• +100-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 216 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, schwarz und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
• +Eine 100 mg Filmtablette enthält maximal 2,33 mg Natrium.
• -Scemblix ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP) indiziert, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden und ein Therapieversagen oder eine Unverträglichkeit darauf aufweisen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Scemblix ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit
• +·neu diagnostizierter oder c-abl Tyrosinkinaseinhibitor-vorbehandelter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP) (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»),
• +·Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweisen.
• +Ph+ CML-CP
• +Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweist
• +Die empfohlene Dosis von Scemblix beträgt 200 mg, die zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden oral eingenommen wird.
• +Ph+ CML-CP
• +Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweist
• +Zum Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Scemblix kann die Dosis basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit reduziert werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Nach erfolgreicher Behandlung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Behandlung mit Scemblix wie in Tabelle 1 beschrieben wiederaufgenommen werden.
• +Scemblix sollte bei Patienten, die eine Dosis von 160 mg zweimal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
• +200 mg zweimal täglich 160 mg zweimal täglich 200 mg zweimal täglich
• -Unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder höher4 Scemblix absetzen, bis sie abgeklungen sind oder eine Verbesserung auf Grad 1 oder tiefer eingetreten ist. ·Nach Abklingen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. ·Wenn nicht abgeklungen: Scemblix dauerhaft absetzen.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder höher4 Scemblix absetzen, bis sie abgeklungen sind oder eine Verbesserung auf Grad 1 oder tiefer eingetreten ist. ·Nach Abklingen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. ·Wenn nicht abgeklungen: Scemblix dauerhaft absetzen.
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die Scemblix 200 mg zweimal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, die Scemblix 200 mg zweimal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Scemblix sollte oral ohne Nahrung eingenommen werden. Die Nahrungsaufnahme sollte für mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Scemblix vermieden werden (siehe «Interaktionen und «Pharmakokinetik»).
• -Scemblix -Filmtabletten sind im Ganzen, mit einem Glas Wasser, einzunehmen und sollten nicht zerbrochen, zerdrückt oder gekaut werden.
• +Scemblix sollte oral ohne Nahrung eingenommen werden. Die Nahrungsaufnahme sollte für mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Scemblix vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Scemblix Filmtabletten sind im Ganzen, mit einem Glas Wasser, einzunehmen und sollten nicht zerbrochen, zerdrückt oder gekaut werden.
• -Pankreatitis trat bei 9 von 356 (2,5 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 4 (1,1 %) Patienten auftraten. Alle diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten in der Phase-I-Studie (X2101) auf. Von den 9 Patienten mit Pankreatitis wurde bei 2 (0,6 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während bei 5 (1,4 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung Scemblix vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 82 von 356 (23 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 37 (10,4 %) bzw. 9 (2,5 %) Patienten vorkamen. Von den 82 Patienten mit einer Erhöhung der pankreatischen Enzyme wurde bei 8 (2,2 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung dauerhaft abgesetzt.
• -Die Serumlipase- und Amylase-Werte sollten während der Behandlung mit Scemblix monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte sollten häufigere Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Geht die Erhöhung der Serumlipase und -amylase mit abdominalen Symptomen einher, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt und geeignete diagnostische Untersuchungen in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Pankreatitis trat bei 11 von 556 (2 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 6 (1,1 %) Patienten auftraten. Scemblix wurde bei 3 (0,5 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, während es bei 5 (1,1 %) Patienten aufgrund von Pankreatitis vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 107 von 556 (19,2 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 41 (7,4 %) bzw. 11 (2 %) Patienten vorkamen. Scemblix wurde aufgrund asymptomatischer Erhöhung der Serumlipase und -amylase bei 11 (2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt.
• +Die Serumlipase und -amylase-Werte sollten während der Behandlung mit Scemblix monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte sollten häufigere Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Geht die Erhöhung der Serumlipase und -amylase mit abdominalen Symptomen einher, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt und geeignete diagnostische Untersuchungen in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 4 von 356 (1,1 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine verlängerte QTcF von mehr als 500 ms in Verbindung mit einem QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und ein Patient hatte eine verlängerte QTcF mit mehr als 60 ms QTcF-Anstieg gegenüber Baseline.
• +Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 5 von 556 (0,9 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine verlängerte QTcF von mehr als 500 ms in Verbindung mit einem QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und ein Patient hatte eine verlängerte QTcF mit mehr als 60 ms QTcF-Anstieg gegenüber Baseline.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko für Torsades de pointes erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine Hypertonie trat bei 74 von 356 (20,8 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 39 (11 %) bzw. 1 (0,3 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Hypertonie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 29,21 Wochen (Bereich: 0,14 bis 365 Wochen). Von den 74 Patienten mit Hypertonie wurde bei 3 (0,8 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt.
• +Eine Hypertonie trat bei 88 von 556 (15,8 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 47 (8,5 %) bzw. 1 (0,2 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Hypertonie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 21,29 Wochen (Bereich: 0,14 bis 365 Wochen). Scemblix wurde aufgrund von Hypertonie bei 5 (0,9 %) Patienten vorübergehend ausgesetzt.
• -Überempfindlichkeitsereignisse traten bei 119 von 356 (33,4 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse ≥ Grad 3 bei 6 (1,7 %) Patienten gemeldet wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte je nach klinischer Indikation eingeleitet werden.
• +Überempfindlichkeitsereignisse traten bei 169 von 556 (30,4 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse ≥ Grad 3 bei 8 (1,4 %) Patienten gemeldet wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte je nach klinischer Indikation eingeleitet werden.
