• -Pankreatitis trat bei 9 von 356 (2,5 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 4 (1,1 %) Patienten auftraten. Alle diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten in der Phase-I-Studie (X2101) auf. Von den 9 Patienten mit Pankreatitis wurde bei 2 (0,6 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während bei 4 (1,1 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung Scemblix vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 76 von 356 (21,3 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 36 (10,1 %) bzw. 8 (2,2 %) Patienten vorkamen. Von den 76 Patienten mit einer Erhöhung der pankreatischen Enzyme wurde bei 8 (2.2 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung dauerhaft abgesetzt.
• +Pankreatitis trat bei 9 von 356 (2,5 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 4 (1,1 %) Patienten auftraten. Alle diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten in der Phase-I-Studie (X2101) auf. Von den 9 Patienten mit Pankreatitis wurde bei 2 (0,6 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während bei 5 (1,4 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung Scemblix vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 82 von 356 (23 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 37 (10,4 %) bzw. 9 (2,5 %) Patienten vorkamen. Von den 82 Patienten mit einer Erhöhung der pankreatischen Enzyme wurde bei 8 (2,2 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung dauerhaft abgesetzt.
• -Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 3 von 356 (0,8 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine verlängerte QTcF von mehr als 500 ms in Verbindung mit einem QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und ein Patient hatte eine verlängerte QTcF mit mehr als 60 ms QTcF-Anstieg gegenüber Baseline.
• +Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 4 von 356 (1,1 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine verlängerte QTcF von mehr als 500 ms in Verbindung mit einem QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und ein Patient hatte eine verlängerte QTcF mit mehr als 60 ms QTcF-Anstieg gegenüber Baseline.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit Arzneimitteln, die bekanntermassen Torsades de pointes hervorrufen, ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko für Torsades de pointes erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine Hypertonie trat bei 66 von 356 (18.5 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 30 (8,4 %) bzw. 1 (0,3 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Hypertonie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 14 Wochen (Bereich: 0,1 bis 156 Wochen). Von den 66 Patienten mit Hypertonie wurde bei 3 (0,8 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt.
• +Eine Hypertonie trat bei 74 von 356 (20,8 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 39 (11 %) bzw. 1 (0,3 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Hypertonie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 29,21 Wochen (Bereich: 0,14 bis 365 Wochen). Von den 74 Patienten mit Hypertonie wurde bei 3 (0,8 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt.
• -Überempfindlichkeitsereignisse traten bei 111 von 356 (31,2 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse ≥ Grad 3 bei 6 (1,7 %) Patienten gemeldet wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte je nach klinischer Indikation eingeleitet werden.
• +Überempfindlichkeitsereignisse traten bei 119 von 356 (33,4 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse ≥ Grad 3 bei 6 (1,7 %) Patienten gemeldet wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte je nach klinischer Indikation eingeleitet werden.
• -Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) trat bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, nach Anwendung anderer BCR-ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) auf. Vor Beginn einer Behandlung mit Scemblix sollten Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Scemblix benötigen, sollten während der gesamten Therapie und über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• +Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) trat bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, nach Anwendung anderer BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) auf. Vor Beginn einer Behandlung mit Scemblix sollten Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Scemblix benötigen, sollten während der gesamten Therapie und über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9%. Modellberechnungen sagen vorher, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit Rifampicin die AUCtau und Cmax von Asciminib um 52 % bzw. 23 % verringern. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• +Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9 %. Modellberechnungen sagen vorher, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit Rifampicin die AUCtau und Cmax von Asciminib um 52 % bzw. 23 % verringern. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix mit Substraten von OATP1B, BCRP oder von beiden Transporterproteinen – dazu gehören u.a. Sulfasalazin, Methotrexat, Pravastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin – ist Vorsicht geboten. Es sind die Dosisreduktionen für OATP1B- und BCRP-Substrate zu beachten, die in der jeweiligen Fachinformation empfohlen werden.
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix mit Substraten von OATP1B, von BCRP oder von beiden Transporterproteinen – dazu gehören u.a. Sulfasalazin, Methotrexat, Pravastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin – ist Vorsicht geboten. Es sind die Dosisreduktionen für OATP1B- und BCRP-Substrate zu beachten, die in der jeweiligen Fachinformation empfohlen werden.
• +P-gp Substrate mit engem therapeutischem Index
• +PBPK-Modelle prognostizieren, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich mit einem P-gp-Substrat wie Digoxin die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Digoxin um 30 % bzw. 38 % und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) um 20 % bzw. 22 % erhöhen würde. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Scemblix mit P-gp-Substraten, die bekanntermassen einen engen therapeutischen Index aufweisen, wie Digoxin, Dabigatran und Colchicin, ist Vorsicht geboten.
