• -·in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +·in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -aBei Veränderungen des Körpergewichts nach Behandlungsbeginn sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
• +a Bei Veränderungen des Körpergewichts nach Behandlungsbeginn sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
• -Monotherapie
• -Die empfohlene Dosierung von RYBREVANT als Monotherapie ist in Tabelle 2 angegeben (Infusionsraten – siehe Tabelle 4).
• +Monotherapie oder Kombination mit Lazertinib
• +Die empfohlene Dosierung von RYBREVANT als Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinib ist in Tabelle 2 angegeben (Infusionsraten – siehe Tabelle 4).
• -Unter 80 kg 1'050 mg Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) von Woche 1 bis 4 ·Woche 1 – Aufteilung der Infusionsdosis auf Tag 1 und Tag 2 ·Woche 2 bis 4 – Infusion an Tag 1
• -Alle 2 Wochen ab Woche 5
• -80 kg oder mehr 1'400 mg Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) von Woche 1 bis 4 ·Woche 1 – Aufteilung der Infusionsdosis auf Tag 1 und Tag 2 ·Woche 2 bis 4 – Infusion an Tag 1
• -Alle 2 Wochen ab Woche 5
• +Unter 80 kg 1'050 mg Wöchentlich (insgesamt 5 Dosen) von Woche 1 bis 5 ·Woche 1 – Aufteilung der Infusionsdosis auf Tag 1 und Tag 2 ·Woche 2 bis 5 – Infusion an Tag 1 ·Woche 6 – Keine Dosis
• +Alle 2 Wochen ab Woche 7
• +80 kg oder mehr 1'400 mg Wöchentlich (insgesamt 5 Dosen) von Woche 1 bis 5 ·Woche 1 – Aufteilung der Infusionsdosis auf Tag 1 und Tag 2 ·Woche 2 bis 5 – Infusion an Tag 1 ·Woche 6 – Keine Dosis
• +Alle 2 Wochen ab Woche 7
• +Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib kann die Verabreichung von RYBREVANT zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einnahme von Lazertinib vorgenommen werden, wenn diese am selben Tag erfolgt. Siehe Fachinformation von Lazertinib für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Lazertinib.
• +Begleitmedikation
• +Wenn die Behandlung mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib initiiert wird, ist während der ersten vier Monate der Behandlung eine Antikoagulationsprophylaxe zur Verhinderung von venösen thromboembolischen (VTE) Ereignissen zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn während der ersten vier Monate der Behandlung keine Anzeichen oder Symptome von VTE auftreten, kann nach Ermessen des Arztes ein Absetzen der Antikoagulationsprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• -Die RYBREVANT-Infusion ist alle 3 Wochen mit den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten bzw. alle 2 Wochen mit den in Tabelle 4 angegebenen Infusionsraten intravenös zu verabreichen. Aufgrund der Häufigkeit von IRR bei der ersten Dosis sollte in Woche 1 und Woche 2 eine Infusion in eine periphere Vene in Betracht gezogen werden, um die Arzneimittelexposition im Falle einer IRR zu minimieren. In den anschliessenden Wochen (ab Woche 3) kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen. Es wird empfohlen, die erste Dosis so kurz wie möglich vor der Verabreichung zu verdünnen, um eine maximale Flexibilität bei der Behandlung von IRR zu gewährleisten.
• +Die RYBREVANT-Infusion ist alle 3 Wochen mit den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten bzw. alle 2 Wochen mit den in Tabelle 4 angegebenen Infusionsraten intravenös zu verabreichen. Aufgrund der Häufigkeit von IRR bei der ersten Dosis sollte in Woche 1 und Woche 2 eine Infusion in eine periphere Vene in Betracht gezogen werden, um die Arzneimittelexposition im Falle einer IRR zu minimieren. In den anschliessenden Wochen (ab Woche 3) kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen. Es wird empfohlen, die erste Dosis so kurz wie möglich vor der Verabreichung zu verdünnen, um eine maximale Flexibilität bei der Behandlung von IRR zu gewährleisten.
