• -Die empfohlene Dosierung beträgt 300 mg Nirmatrelvir (zwei Tabletten zu je 150 mg) und 100 mg Ritonavir (eine Tablette zu 100 mg) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden, über einen Zeitraum von 5 Tagen.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 300 mg Nirmatrelvir (zwei Tabletten zu je 150 mg) und 100 mg Ritonavir (eine Tablette zu 100 mg) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden (morgens und abends), über einen Zeitraum von 5 Tagen.
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60-<90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30-<60 ml/min) sollte die Paxlovid-Dosis auf 150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir alle 12 Stunden über 5 Tage reduziert werden, um eine Überexposition zu vermeiden (diese Dosisanpassung wurde nicht klinisch getestet).
• -Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen
• -Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis.
• -Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie nur eine Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollten.
• -Paxlovid soll bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung [eGFR <30 ml/min, einschliesslich Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease = ESRD) unter Hämodialyse] nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥60-<90 ml/min] ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30-<60 ml/min) oder mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min), einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, sollte die Paxlovid-Dosis wie in Tabelle 1 dargestellt reduziert werden. Paxlovid sollte über 5 Tage jeden Tag etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. An Tagen, an denen Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Paxlovid-Dosis nach der Hämodialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosis und empfohlenes Behandlungsschema für Patienten mit mittelschweren und schweren Nierenfunktionsstörungen
• +Nierenfunktion Paxlovid-Behandlungstage Dosis und Einnahmehäufigkeita
• +Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min) Tage 1-5 150 mg Nirmatrelvir (eine 150 mg Tablette) mit 100 mg Ritonavir (eine 100 mg Tablette) alle 12 Stunden, über einen Zeitraum von 5 Tagen
• +Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min) einschliesslich dialysepflichtiger Patientenb Tag 1 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150 mg Tabletten) mit 100 mg Ritonavir (eine 100 mg Tablette) einmalig an Tag 1
• +Tage 2-5 150 mg Nirmatrelvir (eine 150 mg Tablette) mit 100 mg Ritonavir (eine 100 mg Tablette) einmal täglich an den Tagen 2 bis 5
• +
• +Abkürzungen: eGFR=estimated glomerular filtration rate (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate).
• +a Paxlovid sollte über 5 Tage jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit verabreicht werden.
• +b An Tagen, an denen eine Hämodialyse durchgeführt wird, sollte die Paxlovid-Dosis nach der Hämodialyse verabreicht werden.
• +Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis. Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie nur eine Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollten.
• +
• +Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis. Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie einmalig an Tag 1 zwei Nirmatrelvir-Tabletten zusammen mit einer Ritonavir-Tablette einnehmen sollten, gefolgt von einer Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette einmal täglich an Tag 2 bis Tag 5.
• +
• +
• -·Antiarrhythmika: Amiodaron, Dronedaron, Encainid*, Flecainid, Propafenon, Chinidin*
• +·Antiarrhythmika: Amiodaron, Dronedaron, Encainid*, Flecainid, Propafenon*, Chinidin*
• -·Ergotaminderivate: Dihydroergotamin*, Ergometrin*, Ergotamin, Methylergometrin
• +·Ergotaminderivate: Dihydroergotamin*, Ergometrin*, Ergotamin*, Methylergometrin
• -·Immunsuppressiva: Voclosporin*
• +·Immunsuppressiva: Voclosporin
• -·Sedativa/Hypnotika: Clorazepat*, Diazepam, Estazolam*, Flurazepam, Triazolam, oral angewendetes Midazolam
• +·Sedativa/Hypnotika: Clorazepat, Diazepam, Estazolam*, Flurazepam, Triazolam, oral angewendetes Midazolam
• -·Onkologika: Neratinib, Venetoclax, Apalutamid
• +·Onkologika: Neratinib, Venetoclax, Apalutamid, Enzalutamid
• -In Tabelle 1 sind Arzneimittel aufgeführt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder zu signifikanten Wechselwirkungen führen (siehe «Interaktionen»). Die Dauer des Zeitraums, in dem das Risiko einer Wechselwirkung besteht, ist nicht genau bekannt. Vor, während und nach der Paxlovid-Therapie sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte, während der Paxlovid-Therapie geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.