• +
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de pointes verursachen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix und Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko für Torsades de pointes erhöhen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 356 Patienten mit Ph+ CML untersucht. Im gepoolten Datensatz der pivotalen Phase III Studie A2301 (Dosierung von 40 mg zweimal täglich) und der Phase I Studie X2101 betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Asciminib 116 Wochen (Bereich 0,1 bis 342 Wochen).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen jeglichen Grades (Inzidenz ≥20 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (37,1 %), Infektionen der oberen Atemwege (28,1 %), Thrombozytopenie (27,5 %), Ermüdung (27,2 %), Kopfschmerz (24,2 %), Arthralgie (21,6%), erhöhte Pankreasenzyme (21,3 %), Abdominalschmerz (21,3%), Diarrhö (20,5%) und Übelkeit (20,2 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von ≥ Grad 3 (Inzidenz ≥5 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Thrombozytopenie (18,5 %), Neutropenie (15,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (12,4 %), Hypertonie (8,7 %) und Anämie (5,3 %).
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 356 Patienten mit Ph+ CML untersucht. Im gepoolten Datensatz der pivotalen Phase III Studie A2301 (Dosierung von 40 mg zweimal täglich) und der Phase I Studie X2101 betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Asciminib 167 Wochen (Bereich 0,1 bis 439 Wochen).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen jeglichen Grades (Inzidenz ≥20 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (38,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (29.5 %), Ermüdung (28.9 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Kopfschmerz (26,4 %), Arthralgie (24,4 %), erhöhte Pankreasenzyme (23 %), Diarrhö (22,5 %), Abdominalschmerz (22,2 %), Hautausschlag (21,6 %), Hypertonie (20,8 %) und Übelkeit (20,8 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von ≥ Grad 3 (Inzidenz ≥5 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Thrombozytopenie (18,5 %), Neutropenie (15,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (12,9 %), Hypertonie (11,2 %) und Anämie (5,3 %).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥1 %) waren Pleuraerguss (2,5 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,2 %), Thrombozytopenie (1,7 %), Fieber (1,4 %), Pankreatitis (1,1 %), Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs (1,1 %) und Erbrechen (1,1 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥1 %) waren Pleuraerguss (2,5 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,2 %), Thrombozytopenie (1,7 %), Fieber (1,4 %), Pankreatitis (1,1 %), Abdominalschmerz (1,1 %), Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs (1,1 %) und Erbrechen (1,1 %).
• -Infektion der oberen Atemwege2 Sehr häufig (28,1 %)
• +Infektion der oberen Atemwege2 Sehr häufig (29,5 %)
• -Thrombozytopenie4 Sehr häufig (27,5 %)
• -Neutropenie5 Sehr häufig (19,4 %)
• -Anämie6 Sehr häufig (12,9 %)
• +Thrombozytopenie4 Sehr häufig (28,1 %)
• +Neutropenie5 Sehr häufig (19,7 %)
• +Anämie6 Sehr häufig (13,2 %)
• -Dyslipidämie7 Sehr häufig (10,4 %)
• +Dyslipidämie7 Sehr häufig (11,5 %)
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (24,2 %)
• -Schwindelgefühl Sehr häufig (11,2 %)
• +Kopfschmerzen Sehr häufig (26,4 %)
• +Schwindelgefühl Sehr häufig (14,9 %)
• +Elektrokardiogramm QT verlängert Häufig
• +
• -Hypertonie8 Sehr häufig (18,5 %)
• +Hypertonie8 Sehr häufig (20,8 %)
• -Husten Sehr häufig (12,6 %)
• +Dyspnoe Sehr häufig (10,1 %)
• +Husten Sehr häufig (15,4 %)
• -Dyspnoe Häufig
• -Pankreasenzyme erhöht9 Sehr häufig (21,3 %)
• -Erbrechen Sehr häufig (15,7 %)
• -Diarrhö Sehr häufig (20,5%)
• -Übelkeit Sehr häufig (20,2 %)
• -Abdominalschmerz10 Sehr häufig (21,3%)
• +Pankreasenzyme erhöht9 Sehr häufig (23 %)
• +Erbrechen Sehr häufig (18 %)
• +Diarrhö Sehr häufig (22,5 %)
• +Übelkeit Sehr häufig (20,8 %)
• +Abdominalschmerz10 Sehr häufig (22,2 %)
• -Leberenzyme erhöht12 Sehr häufig (14,6 %)
• +Leberenzyme erhöht12 Sehr häufig (16,9 %)
• -Hautausschlag14 Sehr häufig (19,7 %)
• +Hautausschlag14 Sehr häufig (21,6 %)
• +Pruritus Sehr häufig (12,6 %)
• -Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems15 Sehr häufig (37,1 %)
• -Arthralgie Sehr häufig (21,6 %)
• +Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems15 Sehr häufig (38,8 %)
• +Arthralgie Sehr häufig (24,4 %)
• -Ermüdung16 Sehr häufig (27,2 %)
• -Pruritus Sehr häufig (12,4 %)
• -Fieber17 Häufig
• -Ödem18 Häufig
• +Ermüdung16 Sehr häufig (28,9 %)
• +Ödem17 Sehr häufig (11 %)
• +Fieber18 Sehr häufig (10,7 %)
• -Elektrokardiogramm QT verlängert Gelegentlich