• -Anschliessende Wochen* 1'750 mg 125 ml/h
• +Woche 5 und 6 Keine Dosis
• +Woche 7 und anschliessend alle 3 Wochen 1'750 mg 125 ml/h
• -Anschliessende Wochen* 2'100 mg 125 ml/h
• -* Behandlung alle 3 Wochen ab Woche 7. † Treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf, kann die anfängliche Infusionsrate nach 2 Stunden auf die anschliessende Infusionsrate erhöht werden.
• +Woche 5 und 6 Keine Dosis
• +Woche 7 und anschliessend alle 3 Wochen 2'100 mg 125 ml/h
• +† Treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf, kann die anfängliche Infusionsrate nach 2 Stunden auf die anschliessende Infusionsrate erhöht werden.
• -Anschliessende Wochen* 1'050 mg 125 ml/h
• +Woche 3 – 5 1'050 mg 125 ml/h
• +Woche 6 Keine Dosis
• +Woche 7 und anschliessend alle 2 Wochen 1'050 mg 125 ml/h
• -Anschliessende Wochen* 1'400 mg 125 ml/h
• -* Behandlung alle 2 Wochen ab Woche 5. † Treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf, kann die anfängliche Infusionsrate nach 2 Stunden auf die anschliessende Infusionsrate erhöht werden.
• +Woche 4 und 5 1'400 mg 125 ml/h
• +Woche 6 Keine Dosis
• +Woche 7 und anschliessend alle 2 Wochen 1'400 mg 125 ml/h
• +† Treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf, kann die anfängliche Infusionsrate nach 2 Stunden auf die anschliessende Infusionsrate erhöht werden.
• -* Bei jeder Dosis erforderlich. ‡ Bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) erforderlich. + Bei der zweiten Dosis (Woche 1, Tag 2) erforderlich; bei nachfolgenden Dosen optional.
• +* Bei jeder Dosis erforderlich.
• +‡ Bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) erforderlich
• ++ Bei der zweiten Dosis (Woche 1, Tag 2) erforderlich; bei nachfolgenden Dosen optional.
• -Dosis* 1. Dosisreduktion 2. Dosisreduktion 3. Dosisanpassung
• +Dosis, bei der die unerwünschte Wirkung auftrat 1. Dosisreduktion 2. Dosisreduktion 3. Dosisanpassung
• -1'750 mg 1'400 mg 1'050 mg
• -2'100 mg 1'750 mg 1'400 mg
• -* Dosis, bei der die unerwünschte Wirkung auftrat.
• +1'750 mg 1'400 mg 1050 mg
• +2'100 mg 1'750 mg 1400 mg
• +Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse (gilt für die Kombination mit Lazertinib, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Ereignisse mit klinischer Instabilität (z.B. respiratorisches Versagen oder kardiale Dysfunktion) RYBREVANT und Lazertinib absetzen, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel nach Ermessen des behandelnden Arztes in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
• +Rezidivierende VTE trotz therapeutischer Antikoagulation ·Die Kombination von RYBREVANT und Lazertinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.
• -Andere unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Grad 3 ·Unterbruch der Behandlung bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn der Behandlung. ·Fortsetzung in gleicher Dosis, wenn Erholung innert einer Woche erfolgt. ·Fortsetzung in reduzierter Dosis (siehe Tabelle 6), wenn Erholung nach mehr als einer Woche eintritt. ·Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.
• -Grad 4 ·Unterbruch der Behandlung bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn der Behandlung. ·Fortsetzung in reduzierter Dosis (siehe Tabelle 6), wenn Erholung innerhalb von 4 Wochen erfolgt. ·Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.
• +Andere unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Grad 3-4 ·Unterbruch der Behandlung bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn der Behandlung. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis. ·Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.
• +Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen von RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib
• +Wenn bei der Verabreichung von RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib eine unerwünschte Wirkung auftritt, die nach Absetzen der Behandlung und Abklingen eine Dosisreduktion erfordert, soll zuerst die Dosis von RYBREVANT reduziert werden.
• +Siehe Fachinformation von Lazertinib für Informationen zur Dosisanpassung von Lazertinib.