• +In Tabelle 2 sind Arzneimittel aufgeführt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder zu signifikanten Wechselwirkungen führen (siehe «Interaktionen»). Die Dauer des Zeitraums, in dem das Risiko einer Wechselwirkung besteht, ist nicht genau bekannt. Vor, während und nach der Paxlovid-Therapie sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte, während der Paxlovid-Therapie geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.
• -Eine multidisziplinäre Gruppe (z.B. mit Ärzten, Spezialisten für Immunsuppressionstherapien und/oder Spezialisten für klinische Pharmakologie) muss konsultiert werden, um die Komplexität dieser gleichzeitigen Verabreichung zu handhaben, indem die Serumkonzentration des Immunsuppressivums genau und regelmässig überwacht und die Dosis des Immunsuppressivums gemäss den neuesten Richtlinien angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
• +Eine multidisziplinäre Gruppe (z.B. mit Ärzten, Spezialisten für Immunsuppressionstherapien und/oder Spezialisten für klinische Pharmakologie) muss konsultiert werden, um die Komplexität dieser gleichzeitigen Verabreichung zu handhaben, indem die Konzentration des Immunsuppressivums im Blut genau und regelmässig überwacht und die Dosis des Immunsuppressivums gemäss den neuesten Richtlinien angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich ESRD-Patienten) vor. Gemäss der pharmakokinetischen Daten (siehe «Pharmakokinetik») könnte die Anwendung von Paxlovid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer Überdosierung mit potenzieller Toxizität führen. Zum jetzigen Zeitpunkt kann keine Empfehlung für eine Dosisanpassung angegeben werden, da entsprechende Untersuchungen noch ausstehen. Daher sollte Paxlovid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <30 ml/min, einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse) nicht angewendet werden.
• +Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Sicherheit für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich ESRD-Patienten) vor.
• -Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor sowie ein Inhibitor von CYP2D6, P-Glycoprotein (P-gp) und OATP1B1. Die gleichzeitige Verabreichung von Paxlovid mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A und CYP2D6 metabolisiert werden oder über P-gp oder OATP1B1 transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.
• -Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
• -Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor sowie ein Inhibitor von CYP2D6, P-Glycoprotein (P-gp) und OATP1B1. Die gleichzeitige Verabreichung von Paxlovid mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A und CYP2D6 metabolisiert werden oder über P-gp oder OATP1B1 transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• +
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• -Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 2).
• -Die gleichzeitige Anwendung von anderen CYP3A4-Substraten (siehe Tabelle 1), die zu potenziell signifikanten Wechselwirkungen führen können, sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von anderen CYP3A4-Substraten (siehe Tabelle 2), die zu potenziell signifikanten Wechselwirkungen führen können, sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder damit interagieren und daher mit Vorsicht anzuwenden sind.
• -Tabelle 1: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Formen von Wechselwirkungen
• +Die in Tabelle 2 aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder damit interagieren und daher mit Vorsicht anzuwenden sind.
• +Tabelle 2: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Formen von Wechselwirkungen
• -Antiarrhythmika ↑Amiodaron, ↑Dronedaron, ↑Encainid*, ↑Flecainid, ↑Propafenon, ↑Chinidin* Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Amiodaron, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon und Chinidin und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Antiarrhythmika ↑Amiodaron, ↑Dronedaron, ↑Encainid*, ↑Flecainid, ↑Propafenon*, ↑Chinidin* Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Amiodaron, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon und Chinidin und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + Enzalutamid Enzalutamid ist ein starker CYP3A4-Induktor, und dies kann zu einer verminderten Paxlovid-Exposition, einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Enzalutamid und Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +
• - ↑Dabigatran b (94%, 133%) Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Dabigatran ist kontraindiziert.
• + ↑Dabigatranb (94%, 133%) Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Dabigatran ist kontraindiziert.
• - Warfarin, ↑↓S-Warfarin (9%, 9%), ↓↔R-Warfarin (33%) Die Induktion von CYP1A2 und CYP2C9 führt zu verringerten R-Warfarin-Spiegeln, während bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir nur geringe pharmakokinetische Auswirkungen auf S-Warfarin festgestellt werden. Verminderte R-Warfarin-Spiegel können zu einer verminderten Antikoagulation führen, daher wird empfohlen, dass die Antikoagulationsparameter überwacht werden, wenn Warfarin zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.
