• -Bortezomib Zentiva wird in Kombination mit Standardchemotherapie (Dosierung siehe jeweilige Fachinformation) über 3-4 Zyklen verabreicht (Therapiepause 10-18 Tage).
• +Bortezomib Zentiva wird in Kombination mit Standardchemotherapie (Dosierung siehe jeweilige Fachinformation) über 3–4 Zyklen verabreicht (Therapiepause 10–18 Tage).
• -Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom
• +Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte - in Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom
• -Im Zusammenhang mit der Bortezomib Zentiva-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden.
• +Im Zusammenhang mit der Bortezomib Zentiva-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden.
• -In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomib vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomib betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• +In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomib vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomib betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale Weichgewebeinfektion.
• +Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn- und orale Weichgewebeinfektion.
• -Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie#. (bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet.)
• +Sehr selten: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie#. (bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet.)
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• +Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• -Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• +Gelegentlich: Allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, Katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• -L01XX32
• +L01XG01
• -Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen invitro zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.
• +Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.
• -In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate.
• +In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Followup dauerte in Median 16 Monate.
• -Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (Time to Progression; TTP). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtansprechrate (Overall Response Rate; ORR), Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival; PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
• -Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.
• -Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Follow-up lag bei 16,3 Monaten.
• -Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p = 0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• +Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (Time to Progression; TTP). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtansprechrate (Overall Response Rate; ORR), Progressionsfreies Überleben (Progressionfree Survival; PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
• +Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p = 0,0001.
• +Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Followup lag bei 16,3 Monaten.
• +Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Followup von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p = 0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• -a definiert als ≥PR;
• -b (p = 0,058).
• +adefiniert als ≥PR;
• +b(p = 0,058).
• -Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0,001.
• +Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p = 0,001.
• -Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• +Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Noninferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• -Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT >ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• +Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT >ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Tage bei 25°C/60% rF oder 15 Tage bei 5°C ± 3°C im Dunkeln sowohl in der Durchstechflasche als auch in einer Polypropylen-Spritze gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 8 Tage bei 25°C/60% rF oder 15 Tage bei 5C ± 3°C im Dunkeln sowohl in der Durchstechflasche als auch in einer Polypropylen-Spritze gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -November 2021
• +Dezember 2023