• -Von den 661 Patienten, die in den Studien EDI1001 (CHRYSALIS), NSC3001 (PAPILLON) und NSC3002 (MARIPOSA-2) mit RYBREVANT behandelt wurden, waren 40 % 65 Jahre alt oder älter und 10 % waren 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten festgestellt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Von den 661 Patienten, die in den Studien EDI1001 (CHRYSALIS), NSC3001 (PAPILLON) und NSC3002 (MARIPOSA-2) mit RYBREVANT behandelt wurden, waren 40 % 65 Jahre alt oder älter und 10 % waren 75 Jahre alt oder älter. Es wird keine Anpassung der Initialdosis aufgrund des Alters empfohlen. Bei älteren Patienten > 65 Jahren war bei RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Ältere Patienten»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei pädiatrischen Patienten sind nicht untersucht worden.
• +RYBREVANT ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
• +Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse
• -Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von VTE zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln.
• +VTEs traten bei 36 % der Patienten auf, die mit RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, darunter Grad 3 bei 10 % der Patienten, Grad 4 bei 0,5 % und zwei tödliche Fälle (0,5 %). Bei 62 % der Patienten ereignete sich das erste VTE innerhalb der ersten vier Monate der Behandlung; bei 38 % der Patienten ereignete sich das erste VTE nach dem vierten Monat. VTEs unter Antikoagulationstherapie bei Anwendung von RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib traten in klinischen Studien bei 1,2 % der Patienten auf. Es wird empfohlen bei Anwendung von RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib in den ersten vier Monaten der Behandlung prophylaktisch Antikoagulanzien einzusetzen. Der Einsatz von Antikoagulanzien sollte sich an den klinischen Leitlinien orientieren; die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird nicht empfohlen. Sollte es trotz adäquater Antikoagulation zu einem Wiederauftreten kommen, sind RYBREVANT und Lazertinib abzusetzen.
• +Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von VTE zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/Pneumonitis)
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Pneumonitis) wurden bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten berichtet wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0.1 %) auftrat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, wurden nicht untersucht.
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD/ Pneumonitis)
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Pneumonitis) wurden bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten berichtet, wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,1 %) auftrat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, wurden nicht untersucht.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Hautausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Pruritus und trockene Haut auf. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, Ereignisse vom Grad 3 traten bei 15,5 % der Patienten auf. Bei 2,9 % der Patienten traten Hautausschläge auf, die zum Absetzen von RYBREVANT führten. Die Hautausschläge entwickelten sich in der Regel innerhalb der ersten 4 Therapiewochen (medianer Zeitraum bis zum Auftreten: 14 Tage). Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist aufgetreten. Die Behandlung mit RYBREVANT soll abgebrochen werden, wenn TEN bestätigt wurde. Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, eine Nageltoxizität vom Grad 3-4 trat bei 6,3 % der Patienten auf.
• -Zur Prävention von Hautausschlägen sollte ein prophylaktischer Ansatz in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit RYBREVANT und in den 2 Monaten danach vor dem Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit RYBREVANT werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Haut- und Nagelreaktionen soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch systemische Antibiotika und orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Hautausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. RYBREVANT soll je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Hautausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis und toxische epidermale Nekrolyse), Pruritus und trockene Haut auf. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, Ereignisse vom Grad 3 traten bei 15,5 % der Patienten auf. Bei 2,9 % der Patienten traten Hautausschläge auf, die zum Absetzen von RYBREVANT führten. Die Hautausschläge entwickelten sich in der Regel innerhalb der ersten 4 Therapiewochen (medianer Zeitraum bis zum Auftreten: 14 Tage).
• +Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist aufgetreten. Die Behandlung mit RYBREVANT soll abgebrochen werden, wenn TEN bestätigt wurde.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, eine Nageltoxizität vom Grad 3-4 trat bei 6,3 % der Patienten auf.