• + Warfarin*, ↑↓S-Warfarin (9%, 9%), ↓↔R-Warfarin (33%) Die Induktion von CYP1A2 und CYP2C9 führt zu verringerten R-Warfarin-Spiegeln, während bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir nur geringe pharmakokinetische Auswirkungen auf S-Warfarin festgestellt werden. Verminderte R-Warfarin-Spiegel können zu einer verminderten Antikoagulation führen, daher wird empfohlen, dass die Antikoagulationsparameter überwacht werden, wenn Warfarin zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.
• - ↓Divalproex, ↓Lamotrigin, ↓Phenytoin Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, induziert die Oxidation durch CYP2C9 und die Glucuronidierung und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Antikonvulsiva verringern. Eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Phenytoin kann die Serumspiegel von Ritonavir verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Phenytoin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↓Divalproex*, ↓Lamotrigin, ↓Phenytoin Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, induziert die Oxidation durch CYP2C9 und die Glucuronidierung und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Antikonvulsiva verringern. Eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Phenytoin kann die Serumspiegel von Ritonavir verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Phenytoin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Antidepressiva ↑Amitriptylin, ↑Fluoxetin, ↑Imipramin, ↑Nortriptylin, ↑Paroxetin, ↑Sertralin Ritonavir, das als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt wahrscheinlich CYP2D6 und wird daher voraussichtlich die Konzentrationen von Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit antiretroviralen Dosen von Ritonavir verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
• - ↑Desipramin (145%, 22%) Die AUC und Cmax des 2-Hydroxy-Metaboliten waren um 15% bzw. 67% verringert. Eine Dosisreduzierung von Desipramin wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir empfohlen.
• +Antidepressiva ↑Amitriptylin, ↑Fluoxetin, ↑Imipramin, ↑Nortriptylin*, ↑Paroxetin, ↑Sertralin Ritonavir, das als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt wahrscheinlich CYP2D6 und wird daher voraussichtlich die Konzentrationen von Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit antiretroviralen Dosen von Ritonavir verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
• + ↑Desipramin* (145%, 22%) Die AUC und Cmax des 2-Hydroxy-Metaboliten waren um 15% bzw. 67% verringert. Eine Dosisreduzierung von Desipramin wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir empfohlen.
• - ↑Bedaquilin Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir allein. Aufgrund des Risikos von Bedaquilin-Nebenwirkungen sollte eine gleichzeitige Verabreichung vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Verabreichung von Bedaquilin mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Häufigere Elektrokardiogramm-Kontrollen und die Überwachung der Transaminasen werden empfohlen (siehe Fachinformation Bedaquilin).
• - Delamanid Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir. In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Freiwilligen, die Delamanid 100 mg zweimal täglich und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 14 Tage einnahmen, war die Exposition des Delamanid-Metaboliten DM-6705 um 30% erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung im Zusammenhang mit DM-6705 wird eine engmaschige EKG-Überwachung während der gesamten Behandlungsdauer von Delamanid empfohlen, wenn die gleichzeitige Verabreichung von Delamanid mit Ritonavir als notwendig erachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und die Produktinformation von Delamanid).
• + ↑Bedaquilin* Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir allein. Aufgrund des Risikos von Bedaquilin-Nebenwirkungen sollte eine gleichzeitige Verabreichung vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Verabreichung von Bedaquilin mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Häufigere Elektrokardiogramm-Kontrollen und die Überwachung der Transaminasen werden empfohlen (siehe Fachinformation Bedaquilin).
• + Delamanid* Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir. In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Freiwilligen, die Delamanid 100 mg zweimal täglich und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 14 Tage einnahmen, war die Exposition des Delamanid-Metaboliten DM-6705 um 30% erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung im Zusammenhang mit DM-6705 wird eine engmaschige EKG-Überwachung während der gesamten Behandlungsdauer von Delamanid empfohlen, wenn die gleichzeitige Verabreichung von Delamanid mit Ritonavir als notwendig erachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und die Produktinformation von Delamanid).