• -1Häufigkeit basierend auf dem Sicherheitspool (A2301 und X2101) für unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Scemblix aller Grade (N = 356). 2Infektionen der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis; 3Infektionen der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis; 4Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt; 5Neutropenie umfasst: Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt; 6Anämie umfasst: Anämie, Hämoglobin erniedrigt und normozytäre Anämie; 7Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyceridämie, Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie, Triglyceride im Blut erhöht, Hyperlipidämie und Dyslipidämie; 8Hypertonie umfasst: Hypertonie und Blutdruck erhöht; 9Pankreasenzyme erhöht umfasst: Lipase erhöht, Amylase erhöht und Hyperlipasämie; 10Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch, 11Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis; 12Leberenzyme erhöht umfasst: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht und Transaminasen erhöht; 13Blutbilirubin erhöht umfasst: Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht und Hyperbilirubinämie; 14Ausschlag umfasst: Ausschlag und Ausschlag makulopapulös; 15Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst: Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und muskuloskelettale Beschwerden; 16Ermüdung umfasst: Ermüdung und Asthenie; 17Fieber umfasst: Fieber und Körpertemperatur erhöht; 18Ödem umfasst: Ödem und Ödem peripher.
• +1Häufigkeit basierend auf dem Sicherheitspool (A2301 und X2101) für unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Scemblix aller Grade (N = 356). 2Infektionen der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis; 3Infektionen der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis; 4Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt; 5Neutropenie umfasst: Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt; 6Anämie umfasst: Anämie, Hämoglobin erniedrigt und normozytäre Anämie; 7Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyceridämie, Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie, Triglyceride im Blut erhöht, Hyperlipidämie und Dyslipidämie; 8Hypertonie umfasst: Hypertonie und Blutdruck erhöht; 9Pankreasenzyme erhöht umfasst: Lipase erhöht, Amylase erhöht und Hyperlipasämie; 10Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch, 11Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis; 12Leberenzyme erhöht umfasst: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Transaminasen erhöht und Hypertransaminasämie; 13Blutbilirubin erhöht umfasst: Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht und Hyperbilirubinämie; 14Ausschlag umfasst: Ausschlag, Ausschlag makulopapulös und puritischer Ausschlag; 15Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst: Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und muskuloskelettale Beschwerden; 16Ermüdung umfasst: Ermüdung und Asthenie; 17Ödem umfasst: Ödem und Ödem peripher; 18Fieber umfasst: Fieber und Körpertemperatur erhöht.
• -Eine Abnahme der Phosphatspiegel trat als Laboranomalie bei 17,9 % (alle Grade) und 6,4 % (Grad 3/4) von 156 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erhielten.
• +Eine Abnahme der Phosphatspiegel trat als Laboranomalie bei 17,9 % (alle Grade) und 7,1 % (Grad 3/4) von 156 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erhielten.
• -Eine Thrombozytopenie trat bei 98 von 356 (27,5 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 24 (6,7 %) bzw. 42 (11,8%) der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Thrombozytopenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6 Wochen (Bereich: 0,1 bis 64 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1,71 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2 Wochen). Von den 98 Patienten mit Thrombozytopenie wurde bei 7 (2 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 45 (12,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• -Eine Neutropenie trat bei 69 von 356 (19,4 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 26 (7,3 %) bzw. 30 (8,4 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Neutropenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6 Wochen (Bereich: 0,14 bis 180 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1,79 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,29 bis 2 Wochen). Von den 69 Patienten mit Neutropenie wurde Scemblix bei 4 (1,1 %) dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 34 (9,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• -Eine Anämie trat bei 46 von 356 (12,9 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 19 (5,3 %) Patienten auftraten. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 30 Wochen (Bereich: 0,4 bis 207 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 0,9 Wochen (95 %-KI, Bereich: 0,43 bis 2,14 Wochen). Von den 46 Patienten mit Anämie wurde Scemblix bei 2 (0,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorübergehend ausgesetzt.