• +Zur Prävention von Hautausschlägen sollte ein prophylaktischer Ansatz in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit RYBREVANT und in den 2 Monaten danach vor dem Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit RYBREVANT werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Haut- und Nagelreaktionen soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Hautausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. RYBREVANT soll je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3-4 bei 0,2 % der Patienten beobachtet wurden. Patienten, bei denen Augensymptome neu auftreten, oder bei denen sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1,3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3-4 bei 0,2 % der Patienten beobachtet wurden. Patienten, bei denen Augensymptome neu auftreten oder bei denen sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
• +Alter
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Risiko schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib erhielten, wurde ein Anstieg schwerwiegender unerwünschter Wirkungen und Grad 5 unerwünschter Wirkungen beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus gab es im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• +
• -RYBREVANT kann einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» (z.B. Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Sehverschlechterung)). Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome, einschliesslich unerwünschte Wirkungen in Bezug auf die Sehkraft auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wird von Fahren und Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der unerwünschten Wirkungen abgeraten.
• +RYBREVANT kann einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» (z.B. Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Sehverschlechterung)). Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome, einschliesslich unerwünschte Wirkungen in Bezug auf die Sehkraft, auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wird von Fahren und Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der unerwünschten Wirkungen abgeraten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren Hautausschlag (82 %), IRR (61 %), Nageltoxiztität (58 %), Hypalbuminämie (38 %), Ödem (37 %), Stomatitis (36 %), Ermüdung (Fatigue) (32 %), Obstipation (30 %), Übelkeit (27 %), verminderter Appetit (24 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (26 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (22 %) und venöse Thromboembolie (21 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 waren venöse Thromboembolie (6,6 %), Hautausschlag (15,5 %) und Nageltoxizität (6,3 %). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren VTE (5,8 %), ILD (2,1 %), IRR (1,5 %) und Ausschlag (2 %). 12 % der Patienten beendeten die Behandlung mit RYBREVANT aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten, waren IRR (2,9%), ILD (1,9 %), Nageltoxizität (1,9 %) und Ausschlag (2,9 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren Hautausschlag (82 %), IRR (61 %), Nageltoxiztität (58 %), Hypalbuminämie (38 %), Ödem (37°%), Stomatitis (36 %), Ermüdung (Fatigue) (32 %), Obstipation (30 %), Übelkeit (27 %), verminderter Appetit (24 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (26 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (22 %) und venöse Thromboembolie (21 %) . Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 waren venöse Thromboembolie (6,6 %), Hautausschlag (15,5 %) und Nageltoxizität (6,3 %). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren VTE (5,8 %), ILD (2,1 %), IRR (1,5 %) und Ausschlag (2 %). 12 % der Patienten beendeten die Behandlung mit RYBREVANT aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten, waren IRR (2,9%), ILD (1,9 %), Nageltoxizität (1,9 %) und Ausschlag (2,9 %).
• -Tabelle 8: Unerwünschte Wirkungen bei NSCLC-Patienten, die in den Studien EDI1001, NSC3001, NSC3002 und NSC3003 mit RYBREVANT behandelt wurden (N=1082)
• +Tabelle 8: Unerwünschte Wirkungen bei NSCLC-Patienten, die in den Studien EDI1001, NSC3001, NSC3002 und NSC3003 mit RYBREVANT behandelt wurden (N=1082)
• -Sehr häufig Alanin-Aminotransferase erhöht (26 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (22 %), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (12 %)
• +Sehr häufig Alanin-Aminotransferase erhöht (26 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (22 %), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (12 %)
• -Sehr häufig Myalgie
• +Sehr häufig Myalgie (10%)
• -h Cheilitis angularis, Aphthöses Ulkus, Cheilitis, Glossitis, Lippenulzeration, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Stomatitis
• -i Abdominale Beschwerden, Abdominalschmerzen, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, epigastrische Beschwerden, Gastrointestinale Schmerzen
• +h Cheilitis angularis, aphthöses Ulkus, Cheilitis, Glossitis, Lippenulzeration, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Stomatitis
• +i Abdominale Beschwerden, Abdominalschmerzen, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, epigastrische Beschwerden, gastrointestinale Schmerzen
• -Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
• +Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse
• +VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden bei 36 % der 421 Patienten, die RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib in MARIPOSA erhielten, gemeldet. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3-4 bei 11 % der Patienten auftraten, die RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib erhielten. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 0,5 % der Patienten (2 Patienten) auf. Für Informationen zu prophylaktischen Antikoagulanzien und zur Behandlung von VTE-Ereignissen siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen wurden sowohl bei Anwendung von RYBREVANT als auch bei anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis traten bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf, wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0.1 %) auftrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• +Interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-ähnliche unerwünschte Wirkungen wurden sowohl bei Anwendung von RYBREVANT als auch bei anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis traten bei 2,7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf, wobei ILD vom Grad 3-4 bei 1,1 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,1 %) auftrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 1,8 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• -Bei Patienten, die mit RYBREVANT behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1.3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3 bis 4 bei 0,2 % der Patienten beobachtet wurden.