• +Antiparasitikum ↓Albendazol Aufgrund der Induktion durch Ritonavir kann es zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Albendazol und seinem aktiven Metaboliten kommen, mit dem Risiko einer verminderten Wirksamkeit von Albendazol. Es wird eine klinische Überwachung des therapeutischen Ansprechens und eine mögliche Anpassung der Albendazol-Dosis während der Behandlung mit Paxlovid und nach dem Absetzen empfohlen.
• +
• - ↑Atazanavir, ↑Darunavir, ↑Nevirapin, ↑Tipranavir, ↑Bictegravir/↔Emtricitabin/ ↑Tenofovir Weitere Informationen siehe jeweilige Fachinformation der Anti-HIV-Arzneimittel. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir durch CYP3A-Inhibition signifikant erhöhen. Es wird erwartet, dass Ritonavir die Resorption von Tenofoviralafenamid durch Inhibition von P-gp erhöht, wodurch sich die systemische Konzentration von Tenofovir erhöht.
• + ↑Atazanavir, ↑Darunavir, ↑Nevirapin, ↑Tipranavir*, ↑Bictegravir/↔Emtricitabin/ ↑Tenofovir Weitere Informationen siehe jeweilige Fachinformation der Anti-HIV-Arzneimittel. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir durch CYP3A-Inhibition signifikant erhöhen. Es wird erwartet, dass Ritonavir die Resorption von Tenofoviralafenamid durch Inhibition von P-gp erhöht, wodurch sich die systemische Konzentration von Tenofovir erhöht.
• - ↑Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der OATP1BI-nhibition durch Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Paxlovid wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir.
• -Antipsychotika
• - ↑Haloperidol, ↑Risperidon, ↑Thioridazin Ritonavir hemmt wahrscheinlich CYP2D6 und wird daher voraussichtlich die Konzentrationen von Haloperidol, Risperidon und Thioridazin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit antiretroviralen Dosen von Ritonavir verabreicht werden.
• + ↑Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der OATP1BI-nhibition durch Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Paxlovid wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir.
• +Antipsychotika ↑Haloperidol, ↑Risperidon, ↑Thioridazin Ritonavir hemmt wahrscheinlich CYP2D6 und wird daher voraussichtlich die Konzentrationen von Haloperidol, Risperidon und Thioridazin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit antiretroviralen Dosen von Ritonavir verabreicht werden.
• -Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel ↑Aliskerin Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.
• +Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel ↑Aliskiren Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.
• -Vorwiegend über CYP3A metabolisierte Kortikosteroide ↑Betamethason, ↑Budesonid, ↑Ciclesonid, ↑Dexamethason, ↑Fluticasone, ↑Methylprednisolon, ↑Mometason, ↑Triamcinolon Die gleichzeitige Verabreichung mit Kortikosteroiden (alle Verabreichungswege), deren Exposition durch starke CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht wird, kann das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression bei kurzfristiger Einnahme eines starken CYP3A4-Hemmers ist jedoch gering. Alternative Kortikosteroide wie Beclomethason, Prednison und Prednisolon sollten in Betracht gezogen werden.
• +Vorwiegend über CYP3A metabolisierte Kortikosteroide ↑Betamethason, ↑Budesonid, ↑Ciclesonid, ↑Dexamethason, ↑Fluticason, ↑Methylprednisolon, ↑Mometason, ↑Triamcinolon Die gleichzeitige Verabreichung mit Kortikosteroiden (alle Verabreichungswege), deren Exposition durch starke CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht wird, kann das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression bei kurzfristiger Einnahme eines starken CYP3A4-Hemmers ist jedoch gering. Alternative Kortikosteroide wie Beclomethason, Prednison und Prednisolon sollten in Betracht gezogen werden.
• -Ergotaminderivate ↑Dihydroergotamin*, ↑Ergometrin*, ↑Ergotamin, ↑Methylergometrin Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ergotamin-Derivaten und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ergotaminderivate ↑Dihydroergotamin*, ↑Ergometrin*, ↑Ergotamin*, ↑Methylergometrin Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ergotamin-Derivaten und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Atorvastatin, ↑Rosuvastatin Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger abhängig von CYP3A. Obwohl die Ausscheidung von Rosuvastatin nicht von CYP3A abhängig ist, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir über eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht klar, könnte aber das Ergebnis einer Transporterhemmung sein. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel eingesetzt wird, sollten die niedrigstmöglichen Dosen von Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht werden. Die Einnahme von Atorvastatin und Rosuvastatin muss vor Beginn sowie nach Abschluss der Paxlovid-Therapie nicht abgesetzt werden.
