oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (n = 1, Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert) untersucht. Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n = 1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n = 5) und schwerer (Child-Pugh C; n = 1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von PADCEV an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
• -Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n=315) und schwerer (CrCL 15–30 ml/min; n=25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
• +Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n = 272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n = 315) und schwerer (CrCL 15–30 ml/min; n = 25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.
• -Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2-fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.
• +Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥ 5 mg/kg; 2-fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥ 1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.
• -Durchstechflasche zu 20 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit grünem Ring und grüner Kappe: 1 [A].
• -Durchstechflasche zu 30 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit silbernem Ring und gelber Kappe: 1 [A].
• +Durchstechflasche zu 20 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit grünem Ring und grüner Kappe: 1 [A].Durchstechflasche zu 30 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit silbernem Ring und gelber Kappe: 1 [A].
• -Dezember 2024
• +Juli 2025