• +Bei Patienten, die mit RYBREVANT behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (1.3 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren trockenes Auge, verschwommenes Sehen, Augenjucken, Sehverschlechterungen, anomales Wimpernwachstum, Augenhyperämie, Bindehauthyperämie, Blepharitis und Uveitis. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 bis 2, wobei Ereignisse von Keratitis vom Grad 3 bis 4 bei 0,.2% der Patienten beobachtet wurden.
• +Besondere Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Von den 421 Patienten, die an der MARIPOSA-Studie teilnahmen und RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 12% waren ≥75 Jahre. Es liegen begrenzte klinische Daten zu RYBREVANT bei Patienten über 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde über mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher (81 % versus 70 %), mehr schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (62 % versus 38 %) und mehr Grad 5 Ereignissen (14 % versus 3 %) berichtet als bei Patienten unter 65 Jahren. Während die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich war, war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen einer der Behandlungen führten, bei Patienten ≥65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren (47 % versus 25 %).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC in Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie wurden 4 der 1'078 Patienten (0,4 %), die mit RYBREVANT behandelt wurden und auf das Vorhandensein von Anti-Arzneimittel-Antikörpern auswertbar waren, positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Es wurden keine offensichtlichen Auswirkungen der Immunogenität auf die Wirksamkeit und die Sicherheitsereignisse (einschliesslich IRR) beobachtet.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie wurden 4 der 1'862 Patienten (0,2 %) , die mit RYBREVANT behandelt wurden und auf das Vorhandensein von Anti-Arzneimittel-Antikörpern auswertbar waren, positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Amivantamab getestet. Es wurden keine offensichtlichen Auswirkungen der Immunogenität auf die Wirksamkeit und die Sicherheitsereignisse (einschliesslich IRR) beobachtet.
• +Zuvor unbehandelte NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen
• +NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung untersucht wurde. Die Studie wurde in Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, für die eine kurative Therapie nicht in Frage kommt, durchgeführt. Die Patientenproben mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation) aufweisen, die in einem lokalen Labor identifiziert wurden. Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen konnten an der Studie teilnehmen.
• +Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine Lazertinib-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
• +·RYBREVANT, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5, in Kombination mit Lazertinib verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich.
• +·Osimertinib, verabreicht in einer Dosis von 80 mg oral einmal täglich.
• +Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
• +Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• +RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• +Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im RYBREVANT+Lazertinib-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95% KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
• +Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im RYBREVANT+Lazertinib-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
• +Subgruppenanalyse
• +Für Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant und die klinische Interpretation der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
• +Tabelle 9: Progression-free Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt August 2023, medianes Follow-up 22.0 Monate)
• +Subgruppe HR (95% KI)
• +Alter
• +<65 0.50 (0.39, 0.65)
• +≥65 1.06 (0.80, 1.41)
• +<75 0.70 (0.57, 0.85)
• +≥75 0.77 (0.46, 1.30)
• +
• +Tabelle 10: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)
• +Subgruppe HR (95% KI)
• +Alter
• +<65 0.53 (0.40, 0.70)
• +≥65 1.11 (0.84, 1.48)
• +<75 0.75 (0.60, 0.93)
• +≥75 0.79 (0.47, 1.33)
• +
• +Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Mutationsstatus, ECOG-Performance-Status, Raucherstatus und Hirnmetastasenstatus stimmten generell mit der Primäranalyse überein und können unterstützend betrachtet werden.
• +Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von RYBREVANT und Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.
• +
• -Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings waren teilnahmeberechtigt, wenn sie abschliessend behandelt, klinisch stabil und asymptomatisch waren sowie seit mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung keine Kortikosteroidbehandlung mehr erhalten hatten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen. Eine (neo)adjuvante platinbasierte Doublet-Chemotherapie war zulässig, falls sie 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde.