• + ↑Atorvastatin, ↑Rosuvastatinb Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger abhängig von CYP3A. Obwohl die Ausscheidung von Rosuvastatin nicht von CYP3A abhängig ist, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir über eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht klar, könnte aber das Ergebnis einer Transporterhemmung sein. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel eingesetzt wird, sollten die niedrigstmöglichen Dosen von Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht werden. Die Einnahme von Atorvastatin und Rosuvastatin muss vor Beginn sowie nach Abschluss der Paxlovid-Therapie nicht abgesetzt werden.
• -Immunosuppressiva Calcineurin-Inhibitoren: ↑Cyclosporin, ↑Tacrolimus Die gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren während der Behandlung mit Paxlovid sollte vermieden werden.
• +Immunosuppressiva Calcineurin-Inhibitoren: ↑Ciclosporin, ↑Tacrolimus Die gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren während der Behandlung mit Paxlovid sollte vermieden werden.
• - ↑Voclosporin* Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund des Potenzials für akute und/oder chronische Nephrotoxizität kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Voclosporin Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund des Potenzials für akute und/oder chronische Nephrotoxizität kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Aripiprazol*, ↑Brexpiprazol*, ↑Cariprazin, ↑Iloperidon*, ↑Lumateperon*, ↑Pimavanserin* Eine Dosisanpassung von Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin, Iloperidon, Lumateperon und Pimavanserin wird empfohlen. Weitere Informationen siehe jeweilige Produktinformation.
• + ↑Aripiprazol, ↑Brexpiprazol, ↑Cariprazin, ↑Iloperidon*, ↑Lumateperon*, ↑Pimavanserin* Eine Dosisanpassung von Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin, Iloperidon, Lumateperon und Pimavanserin wird empfohlen. Weitere Informationen siehe jeweilige Produktinformation.
• -Sedativa/Hypnotika ↑Clorazepat*, ↑Diazepam, ↑Estazolam*, ↑Flurazepam Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clorazepat, Diazepam, Estazolam und Flurazepam und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Sedativa/Hypnotika ↑Clorazepat, ↑Diazepam, ↑Estazolam*, ↑Flurazepam Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clorazepat, Diazepam, Estazolam und Flurazepam und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Abkürzungen: ATL=Alanin Aminotransferase * in der Schweiz nicht zugelassen, a siehe «Interaktionen» Tabelle 2, b siehe «Interaktionen» Tabelle 3.
• +Abkürzungen: ALT = Alanin Aminotransferase * in der Schweiz nicht zugelassen, a siehe «Interaktionen» Tabelle 4, b siehe «Interaktionen» Tabelle 3.
• +
• +Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid mit Midazolam (CYP3A4-Substrat), Dabigatran (P-gp-Substrat) oder Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) auf die AUCinf und Cmax von Midazolam, Dabigatran bzw. Rosuvastatin sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Auswirkung von Nirmatrelvir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis (Schema) N Prozentuales Verhältnisa von Test/Referenz der geometrischen Mittelwerte (90%-KI); kein Effekt = 100
• +Gleichzeitig verabreicht Nirmatrelvir/ Ritonavir Cmax AUCinf
• +Midazolamb 2 mg (1 Dosis) 300 mg/100 mg zweimal täglich (9 Dosen) 10 368.33 (318.91, 425.41) 1430.02 (1204.54, 1697.71)
• +Dabigatranb 75 mg (1 Dosis) 300 mg/100 mg zweimal täglich (4 Dosen) 24 233.06 (172.14, 315.54) 194.47 (155.29, 243.55)
• +Rosuvastatinb 10 mg (1 Dosis) 300 mg/100 mg zweimal täglich (3 Dosen) 12 212.44 (174.31, 258.90) 131.18 (115.89, 148.48)
• +Abkürzungen: AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt 0 bis unendlich, KI = Konfidenzintervall, Cmax = maximale Plasmakonzentration; CYP3A4 = Cytochrom P450 3A4; OATP1B1 = organisches Anionen-transportierendes Polypeptid 1B1; P-gp = P-Glykoprotein. a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Midazolam, Dabigatran oder Rosuvastatin in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Midazolam, Dabigatran oder Rosuvastatin allein). b Für Midazolam, Test = Nirmatrelvir/Ritonavir plus Midazolam, Referenz = Midazolam. Midazolam ist ein CYP3A4-Index-Substrat. Für Dabigatran, Test = Nirmatrelvir/Ritonavir plus Dabigatran, Referenz = Dabigatran. Dabigatran ist ein P-gp-Index-Substrat. Für Rosuvastatin, Test = Nirmatrelvir/Ritonavir plus Rosuvastatin, Referenz = Rosuvastatin. Rosuvastatin ist ein OATP1B1-Index-Substrat.