• -Embryo-fötale Toxizität
• +Embryofetale Toxizität
• +Von den klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
• +Patienten mit schweren oder unkontrollierten Erkrankungen, einschliesslich Blutungsstörungen, mit einer Vorgeschichte oder Risikofaktoren für eine Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) oder mit klinisch bedeutsamen kardialen Beeinträchtigungen oder kardialen Repolarisationsanomalien wur-den nicht in klinische Studien zu Asciminib aufgenommen.
• +Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK-) Modelle sagen voraus, dass die gleichzeitige An-wendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Clarithromycin) die AUCtau und die Cmax von Asciminib um 77 % bzw. 49 % erhöhen würde.
• +Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit star-ken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Telithromycin, Tro-leandomycin, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir oder Saquinavir. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• +
• -Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9 %. Modellberechnungen sagen vorher, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit Rifampicin die AUCtau und Cmax von Asciminib um 52 % bzw. 23 % verringern. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• +Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9 %.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich mit Rifampicin würde die AUCtau und Cmax von Asciminib um 63 % bzw. 47 % verringern.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit CYP3A4-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• +PBPK-Modelle sagen voraus, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich die AUCinf und Cmax von Midazolam um 88 % bzw. 58 % erhöhen würde.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit CYP3A4-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• -Die AUCinf und Cmax von Repaglinid (Substrat von CYP2C8, CYP3A4 und OATP1B) erhöhten sich um 8 % bzw. 14 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid mit Scemblix 40 mg zweimal täglich. Die AUCinf und Cmax von Repaglinid erhöhten sich um 12 % bzw. 8 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit 80 mg Scemblix einmal täglich. Die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon (Substrat von CYP2C8 und CYP2C9) erhöhten sich um 20 % bzw. 3 % nach gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon mit Scemblix 40 mg zweimal täglich. Die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon erhöhten sich um 24 % bzw. 2 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit Scemblix von 80 mg einmal täglich. Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
• +Die AUCinf und Cmax von Repaglinid (Substrat von CYP2C8, CYP3A4 und OATP1B) erhöhten sich um 8 % bzw. 14 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid mit Asciminib 40 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Repaglinid sich nach gleichzeitiger Verabreichung mit 80 mg Asciminib einmal täglich um 12 % bzw. 8 % und nach gleichzeitiger Verabreichung mit 200 mg Asciminib zweimal täglich um 42 % und 25 % erhöhen würden. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon (Substrat von CYP2C8 und CYP2C9) sich um 20 % bzw. 3 % erhöhen würden nach gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon mit Asciminib 40 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon sich um 24 % bzw. 2 % erhöhen würden nach gleichzeitiger Verabreichung mit Asciminib von 80 mg einmal täglich und um 66 % und 8 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit Asciminib 200 mg. Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin erwartungsgemäß um 52 % bzw. 4 % erhöhen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin oder Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• -Substrate von OATP1B, BCRP oder von beiden Transportproteinen
• -Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem OATP1B-Substrat (Pravastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Pravastatin um 43 % bzw. 63 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 37 % bzw. 51 % führen würde.
• -Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem Substrat von OATP1B, CYP3A4 und P-gp (Atorvastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Atorvastatin um 97 % bzw. 143 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 81 % bzw. 122 % führen würde.
• -Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem BCRP-Substrat (Sulfasalazin) zu einem Anstieg der Cmax von Sulfasalazin um 334 % bzw. 342 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 333 % bzw. 340 % führen würde.
• -Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem Substrat von BCRP und OATP1B (Rosuvastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Rosuvastatin um 453 % bzw. 530 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 190 % bzw. 202 %führen würde.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix mit Substraten von OATP1B, von BCRP oder von beiden Transporterproteinen – dazu gehören u.a. Sulfasalazin, Methotrexat, Pravastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin – ist Vorsicht geboten. Es sind die Dosisreduktionen für OATP1B- und BCRP-Substrate zu beachten, die in der jeweiligen Fachinformation empfohlen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit Rosuvastatin sollte vermieden werden und es sollten stattdessen andere Statine in Betracht gezogen werden. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, sollte die Dosis von Rosuvastatin entsprechend den Empfehlungen in der Fachinformation dieses Arzneimittels reduziert werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin erwartungsgemäss um 52 % bzw. 4 % erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 314 % bzw. 7 % erhöhen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg mit CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin oder Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit CYP2C9-empfindlichen Subs-traten und CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, sollte vermieden werden, und es sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht ge-zogen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis der CYP2C9-Substrate reduziert werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin nicht vermieden werden kann, sollte die Häufigkeit der Überwachung der internationalen normalisierten Ratio (INR) erhöht werden, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden kann.
• +Substrate von OATP1B oder BCRP
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in einer Dosis von 80 mg einmal täglich mit einem OATP1B-, CYP3A4- und P-gp-Substrat (Atorvastatin) erhöhte bei gesunden Probanden die AUCinf und Cmax von Atorvastatin um 14 % bzw. 24 %. Es ist unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Scemblix in allen empfohlenen Dosierungen und OATP1B-Substraten auftreten.
• +Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem BCRP-Substrat (Sulfasalazin) zu einem Anstieg der Cmax von Sulfasalazin um 334 % bzw. 342 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 333 % bzw. 340 % führen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und AUCinf von Sulfasalazin um 353 % bzw. 359 % erhöhen würde.
• +Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem Substrat von BCRP und OATP1B (Rosuvastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Rosuvastatin um 453 % bzw. 530 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 190 % bzw. 202 %führen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und AUCinf von Rosuvastatin um 732 % bzw. 311 % erhöhen würde.