• +Patienten mit Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings waren teilnahmeberechtigt, wenn sie abschliessend behandelt, klinisch stabil und asymptomatisch waren, sowie seit mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung keine Kortikosteroidbehandlung mehr erhalten hatten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen. Eine (neo)adjuvante platinbasierte Doublet-Chemotherapie war zulässig, falls sie 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde.
• -Insgesamt wurden 308 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N=153) oder Carboplatin und Pemetrexed (N=155). Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Bereich: 27 bis 92), wobei 39 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58 % waren weiblich, 61 % Asiaten und 36 % Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (35 %) oder 1 (65 %). 58 % hatten nie geraucht, 23 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und 84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.
• -RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (CP) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,40 (95 % KI: 0,30; 0,53; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der primären Analyse gab es 28 Todesfälle im RYBREVANT-CP-Arm und 42 Todesfälle im CP-Arm. Ein größerer Anteil der mit RYBREVANT-CP behandelten Patienten war nach 18 und 24 Monaten am Leben (74 % und 72 %) als die mit CP behandelten Patienten (68 % und 54 %). Mit 44% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse, zeigte das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. 65 Patienten (42 %), die nach der Randomisierung mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, wechselten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie.
• -Die Ergebnisse der Wirksamkeitsstudie NSC3001 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie NSC3001
• +Insgesamt wurden 308 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N=153) oder Carboplatin und Pemetrexed (N=155). Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Bereich: 27 bis 92), wobei 39 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58 % waren weiblich, 61 % Asiaten und 36 % Weisse. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (35 %) oder 1 (65 %). 58 % hatten nie geraucht, 23 % hatten Hirnmetastasen in der Anamnese und 84 % hatten bei der Erstdiagnose Krebs im Stadium IV.
• +RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (CP) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,40 (95 %-KI: 0,30; 0,53; p<0,0001). Zum Zeitpunkt der primären Analyse gab es 28 Todesfälle im RYBREVANT-CP-Arm und 42 Todesfälle im CP-Arm. Ein grösserer Anteil der mit RYBREVANT-CP behandelten Patienten war nach 18 und 24 Monaten am Leben (74 % und 72 %) als die mit CP behandelten Patienten (68 % und 54 %). Mit 44% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse, zeigte das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. 65 Patienten (42 %), die nach der Randomisierung mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, wechselten auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie.
• +Die Ergebnisse der Wirksamkeitsstudie NSC3001 sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie NSC3001
• -Progressionsfreies Überleben (PFS) a
• -Anzahl der Ereignisse (%) 84 (55 %) 132 (85 %)
• +PFSa
• +Anzahl der Ereignisse ( %) 84 (55 %) 132 (85 %)
• -HR (95 % KI); p-Wert 0,40 (0,30; 0,53); p < 0,0001
• -Gesamtansprechratea (ORR)
• -ORR, % (95 % KI) 73 % (65 %; 80 %) 47 % (39 %; 56 %)
• +HR (95 %-KI); p-Wert 0,40 (0,30; 0,53); p < 0,0001
• +ORRa
• +ORR, % (95 %-KI) 73 % (65 %; 80 %) 47 % (39 %; 56 %)
• -Ansprechdauer (DOR)a‡
• -Medianb (95 % KI), Monate 10,1 (8,5; 13,9) 5,6 (4,4; 6,9)
• +DORa‡
• +Medianb (95 %-KI), Monate 10,1 (8,5; 13,9) 5,6 (4,4; 6,9)
• -KI = Konfidenzintervall. a Verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung nach RECIST v1,1. b Basierend auf den Ergebnissen der Zwischenanalyse des OS. Die OS-Analyse wurde nicht um die potenziell störenden Auswirkungen des Behandlungswechsels bereinigt (65 Patienten [42 %] im Carboplatin+Pemetrexed-Arm, die auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie wechselten). ‡ Bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen.