• +
• -Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Paxlovid mit Itraconazol (CYP3A-Inhibitor) und Carbamazepin (CYP3A-Induktor) auf die AUC und Cmax von Nirmatrelvir sind in Tabelle 2 (Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Nirmatrelvir) zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: pharmakokinetische Parameter für Nirmatrelvir in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• +Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Paxlovid mit Itraconazol (CYP3A-Inhibitor) und Carbamazepin (CYP3A-Induktor) auf die AUC und Cmax von Nirmatrelvir sind in Tabelle 4 (Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Nirmatrelvir) zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: pharmakokinetische Parameter für Nirmatrelvir in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• -Abkürzungen: AUC=Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax= beobachtete maximale Plasmakonzentration. a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Carbamazepin oder Itraconazol in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Nirmatrelvir/Ritonavir allein). b Für Carbamazepin: AUC=AUCinf, für Itraconazol: AUC=AUCtau c Dosistitration von Carbamazepin bis 300 mg zweimal täglich an Tag 8 bis Tag 15 (z.B. 100 mg zweimal täglich an Tag 1 bis Tag 3 und 200 mg zweimal täglich an Tag 4 bis Tag 7)
• -
• -Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid mit Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dabigatran (P-gp-Substrat) auf die AUC und Cmax von Midazolam bzw. Dabigatran sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Auswirkung von Nirmatrelvir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis (Schema) N Prozentuales Verhältnis a von Test/Referenz der geometrischen Mittelwerte (90%-KI); kein Effekt = 100
• -Gleichzeitig verabreicht Nirmatrelvir/ Ritonavir Cmax AUC b
• -Midazolam c 2 mg (1 Dosis) 300 mg/100 mg zweimal täglich (9 Dosen) b 10 368.33 (318.91, 425.41) 1430.02 (1204.54, 1697.71)
• -Dabigatran c 75 mg (1 Dosis) 300 mg/100 mg zweimal täglich (4 Dosen) b 24 233.06 (172.14, 315.54) 194.47 (155.29, 243.55)
• -Abkürzungen: AUC=Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax=maximale Plasmakonzentration a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Midazolam oder Dabigatran in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Midazolam oder Dabigatran allein). b AUC=AUCinf für beide Midazolam und Dabigatran. c Für Midazolam, Test= Nirmatrelvir/Ritonavir plus Midazolam, Referenz=Midazolam. Midazolam ist ein CYP3A4-Index-Substrat. Für Dabigatran, Test= Nirmatrelvir/Ritonavir plus Dabigatran, Referenz=Dabigatran. Dabigatran ist ein P-gp-Index-Substrat.
• -
• +Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax = beobachtete maximale Plasmakonzentration. a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Carbamazepin oder Itraconazol in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Nirmatrelvir/Ritonavir allein). b Für Carbamazepin: AUC = AUCinf, für Itraconazol: AUC = AUCtau c Dosistitration von Carbamazepin bis 300 mg zweimal täglich an Tag 8 bis Tag 15 (z.B. 100 mg zweimal täglich an Tag 1 bis Tag 3 und 200 mg zweimal täglich an Tag 4 bis Tag 7)
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Stillenden vor.