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit Substraten von BCRP – dazu gehören u.a. Sulfasalazin, Methotrexat und Rosuvastatin – ist Vorsicht geboten. Es sind die Dosisreduktionen für OATP1B- und BCRP-Substrate zu beachten, die in der jeweiligen Fachinformation empfohlen werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit Rosuvastatin sollte vermieden werden und es sollten stattdessen andere Statine in Betracht gezogen werden. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, sollte die Dosis von Rosuvastatin entsprechend den Empfehlungen in der Fachinformation dieses Arzneimittels reduziert werden.
• -PBPK-Modelle prognostizieren, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich mit einem P-gp-Substrat wie Digoxin die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Digoxin um 30 % bzw. 38 % und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) um 20 % bzw. 22 % erhöhen würde. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Scemblix mit P-gp-Substraten, die bekanntermassen einen engen therapeutischen Index aufweisen, wie Digoxin, Dabigatran und Colchicin, ist Vorsicht geboten.
• +PBPK-Modelle prognostizieren, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich mit einem P-gp-Substrat wie Digoxin die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Digoxin um 30 % bzw. 38 % und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) um 20 % bzw. 22 % erhöhen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und die AUCinf von Digoxin um 62 % bzw. 40 % erhöhen würde.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit P-gp-Substraten, die bekanntermassen einen engen therapeutischen Index aufweisen, wie Digoxin, Dabigatran und Colchicin, ist Vorsicht geboten.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix und Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko für Torsades de pointes erhöhen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg und Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich und Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, sollte vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -In vitro inhibiert Asciminib reversibel CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg erreicht werden.
• +In vitro inhibiert Asciminib reversibel CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg erreicht werden. Darüber hinaus hemmt Asciminib reversibel CYP2C8 und CYP2C19 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer zweimal täglichen Einnahme von 200 mg erreicht werden.
• -Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp. Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 mit Ki-Werten von 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 bzw. 3,41 im mikromolaren Bereich. Ausgehend von Informationen aus PBPK-Modellen steigert Asciminib die Exposition gegenüber Substraten von OATP1B und BCRP (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit einem Arzneimittel, welches ein P-gp-Substrat ist, kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen. Hierbei können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen.
• +Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp. Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 mit Ki-Werten von 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 bzw. 3,41 im mikromolaren Bereich. Ausgehend von Informationen aus PBPK-Modellen steigert Asciminib die Exposition gegenüber Substraten von OATP1B und BCRP (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit einem Arzneimittel, welches ein P-gp-Substrat ist, kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen. Hierbei können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen. Die klinische Relevanz der Wechselwirkung mit OCT1 ist bei der zweimal täglichen Dosis von Scemblix 200 mg derzeit nicht bekannt.
• -Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter /Kontrazeption
• +Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
• -Scemblix hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, die Schwindel, Müdigkeit oder andere unerwünschte Wirkungen mit potenziellem Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen erfahren, diese Aktivitäten unterlassen, solange die unerwünschten Wirkungen andauern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten, die Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit, Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen mit potenziellem Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen erfahren, sollen diese Aktivitäten unterlassen, solange die unerwünschten Wirkungen andauern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 356 Patienten mit Ph+ CML untersucht. Im gepoolten Datensatz der pivotalen Phase III Studie A2301 (Dosierung von 40 mg zweimal täglich) und der Phase I Studie X2101 betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Asciminib 167 Wochen (Bereich 0,1 bis 439 Wochen).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen jeglichen Grades (Inzidenz ≥20 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (38,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (29.5 %), Ermüdung (28.9 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Kopfschmerz (26,4 %), Arthralgie (24,4 %), erhöhte Pankreasenzyme (23 %), Diarrhö (22,5 %), Abdominalschmerz (22,2 %), Hautausschlag (21,6 %), Hypertonie (20,8 %) und Übelkeit (20,8 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von ≥ Grad 3 (Inzidenz ≥5 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Thrombozytopenie (18,5 %), Neutropenie (15,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (12,9 %), Hypertonie (11,2 %) und Anämie (5,3 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei 12,4 % der Patienten auf, die Scemblix erhielten.
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥1 %) waren Pleuraerguss (2,5 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,2 %), Thrombozytopenie (1,7 %), Fieber (1,4 %), Pankreatitis (1,1 %), Abdominalschmerz (1,1 %), Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs (1,1 %) und Erbrechen (1,1 %).
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 556 Patienten mit Ph+ CML untersucht. Im gepoolten Datensatz der Phase III Zulassungsstudie J12301 (ASC4FIRST) (N = 200 neu diagnostizierte Ph+ CML-CP Patienten) (Dosierung von 80 mg einmal täglich), der Phase III Zulassungsstudie A2301 (ASCEMBL) (N = 156 Ph+ CML-CP Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden) (Dosierung von 40 mg zweimal täglich) und der Phase I Studie X2101 betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Asciminib 83,2 Wochen (Bereich 0,1 bis 439 Wochen), wobei 79,3% der Patienten mindestens 48 Wochen lang exponiert waren und 42,4% der Patienten mindestens 96 Wochen lang exponiert waren.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen jeglichen Grades (Inzidenz ≥20 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (32,9 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Ermüdung (25 %), Infektionen der oberen Atemwege (23,7 %), Kopfschmerz (21,8 %), Neutropenie (21,6 %) und Diarrhö (20 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von ≥ Grad 3 (Inzidenz ≥5 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Thrombozytopenie (16,5 %), Neutropenie (13,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (9,4 %) und Hypertonie (8,6 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei 9,5 % der Patienten auf, die Scemblix erhielten.