• +KI = Konfidenzintervall. a Verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung nach RECIST v1.1. b Basierend auf den Ergebnissen der Zwischenanalyse des OS. Die OS-Analyse wurde nicht um die potenziell störenden Auswirkungen des Behandlungswechsels bereinigt (65 Patienten [42 %] im Carboplatin+Pemetrexed-Arm, die auf eine Behandlung mit RYBREVANT als Monotherapie wechselten). ‡ Bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen.
• -NSC3002 (MARIPOSA-2) ist eine randomisierte (2:2:1), offene, multizentrische klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen. Der Mutationsstatus wurde durch einen validierten Test zum oder nach dem Zeitpunkt der Diagnose der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung durch ein lokales oder zentrales Labor festgestellt. Eingeschlossene Patienten mussten eine Progression während oder nach einer Monotherapie mit Osimertinib vorweisen. In MARIPOSA-2 erhielten Patienten Carboplatin und Pemetrexed (CP, N = 263) oder RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (RYBREVANT-CP, N = 131) oder RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib, Carboplatin und Pemetrexed (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC). RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1'750 mg (für Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (für Patienten < 80 kg) oder 2'100 mg (für Patienten ≥80 kg) ab Woche 7 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über bis zu 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• +NSC3002 (MARIPOSA-2) ist eine randomisierte (2:2:1), offene, multizentrische klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen. Der Mutationsstatus wurde durch einen validierten Test zum oder nach dem Zeitpunkt der Diagnose der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung durch ein lokales oder zentrales Labor festgestellt. Eingeschlossene Patienten mussten eine Progression während oder nach einer Monotherapie mit Osimertinib vorweisen. In MARIPOSA-2 erhielten Patienten Carboplatin und Pemetrexed (CP, N = 263) oder RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (RYBREVANT-CP, N = 131) oder RYBREVANT in Kombination mit Lazertinib, Carboplatin und Pemetrexed (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC). RYBREVANT wurde intravenös in einer Dosierung von 1'400 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1'750 mg (für Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen verabreicht, dann alle 3 Wochen mit einer Dosis von 1'750 mg (für Patienten < 80 kg) oder 2'100 mg (für Patienten ≥80 kg) ab Woche 7 bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Carboplatin wurde intravenös in einer AUC-Dosierung von 5 mg/ml pro Minute (AUC 5) einmal alle 3 Wochen über bis zu 12 Wochen verabreicht. Pemetrexed wurde einmal alle 3 Wochen in einer Dosis von 500 mg/m2 intravenös verabreicht, bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• -RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zeigte in der Primäranalyse des PFS (Datenschnitt Juli 2023) eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,48 (95 %-KI: 0,36; 0,64; p < 0,0001, medianes PFS 6,3 Monate vs. 4,2 Monate). Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse des OS (Datenschnitt April 2024, 52 % der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse) zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtung von ca. 18,6 Monaten für den RYBREVANT-CP-Arm und ca. 17,8 Monaten für den CP-Arm kein statistisch signifikanter Unterschied für das OS zwischen den Behandlungsarmen (HR=0,73; 95 %-KI: 0,54, 0,99; medianes OS 17,7 Monate vs. 15,3 Monate).
• +RYBREVANT in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zeigte in der Primäranalyse des PFS (Datenschnitt Juli 2023) eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Carboplatin und Pemetrexed, mit einer HR von 0,48 (95 %-KI: 0,36; 0,64; p < 0,0001, medianes PFS 6,3 Monate vs. 4,2 Monate). Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalyse des OS (Datenschnitt April 2024, 52% der vorab festgelegten Todesfälle für die endgültige Analyse) zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtung von ca. 18.6 Monaten für den RYBREVANT-CP-Arm und ca. 17.8 Monaten für den CP-Arm kein statistisch signifikanter Unterschied für das OS zwischen den Behandlungsarmen (HR=0,73; 95 %-KI: 0,54, 0,99; medianes OS 17,7 Monate vs. 15,3 Monate).