• -Es ist nicht bekannt, ob Nirmatrelvir beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Auch über die Auswirkungen von Nirmatrelvir auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion ist nichts bekannt. Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keine Informationen zu den Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Neugeborene/den Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während und bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid eingestellt werden.
• +In einer klinischen Pharmakokinetik-Studie erhielten 8 gesunde stillende Frauen, die mindestens 12 Wochen nach der Geburt waren, 3 Dosen (Steady-State-Dosierung) von 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir. Nirmatrelvir und Ritonavir gingen in geringen Mengen in die Muttermilch über, mit einem Milch-Plasma-AUC-Verhältnis von 0.26 bzw. 0.07. Die geschätzte tägliche kindliche Dosis (unter Annahme einer durchschnittlichen Milchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) betrug 1.8% bzw. 0.2% der mütterlichen Dosis.
• +Es liegen keine Daten vor über die Auswirkungen von Nirmatrelvir oder Ritonavir auf das gestillte Neugeborene/den Säugling oder die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Paxlovid und bis 48 Stunden nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid eingestellt werden.
• +Das Sicherheitsprofil von Paxlovid bei Teilnehmern mit schweren Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, stimmte mit dem in placebokontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• +
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen von Paxlovid
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen von Paxlovid
• -Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Nicht bekannt Überempfindlichkeit* Anaphylaxie
• +Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit*
• + Nicht bekannt Anaphylaxie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Gelegentlich Diarrhoe, Übelkeit*, Erbrechen Abdominalschmerzen*
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhoe, Übelkeit*, Erbrechen
• + Gelegentlich Abdominalschmerzen*
• -Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omicron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 und XBB.1.5 wurde in Vero E6-TMPRSS2-Zellen in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 73 nM (Bereich: 39–146 nM) gegen die Omicron-Subvarianten, was eine Veränderung des EC50-Wertes um ≤1.5 im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat widerspiegelt.
• -Zusätzlich wurde die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Varianten SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu und Omicron BA.1 in Vero E6 P-gp Knockout-Zellen untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 25 nM (Bereich: 16–141 nM). Die Beta-Variante war die am wenigsten empfindliche Variante, mit einer EC50-Veränderung von 3.7 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat. Die anderen Varianten hatten EC50-Werte ≤1.1 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat.
• +Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omikron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 und JN.1 wurde in Vero E6-TMPRSS2-Zellen in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 88 nM (Bereich: 39–146 nM) gegen die Omikron-Subvarianten, was eine Veränderung des EC50-Wertes um ≤1.8 im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat widerspiegelt.
• +Zusätzlich wurde die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Varianten SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu und Omikron BA.1 in Vero E6 P-gp Knockout-Zellen untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 25 nM (Bereich: 16–141 nM). Die Beta-Variante war die am wenigsten empfindliche Variante, mit einer EC50-Veränderung von 3.7 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat. Die anderen Varianten hatten EC50-Werte ≤1.1 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat.
• -SARS-CoV-2-Mpro-Rückstände, die potenziell mit Nirmatrelvir-Resistenz assoziiert sind, wurden mit einer Reihe von Methoden identifiziert, darunter die SARS-CoV-2-Resistenzselektion, das Testen rekombinanter SARS-CoV-2-Viren mit Mpro-Substitutionen und biochemische Tests mit rekombinanter SARS-CoV-2-Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält. Tabelle 5 zeigt Mpro-Substitutionen und Kombinationen von Mpro-Substitutionen, die in Nirmatrelvir selektierten SARS-CoV-2-Viren in Zellkulturen beobachtet wurden. Einzelne Mpro-Substitutionen sind unabhängig davon aufgeführt, ob sie allein oder in Kombination mit anderen Mpro-Substitutionen auftraten. Beachten Sie, dass die Mpro-Substitutionen S301P und T304I die Positionen P6 und P3 der nsp5/nsp6- Schnittstelle am C-Terminus von Mpro überlappen. Substitutionen an anderen Mpro- Schnittstellen wurden in Zellkulturen nicht mit einer Nirmatrelvir-Resistenz in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• -Tabelle 5: SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuresubstitutionen, selektiert durch Nirmatrelvir in Zellkultur
• -Einzel-Substitution (Änderung im EC50-Wert) T21I (1.1-4.6), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND), und T304I (1.4-5.5).