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥1 %) waren Pleuraerguss (1,6 %), Infektionen der unteren Atemwege (1,4 %), Thrombozytopenie (1,3 %), Pankreatitis (1,1 %) und Fieber (1,1 %).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Häufigkeitkategorie1 (N = 356) Alle Grade
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Häufigkeitkategorie1 (N = 556) Alle Grade
• -Infektion der oberen Atemwege2 Sehr häufig (29,5 %)
• +Infektion der oberen Atemwege2 Sehr häufig (23,7 %)
• +COVID-19 Sehr häufig (17,1 %)
• -Neutropenie5 Sehr häufig (19,7 %)
• -Anämie6 Sehr häufig (13,2 %)
• +Neutropenie5 Sehr häufig (21,6 %)
• +Anämie6 Sehr häufig (12,6 %)
• +Endokrine Erkrankungen
• +Hypothyreose7 Häufig
• +
• -Dyslipidämie7 Sehr häufig (11,5 %)
• +Dyslipidämie8 Sehr häufig (12,4 %)
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (26,4 %)
• -Schwindelgefühl Sehr häufig (14,9 %)
• +Kopfschmerzen Sehr häufig (21,8 %)
• +Schwindelgefühl Sehr häufig (11 %)
• -Elektrokardiogramm QT verlängert Häufig
• +Vorhofflimmern Häufig
• -Hypertonie8 Sehr häufig (20,8 %)
• +Hypertonie9 Sehr häufig (15,8 %)
• -Dyspnoe Sehr häufig (10,1 %)
• -Husten Sehr häufig (15,4 %)
• +Husten Sehr häufig (12,1 %)
• +Dyspnoe Häufig
• -Pankreasenzyme erhöht9 Sehr häufig (23 %)
• -Erbrechen Sehr häufig (18 %)
• -Diarrhö Sehr häufig (22,5 %)
• -Übelkeit Sehr häufig (20,8 %)
• -Abdominalschmerz10 Sehr häufig (22,2 %)
• -Pankreatitis11 Häufig
• +Pankreasenzyme erhöht10 Sehr häufig (19,2 %)
• +Erbrechen Sehr häufig (13,5 %)
• +Diarrhö Sehr häufig (20 %)
• +Übelkeit Sehr häufig (16,5 %)
• +Abdominalschmerz11 Sehr häufig (18,7 %)
• +Obstipation Sehr häufig (11.2 %)
• +Pankreatitis12 Häufig
• +Dickdarmperforation Gelegentlich
• +
• -Leberenzyme erhöht12 Sehr häufig (16,9 %)
• -Bilirubin im Blut erhöht13 Häufig
• +Leberenzyme erhöht13 Sehr häufig (14,2 %)
• +Bilirubin im Blut erhöht14 Häufig
• +Cholecystitis15 Gelegentlich
• +
• -Hautausschlag14 Sehr häufig (21,6 %)
• -Pruritus Sehr häufig (12,6 %)
• +Hautausschlag16 Sehr häufig (19,2 %)
• +Pruritus Sehr häufig (10,4 %)
• -Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems15 Sehr häufig (38,8 %)
• -Arthralgie Sehr häufig (24,4 %)
• +Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems17 Sehr häufig (32,9 %)
• +Arthralgie Sehr häufig (19,4 %)
• -Ermüdung16 Sehr häufig (28,9 %)
• -Ödem17 Sehr häufig (11 %)
• -Fieber18 Sehr häufig (10,7 %)
• +Ermüdung18 Sehr häufig (25 %)
• +Ödem19 Häufig
• +Fieber20 Häufig
• +Elektrokardiogramm QT verlängert Gelegentlich
• -1Häufigkeit basierend auf dem Sicherheitspool (A2301 und X2101) für unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Scemblix aller Grade (N = 356). 2Infektionen der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis; 3Infektionen der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis; 4Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt; 5Neutropenie umfasst: Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt; 6Anämie umfasst: Anämie, Hämoglobin erniedrigt und normozytäre Anämie; 7Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyceridämie, Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie, Triglyceride im Blut erhöht, Hyperlipidämie und Dyslipidämie; 8Hypertonie umfasst: Hypertonie und Blutdruck erhöht; 9Pankreasenzyme erhöht umfasst: Lipase erhöht, Amylase erhöht und Hyperlipasämie; 10Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch, 11Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis; 12Leberenzyme erhöht umfasst: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Transaminasen erhöht und Hypertransaminasämie; 13Blutbilirubin erhöht umfasst: Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht und Hyperbilirubinämie; 14Ausschlag umfasst: Ausschlag, Ausschlag makulopapulös und puritischer Ausschlag; 15Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst: Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und muskuloskelettale Beschwerden; 16Ermüdung umfasst: Ermüdung und Asthenie; 17Ödem umfasst: Ödem und Ödem peripher; 18Fieber umfasst: Fieber und Körpertemperatur erhöht.