• -Zuvor behandeltes NSCLC mit EGFR-Exon 20-Insertionsmutationen
• -EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation wurde in einem lokalen Labor mittels Next Generation Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer < 80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• +Zuvor behandeltes NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen
• +EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation wurde in einem lokalen Labor mittels NGS oder PCR in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer < 80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie EDI1001 (CHRYSALIS)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• +Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie EDI1001 (CHRYSALIS)
• -Gesamtansprechratea,b (95 %-KI) 40 % (29 %, 51 %)
• +ORRa,b (95 %-KI) 40 % (29 %, 51 %)
• -Ansprechdauera (DOR)
• +DORa
• -Basierend auf der Populationspharmakokinetik von RYBREVANT wurden die Steady-State-Konzentrationen von RYBREVANT sowohl für das 3-wöchige als auch für das 2-wöchige Dosierungsschema in Woche 13 erreicht, und die systemische Akkumulation war 1,9-fach.
• +Basierend auf der Populationspharmakokinetik von RYBREVANT wurden die Steady-State-Konzentrationen von RYBREVANT sowohl für das empfohlene 3-wöchige als auch für das 2-wöchige Dosierungsschema in Woche 13 erreicht, und die systemische Akkumulation war 1,9-fach.
• -Nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von RYBREVANT betrug der anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Mittelwert ± SD des Verteilungsvolumens von Amivantamab 5,34 ± 1,81 l.
• +Nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von RYBREVANT betrug das anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte geometrische Mittel (% CV) des Verteilungsvolumens von Amivantamab 5,04 l (23,7 %).
• -Das geometrische Mittel (% CV) der linearen Clearance (CL) und der terminalen Halbwertszeit beträgt 0,266 l/Tag (30,4 %) bzw. 13,7 Tage (31,9 %).
• +Das geometrische Mittel (% CV) der linearen Clearance (CL) und die mit einer linearen CL verbundene, anhand pharmakokinetischer Populationsparametern geschätzte terminale Halbwertszeit betrugen 0,262 l/Tag (30,4 %) bzw. 13,9 Tage (32,6 %).
• -Bei einer leichten Leberfunktionsstörung [(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) oder (ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN)] wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt. Die Auswirkung einer mittelschweren (Gesamtbilirubin 1,5 bis 3 x ULN) und schweren (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab wurde nicht untersucht.
• +Bei leichten Leberfunktionsstörungen [(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) oder (ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN und beliebige AST)] wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab beobachtet. Die Daten bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen (1,5 × ULN < Gesamtbilirubin ≤3 × ULN und beliebige AST) sind zu limitiert (n=1) um Auswirkungen auf die Pharmakokinetik beurteilen zu können. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) liegen keine Daten vor.
• -Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min) oder mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt. Die Auswirkung einer schweren (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab wurde nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min), oder mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
• +Die Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ≤ CrCl < 29 mL/min) sind zu limitiert (n=1) um Auswirkungen auf die Pharmakokinetik beurteilen zu können. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 mL/min) liegen keine Daten vor.
• -Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (27 bis 87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (21 bis 88 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.
• -In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung bei Cynomolgus-Affen wurde Amivantamab in wöchentlichen Dosen von bis zu 120 mg/kg intravenös über 6 Wochen oder 3 Monate gut vertragen (~6-8x Cmax und ~5-7x AUC beim Menschen nach intravenösen Dosen von 1'050 und 1'400 mg). Es gab keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre, respiratorische oder neurologische Funktion. Die klinische Pathologie ergab nicht-nachteilige Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) und der Globuline im Serum und eine nicht-nachteilige Abnahme des Albumins im Vergleich zur Kontrollgruppe. Alle Werte waren nach Beendigung der Behandlung bis in den Normalbereich reversibel.
• +In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung bei Cynomolgus-Affen wurde Amivantamab in wöchentlichen Dosen von bis zu 120 mg/kg intravenös über 6 Wochen oder 3 Monate gut vertragen (~6-8x Cmax und ~5-7x AUC beim Menschen nach intravenösen Dosen von 1'050 und 1'400 mg). Es gab keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre, respiratorische oder neurologische Funktion. Die klinische Pathologie ergab nicht-nachteilige Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) und der Globuline im Serum und eine nicht-nachteilige Abnahme des Albumins im Vergleich zur Kontrollgruppe. Alle Werte waren nach Beendigung der Behandlung bis in den Normalbereich reversibel.
• -Oktober 2024
• +Februar 2025