• +Eine Thrombozytopenie trat bei 100 von 356 (28,1 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 24 (6,7 %) bzw. 42 (11,8%) der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Thrombozytopenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6,14 Wochen (Bereich: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 2 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2 Wochen). Von den 100 Patienten mit Thrombozytopenie wurde bei 9 (2,5 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 44 (12,4 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• +Eine Neutropenie trat bei 70 von 356 (19,7 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 26 (7,3 %) bzw. 30 (8,4 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Neutropenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6,14 Wochen (Bereich: 0,14 bis 180,1 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 2 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2,14 Wochen). Von den 70 Patienten mit Neutropenie wurde Scemblix bei 6 (1,7 %) dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 33 (9,3 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• +Eine Anämie trat bei 47 von 356 (13,2 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 19 (5,3 %) Patienten auftraten. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 30,43 Wochen (Bereich: 0,43 bis 207 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 0,86 Wochen (95 %-KI, Bereich: 0,29 bis 1,71 Wochen). Von den 47 Patienten mit Anämie wurde Scemblix bei 2 (0,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorübergehend ausgesetzt.
• -Asciminib ist ein oraler und potenter Inhibitor der ABL/BCR-ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib inhibiert die Aktivität der ABL1-Kinase des BCR-ABL1-Fusionsproteins, indem es spezifisch auf die Myristat-bindende Tasche von ABL abzielt.
• +Asciminib ist ein oraler und potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib inhibiert die Aktivität der ABL1-Kinase des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem es spezifisch auf die Myristat-bindende Tasche von ABL abzielt.
• -In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR-ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form von BCR-ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ±0,21 nanomolar.
• -In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die die Wildtyp-Form von BCR-ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
• +In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ±0,21 nanomolar.
• +In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
• -·BCR-ABL1 gemäss International Scale [IS] > 10 % nach 6 Monaten oder danach
• +·BCR::ABL1 gemäss International Scale [IS] > 10 % nach 6 Monaten oder danach
• -·Neue BCR-ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienmedikation oder eine klonale Entwicklung in Ph+-Metaphasen zu einem beliebigen Zeitpunkt verursachen.
• +·Neue BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienmedikation oder eine klonale Entwicklung in Ph+-Metaphasen zu einem beliebigen Zeitpunkt verursachen.
• -Die Patienten mit Ph+ CML-CP waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 103 Wochen (Bereich: 0,1 bis 201 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 31 Wochen (Bereich: 1 bis 188 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der tiefen molekularen Remission (Major Molecular Response, MMR) nach 24 Wochen und die MMR Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR Rate ist definiert als BCR-ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
• +Die Patienten mit Ph+ CML-CP waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 156 Wochen (Bereich: 0,1 bis 256,3 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 30,5 Wochen (Bereich: 1 bis 239.3 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der tiefen molekularen Remission (Major Molecular Response, MMR) nach 24 Wochen und die MMR Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR Rate ist definiert als BCR::ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
• -In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR-ABL1-Mutationen festgestellt. Eine MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR-ABL1-Mutation bei Baseline.
• +In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen festgestellt. Eine MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR::ABL1-Mutation bei Baseline.
• -Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23%) und 793 ng/ml (49%) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosis von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
• -Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann durch eine gleichzeitige Anwendung von oralen Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als Hilfsstoff enthalten, vermindert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthaltenden Mehrfachdosis Itraconazol in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis mit einer 40-mg-Dosis Asciminib wurde die AUCinf von Asciminib bei gesunden Probanden um 40,2 % vermindert.
• +Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23 %) und 793 ng/ml (49 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosis von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
• +Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann durch eine gleichzeitige Anwendung von oralen Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als Hilfsstoff enthalten, vermindert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthaltenden Mehrfachdosis Itraconazol als Lösung zum Einnehmen in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis mit einer 40-mg-Dosis Asciminib wurde die AUCinf von Asciminib bei gesunden Probanden um 40,2 % vermindert.
• -Eine Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei eine fettreiche Mahlzeit einen grösseren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Asciminib hat als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC und Cmax von Asciminib sind bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % bzw. 68,2% und bei einer fettarmen Mahlzeit um 30 % bzw. 34,8% im Vergleich zum nüchternen Zustand vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Eine Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei eine fettreiche Mahlzeit einen grösseren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Asciminib hat als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC und Cmax von Asciminib sind bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % bzw. 68,2 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um 30 % bzw. 34,8 % im Vergleich zum nüchternen Zustand vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 13- bis 19-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• +Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 19- bis 13-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• -März 2024
• +April 2024