• +1Häufigkeit basierend auf dem Sicherheitspool (J12301, A2301 und X2101) für unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Scemblix aller Grade (N = 556). 2Infektionen der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis; 3Infektionen der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis; 4Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt; 5Neutropenie umfasst: Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt; 6Anämie umfasst: Anämie, Hämoglobin erniedrigt und normozytäre Anämie; 7Hypothyreose umfasst: Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis, Erhöhung des schilddrüsenstimulierenden Hormons im Blut, Autoimmunhypothyreose und primäre Hypothyreose; 8Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyceridämie, Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie, Triglyceride im Blut erhöht, Hyperlipidämie und Dyslipidämie; 9Hypertonie umfasst: Hypertonie und Blutdruck erhöht; 10Pankreasenzyme erhöht umfasst: Lipase erhöht, Amylase erhöht und Hyperlipasämie; 11Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch, 12Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis; 13Leberenzyme erhöht umfasst: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Transaminasen erhöht und Hypertransaminasämie; 14Blutbilirubin erhöht umfasst: Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht und Hyperbilirubinämie; 15Cholecystitis umfasst: Cholecystitis und akute Cholecystitis; 16Hautausschlag umfasst: Ausschlag, Ausschlag makulopapulös und juckender Ausschlag; 17Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst: Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und muskuloskelettale Beschwerden; 18Ermüdung umfasst: Ermüdung und Asthenie; 19Ödem umfasst: Ödem und Ödem peripher; 20Fieber umfasst: Fieber und Körpertemperatur erhöht.
• -Eine Abnahme der Phosphatspiegel trat als Laboranomalie bei 17,9 % (alle Grade) und 7,1 % (Grad 3/4) von 156 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erhielten.
• +In der ASCEMBL Studie trat eine Abnahme der Phosphatspiegel als Laboranomalie bei 17,9 % (alle Grade) und 7,1 % (Grad 3/4) von 156 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erhielten. In der ASC4FIRST-Studie trat eine Abnahme des Phosphatspiegels auf Grundlage der Normalbereiche als Laboranomalie bei 13 % (alle Grade) von 200 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich erhielten. Eine Abnahme der Phosphatspiegel trat als Laboranomalie bei 47,9 % (alle Grade) und 8,3 % (Grad 3/4) von 48 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich erhielten.
• +Ein Anstieg des Kaliums als Laboranomalie wurde unter Asciminib bei 22,5 % (alle Grade) und 1,3 % (Grad 3/4) von 556 Teilnehmern im Asciminib-Sicherheitspool beobachtet.
• -Eine Thrombozytopenie trat bei 100 von 356 (28,1 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 24 (6,7 %) bzw. 42 (11,8%) der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Thrombozytopenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6,14 Wochen (Bereich: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 2 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2 Wochen). Von den 100 Patienten mit Thrombozytopenie wurde bei 9 (2,5 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 44 (12,4 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• -Eine Neutropenie trat bei 70 von 356 (19,7 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 26 (7,3 %) bzw. 30 (8,4 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Neutropenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6,14 Wochen (Bereich: 0,14 bis 180,1 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 2 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2,14 Wochen). Von den 70 Patienten mit Neutropenie wurde Scemblix bei 6 (1,7 %) dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 33 (9,3 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• -Eine Anämie trat bei 47 von 356 (13,2 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 19 (5,3 %) Patienten auftraten. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 30,43 Wochen (Bereich: 0,43 bis 207 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 0,86 Wochen (95 %-KI, Bereich: 0,29 bis 1,71 Wochen). Von den 47 Patienten mit Anämie wurde Scemblix bei 2 (0,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorübergehend ausgesetzt.
• +Eine Thrombozytopenie trat bei 156 von 556 (28,1 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 39 (7 %) bzw. 53 (9,5 %) der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Thrombozytopenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6 Wochen (Bereich: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1,57 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,14 bis 2 Wochen). Scemblix wurde bei 11 (2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, während es bei 70 (12,6 %) Patienten aufgrund von Thrombozytopenie vorübergehend ausgesetzt wurde.
• +Eine Neutropenie trat bei 120 von 556 (21,6 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 41 (7,4 %) bzw. 35 (6,3 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Neutropenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 7,07 Wochen (Bereich: 0,14 bis 180,14 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1,86 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,29 bis 2 Wochen). Scemblix wurde bei 7 (1,3 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, während es bei 52 (9,4 %) Patienten aufgrund von Neutropenie vorübergehend ausgesetzt wurde.
• +Eine Anämie trat bei 70 von 556 (12,6 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 22 (4 %) Patienten auftraten. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 22,21 Wochen (Bereich: 0,14 bis 207 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 0,79 Wochen (95 %-KI, Bereich: 0,29 bis 1,71 Wochen). Scemblix wurde bei 2 Patienten (0,4 %) aufgrund von Anämie vorübergehend ausgesetzt.
• -In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ±0,21 nanomolar.
• -In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
• +In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form oder die Form mit der T315I-Mutation von BCR::ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ± 0,21 bzw. 7,64 ± 3,22 nanomolar.
• +In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die entweder die Wildtyp-Form oder die Form mit der T315I-Mutation von BCR::ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg bzw. 30 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
• -Die Behandlung mit Scemblix ist mit einer expositionsbedingten Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht worden. Die Korrelation zwischen der Konzentration von Asciminib und der geschätzten maximalen mittleren Änderung des QT-Intervalls mit Korrektur nach Fridericia (ΔQTcF) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Scemblix in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich und 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) für die zweimal tägliche Dosis von Scemblix 40 mg und 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) für die einmal tägliche Dosis von 80 mg.
• +Die Behandlung mit Scemblix ist mit einer expositionsbedingten Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht worden. Die Korrelation zwischen der Konzentration von Asciminib und der geschätzten maximalen mittleren Änderung des QT-Intervalls mit Korrektur nach Fridericia (ΔQTcF) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Scemblix in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich und 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) für die zweimal tägliche Dosis von Scemblix 40 mg, 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) für die einmal tägliche Dosis von 80 mg und 5,37 ms (obere Grenze des 90 %-KI: 6,77 ms) für die zweimal tägliche Dosis von 200 mg.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP), bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren, wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht.
• +Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Pha-se-III-Studie ASC4FIRST nachgewiesen.
• +In dieser Studie wurden insgesamt 405 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Scemblix oder vom Prüfarzt ausgewählte Tyrosinkinase-Inhibitoren (IS-TKIs) zu erhalten. Vor der Randomisierung wählte der Prüfarzt den TKI (Imatinib oder TKI der zweiten Generation [2G]) aus, der im Falle einer Randomisierung in den Vergleichsarm eingesetzt werden sollte, und zwar auf Grundlage von Patientenmerkmalen und Komorbiditäten. Die Patienten wurden nach der EU-TOS-Risikogruppe für das Langzeitüberleben (ELTS) (niedrig, intermediär, hoch) und der vor der Randomisierung getroffenen Auswahl des TKI (Imatinib oder 2G-TKI-Stratum) stratifiziert. Die Patienten erhielten entweder Scemblix oder IS-TKIs und wurden so lange weiterbehandelt, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat.
• +Die Patienten waren zu 36,8 % weiblich und zu 63,2 % männlich und im Median 51 Jahre alt (Spanne: 18 bis 86 Jahre). Von den 405 Patienten waren 23,5 % 65 Jahre oder älter, während 6,2 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (53,8 %), asiatisch (44,4 %), schwarz (1 %) und 0,7 % mit unbekannter ethnischer Herkunft. Die demografischen Merkmale innerhalb der Imatinib- (N = 203) und der 2G-TKI-Strata (N = 202):
• +·Medianes Alter: 55 Jahre bzw. 43 Jahre;
• +·ELTS-Hochrisikogruppe: 8,4 % bzw. 13,9 %;
• +·Framingham-Gruppe mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 35,5 % bzw. 17,8 %.
• +Die demografischen Merkmale waren zwischen Scemblix und den IS-TKIs sowie zwischen den beiden Armen innerhalb der Imatinib- und 2G-TKI-Strata ausgeglichen.
• +Von den 405 Patienten erhielten 200 Scemblix, 201 dagegen IS-TKI. Von den 201 Patienten, die IS-TKI erhielten, wurden 99 mit Imatinib, 49 mit Nilotinib, 42 mit Dasatinib und 11 mit Bosutinib behandelt. Vier Patienten erhielten keine Behandlung.
• +Die mediane Dauer der Behandlung betrug 69,8 Wochen (Spanne: 0,7 bis 107,7 Wochen) bei Patien-ten, die Scemblix erhielten, und 64,3 Wochen (Spanne: 1,3 bis 103,1 Wochen) bei Patienten, die IS-TKI erhielten. Innerhalb 48 Wochen waren 90 % der Patienten unter Scemblix und 80,6 % der Patienten unter IS-TKIs noch in Behandlung.
• +Die Studie hatte 2 primäre Ziele zur Bewertung des guten molekularen Ansprechens (MMR) nach 48 Wochen. Ein primäres Ziel evaluierte Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs. Das andere primäre Ziel evaluierte Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums. Ein sekundäres Ziel evaluierte das MMR nach 48 Wochen, wobei Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des 2G-TKI-Stratums evaluiert wurde.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse von ASC4FIRST sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten (ASC4FIRST)
• +Scemblix 80 mg einmal täglich IS-TKIs1 100-400 mg ein- oder zweimal täglich Differenz (95 % KI)2 p-Wert
• +Alle Patienten (N = 204) Imatinib Stratum (N = 102) 2G TKIs Stratum (N = 102)
• +MMR Rate, % (95 % KI) bei 48 Wochen
• +Alle Patienten (N = 201) 67,66 (60,72, 74,07) 49,02 (41,97, 56,10) 18,88 (9,59, 28,17) < 0,0013
• +Imatinib Stratum (N = 101) 69,31 (59,34, 78,10) 40,2 (30,61, 50,37) 29,55 (16,91, 42,18) < 0,0014
• +2G TKIs Stratum (N = 100) 66 (55,85, 75,18) 57,84 (47,66, 67,56) 8,17 (-5,14, 21,47)
• +Abkürzungen: MMR, gutes molekulares Ansprechen (BCR::ABL1IS ≤0,1 %); IS-TKI, vom Prüfarzt ausgewählte Tyrosinkinase-Inhibitoren; 2G-TKI, Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation; PRS-TKI, Auswahl des TKI vor der Randomisierung. 1IS-TKI umfassen Imatinib (400 mg einmal täglich) und 2G-TKI, d.h. Nilotinib (300 mg zweimal täglich), Dasatinib (100 mg einmal täglich) oder Bosutinib (400 mg einmal täglich). 2 Geschätzt unter Verwendung einer allgemeinen Risikodifferenz, die nach PRS-TKI- und ELTS-Basisrisikogruppen stratifiziert wurde. 3Adjustierter p-Wert unter Verwendung eines einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach PRS-TKI und ELTS-Risikogruppen zu Beginn der Behandlung. 4 Adjustierter p-Wert unter Verwendung eines einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach ELTS-Basisrisikogruppen.
• +
• +Die mediane Zeit bis zum MMR bei Patienten, die Scemblix, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Statums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKI-Statums erhielten, betrug: 24,3 Wochen (95 % KI: 24,1 bis 24,6 Wochen), 36,4 Wochen (95 % KI: 36,1 bis 48,6 Wochen), 48,6 Wochen (95 % KI: 36,1 bis 59,6 Wochen) bzw. 36,1 Wochen (95 % KI: 24,4 bis 48,1 Wochen).
• +BCR::ABL1-Mutationen wurden bei 4 % der Patienten unter Behandlung mit Scemblix und bei 2 % der Patienten unter Behandlung mit IS-TKI beobachtet.
• +Vorbehandelte Ph+ CML-CP
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren, wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht.
• -·Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), des partiellen zytogenetischen Ansprechens (PCyR), des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder des guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem beliebigen Zeitpunkt;
• +·Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), des partiellen zytogenetischen Ansprechens (PCyR), des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder des guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem beliebigen Zeitpunkt;
• -Die Patienten mit Ph+ CML-CP waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 156 Wochen (Bereich: 0,1 bis 256,3 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 30,5 Wochen (Bereich: 1 bis 239.3 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der tiefen molekularen Remission (Major Molecular Response, MMR) nach 24 Wochen und die MMR Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR Rate ist definiert als BCR::ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
• -Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ CML-CP-Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden (ASCEMBL)
• +Die Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 156 Wochen (Bereich: 0,1 bis 256,3 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 30,5 Wochen (Bereich: 1 bis 239.3 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die MMR-Rate nach 24 Wochen und die MMR-Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR-Rate ist definiert als BCR::ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (Complete Cytogenic Response, CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
• +Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ CML-CP-Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden (ASCEMBL)
• -In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen festgestellt. Eine MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR::ABL1-Mutation bei Baseline.
• +In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen festgestellt. Ein MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR::ABL1-Mutation bei Baseline.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, bei denen die Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor versagt hat oder die diesen nicht vertragen, wurde in einer Kohorte der laufenden multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Dosis-Eskalationsstudie ASC2ESCALATE untersucht.
• +Der primäre Endpunkt der Studie ist die MMR-Rate nach 12 Monaten in der Zweitlinien-Kohorte (2L).
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 71 Patienten in die 2L-Kohorte aufgenommen worden, mit einer medianen Dauer der Scemblix-Behandlung von 19 Wochen (Bereich: 6,1 bis 29,6 Wochen). Die MMR nach 24 Wochen wurde bei 42,9 % der auswertbaren Patienten (N=28) in der 2L-Kohorte erreicht (95 % CI: 24,5 % bis 62,8 %).
• +Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweist
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, die die T315I-Mutation aufweisen, wurden in einer multizentrischen, offenen Phase-I-Studie X2101 am Menschen untersucht.
• +In dieser Studie erhielten insgesamt 185 Patienten mit Ph+ CML-CP ohne (N = 115) oder mit (N = 70) der T315I-Mutation Scemblix in Dosen von 10 bis 200 mg zweimal täglich oder 80 bis 200 mg einmal täglich. 48 dieser Patienten mit Ph+ CML-CP, die die T315I-Mutation aufwiesen, erhielten Scemblix in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich. Die Patienten setzten die Behandlung bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Therapieversagen fort.
• +Bei den Patienten mit Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation, die Scemblix in einer Dosierung von zweimal täglich 200 mg erhielten, handelte es sich zu 77,1 % um Männer und zu 22,9 % um Frauen mit einem medianen Alter von 56,5 Jahren (Bereich: 26 bis 86 Jahre). Von den 48 Patienten waren 33,3 % 65 Jahre oder älter und 8,3 % 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren weiss (47,9 %), asiatisch (25 %) und schwarze (2,1 %). Von den Patienten hatten 75 % den ECOG-Performance-Status 0 und 25 % den ECOG-Performance-Status 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 1, 2, 3, 4 und 5 oder mehr TKIs erhalten hatten, betrug 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % bzw. 2,1 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 181,7 Wochen (Bereich: 2 bis 312 Wochen).
• +Ein MMR nach 24 Wochen wurde bei 42,2 % der auswertbaren Patienten (N = 45) erreicht, die mit Scemblix behandelt wurden (95 % CI: 27,7-57,8 %).
• +Ein MMR nach 96 Wochen wurde bei 48,9 % der auswertbaren Patienten (N = 45) erreicht, die mit Scemblix behandelt wurden.
• +
• -In der Studie ASCEMBL waren 44 der 233 (18,9 %) Patienten 65 Jahre oder älter, während 6 (2,6 %) 75 Jahre oder älter waren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von Scemblix zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und jüngeren Patienten festgestellt. Zur Beurteilung, ob es Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit gibt, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter nicht ausreichend.
• +Von den 556 Patienten, die in den Studien ASC4FIRST, ASCEMBL und X2101 mit Scemblix behan-delt wurden, waren 130 (23,4 %) 65 Jahre alt oder älter und 31 (5,6 %) 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Scemblix zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrren durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.
• -Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23 %) und 793 ng/ml (49 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosis von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
• +Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23 %) und 793 ng/ml (49 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 5642 ng/ml (40 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
• -Histopathologische Leberveränderungen (zentrilobuläre Hepatozytenhypertrophie, leichte Gallenganghyperplasie, vermehrte einzelne Hepatozytennekrosen und diffuse hepatozelluläre Hypertrophie) wurden bei Ratten und Affen festgestellt. Diese Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Ratten) oder 8- bis 18-fach (Hunde und Affen) höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• -Eine minimale Schleimhauthypertrophie/-hyperplasie (Zunahme der Schleimhautdicke mit häufiger Verlängerung der Zotten) trat im Duodenum von Ratten bei AUC-Expositionen auf, die 30- bzw. 22-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderung war vollständig reversibel.
• -Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 19- bis 13-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• +Histopathologische Leberveränderungen (zentrilobuläre Hepatozytenhypertrophie, leichte Gallenganghyperplasie, vermehrte einzelne Hepatozytennekrosen und diffuse hepatozelluläre Hypertrophie) wurden bei Ratten und Affen festgestellt. Diese Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Ratten) oder 8- bis 18-fach (Hunde und Affen) höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren niedriger (Ratten), äquivalent (Hunde) oder ungefähr 2-fach höher (Affen) als die Exposition bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• +Eine minimale Schleimhauthypertrophie/-hyperplasie (Zunahme der Schleimhautdicke mit häufiger Verlängerung der Zotten) trat im Duodenum von Ratten bei AUC-Expositionen auf, die 30- bzw. 22-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Exposition war 4-fach höher als bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich. Diese Veränderung war vollständig reversibel.
• +Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 19- bis 13-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Die AUC-Expositionen waren niedriger (Affen) bzw. 2-fach höher (Ratten) als die Exposition bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• -In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden bei weiblichen Tieren ab einer Dosis von 30 mg/kg/Tag nicht-neoplastische proliferative Veränderungen in Form einer Hyperplasie der ovariellen Sertolizellen beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis von 66 mg/kg/Tag wurden bei weiblichen Ratten gutartige Sertolizelltumor in den Eierstöcken festgestellt. Die AUC-Expositionen gegenüber Asciminib bei einer Dosierung von 66 mg/kg/Tag waren bei weiblichen Ratten generell 8-mal bzw. 5-mal höher als bei Patienten, welche eine Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Bei männlichen Ratten hingegen wurden keine mit Asciminib in Zusammenhang stehenden neoplastischen oder hyperplastischen Befunde bei irgendeiner Dosierung beobachtet.
• +In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden bei weiblichen Tieren ab einer Dosis von 30 mg/kg/Tag nicht-neoplastische proliferative Veränderungen in Form einer Hyperplasie der ovariellen Sertolizellen beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis von 66 mg/kg/Tag wurden bei weiblichen Ratten gutartige Sertolizelltumor in den Eierstöcken festgestellt. Die AUC-Expositionen gegenüber Asciminib bei einer Dosierung von 66 mg/kg/Tag waren bei weiblichen Ratten generell 8-mal bzw. 5-mal höher als bei Patienten, welche eine Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten und sind äquivalent zu jenen, die bei Patienten mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich erzielt wurden. Bei männlichen Ratten hingegen wurden keine mit Asciminib in Zusammenhang stehenden neoplastischen oder hyperplastischen Befunde bei irgendeiner Dosierung beobachtet.
• -In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Asciminib in Höhe von 25, 150 und 600 mg/kg/Tag bei Ratten und in Höhe von 15, 50 und 300 mg/kg/Tag bei Kaninchen.
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurde bei Ratten eine leichte Zunahme fetaler Fehlbildungen (Anasarka und Herzfehlbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler Varianten beobachtet. Bei Kaninchen wurden eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf eine embryofetale Mortalität hindeuten, und eine geringe Inzidenz von Herzmissbildungen, die auf eine Teratogenität hindeuten, beobachtet. Bei Ratten waren bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag die AUC-Expositionen gleich oder niedriger als die, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen entsprachen die AUC-Expositionen bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag denen, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden, oder waren darunter.
• +In Studien zur embryofetalen Entwicklung erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Asciminib in Höhe von 25, 150 und 600 mg/kg/Tag bei Ratten und in Höhe von 15, 50 und 300 mg/kg/Tag bei Kaninchen.
• +In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurde bei Ratten eine leichte Zunahme fetaler Fehlbildungen (Anasarka und Herzfehlbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler Varianten beobachtet. Bei Kaninchen wurden eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf eine embryofetale Mortalität hindeuten, und eine geringe Inzidenz von Herzmissbildungen, die auf eine Teratogenität hindeuten, beobachtet. Bei Ratten waren bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag die AUC-Expositionen gleich oder niedriger als die, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag lagen die AUC-Expositionen unter denen, die bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen entsprachen die AUC-Expositionen bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag denen, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden, oder waren darunter. Bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag lagen die AUC-Expositionen unter denen, die bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden.
• -Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurde eine leichte Auswirkung auf die männliche Spermienmotilität und die Spermienzahl beobachtet, wahrscheinlich bei AUC-Expositionen, die 19- bzw. 13-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden.
• +Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurde eine leichte Auswirkung auf die männliche Spermienmotilität und die Spermienzahl beobachtet, wahrscheinlich bei AUC-Expositionen, die 19-, 13- bzw. 2-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich erreicht wurden.
• -Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Auswirkungen. Bei einem NOAEL von 60 mg/kg/Tag war die Exposition basierend auf der Cmax im Plasma 15- bzw. 6-fach höher als die Exposition bei Patienten, die zweimal täglich 40 mg bzw. einmal täglich 80 mg erhielten.
• +Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Auswirkungen. Bei einem NOAEL von 60 mg/kg/Tag war die Exposition basierend auf der Cmax im Plasma 15-, 6- bzw. 2-fach höher als die Exposition bei Patienten, die zweimal täglich 40 mg, einmal täglich 80 mg bzw. zweimal täglich 200 mg erhielten.
• +Packung mit 120 Filmtabletten zu je 100 mg Asciminib [A]
• +
• -April 2024
• +Februar 2025