• -≥2 Substitutionen (Änderung im EC50-Wert) T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15), und L50F+F140L+L167F+T304I (54.7).
• +SARS-CoV-2-Mpro-Rückstände, die potenziell mit Nirmatrelvir-Resistenz assoziiert sind, wurden mit einer Reihe von Methoden identifiziert, darunter die SARS-CoV-2-Resistenzselektion, das Testen rekombinanter SARS-CoV-2-Viren mit Mpro-Substitutionen und biochemische Tests mit rekombinanter SARS-CoV-2-Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält. Tabelle 6 zeigt Mpro-Substitutionen und Kombinationen von Mpro-Substitutionen, die in Nirmatrelvir selektierten SARS-CoV-2-Viren in Zellkulturen beobachtet wurden. Einzelne Mpro-Substitutionen sind unabhängig davon aufgeführt, ob sie allein oder in Kombination mit anderen Mpro-Substitutionen auftraten. Beachten Sie, dass die Mpro-Substitutionen S301P und T304I die Positionen P6 und P3 der nsp5/nsp6- Schnittstelle am C-Terminus von Mpro überlappen. Substitutionen an anderen Mpro- Schnittstellen wurden in Zellkulturen nicht mit einer Nirmatrelvir-Resistenz in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• +Tabelle 6: SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuresubstitutionen, selektiert durch Nirmatrelvir in Zellkultur
• +Einzel-Substitution (Änderung im EC50-Wert) T21I (1.1-4.8), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND), und T304I (1.4-5.5).
• +≥2 Substitutionen (Änderung im EC50-Wert) T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1-8.9), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15), und L50F+F140L+L167F+T304I (54.7).
• -Abkürzungen: ND=keine Daten (die Substitution ist aus der Nirmatrelvir-Resistenzselektion hervorgegangen, wurde aber nicht für die Bestimmung der EC50 in einem antiviralen Assay getestet).
• -In einem biochemischen Test mit rekombinanter SARS-CoV-2 Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält, führten die folgenden SARS-CoV-2 Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Aktivität (Änderung basierend auf Ki-Werten) von Nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8), und V297A (3.0). Zusätzlich führten die folgenden Kombinationen von Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), und T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Die folgenden Substitutionen und Kombinationen von Substitutionen traten in der Zellkultur auf, führten aber in biochemischen Assays zu einer <3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8), und L50F+T304I (1.3). Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• +Abkürzungen: ND = keine Daten (die Substitution ist aus der Nirmatrelvir-Resistenzselektion hervorgegangen, wurde aber nicht für die Bestimmung der EC50 in einem antiviralen Assay getestet).
• +In einem biochemischen Test mit rekombinanter SARS-CoV-2 Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält, führten die folgenden SARS-CoV-2 Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Aktivität (Änderung basierend auf Ki-Werten) von Nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8), und V297A (3.0). Zusätzlich führten die folgenden Kombinationen von Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), und T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Die folgenden Substitutionen und Kombinationen von Substitutionen traten in der Zellkultur auf, führten aber in biochemischen Assays zu einer <3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (1.5), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8), und L50F+T304I (1.3). Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• -Nach der Behandlung wurde ein Anstieg der nasalen SARS-CoV-2-RNA-Spiegel (d.h. ein Rebound der viralen RNA) an Tag 10 und/oder Tag 14 bei einer Untergruppe von Paxlovid- und Placebo-Empfängern in EPIC-HR und EPIC-SR beobachtet, unabhängig von COVID-19-Symptomen. Die Häufigkeit des Nachweises eines nasalen viralen RNA-Rebounds nach der Behandlung variierte je nach Analyseparametern, war aber im Allgemeinen bei Paxlovid- und Placebo-Empfängern ähnlich. Ein ähnlicher oder geringerer Prozentsatz der Placebo-Empfänger im Vergleich zu den Paxlovid-Empfängern hatte zu allen Studienzeitpunkten sowohl in der Behandlungs- als auch in der Nachbehandlungsphase, nasale virale RNA-Ergebnisse <untere Bestimmungsgrenze (LLOQ).
• +Nach der Behandlung wurde ein Anstieg der nasalen SARS-CoV-2-RNA-Spiegel (d.h. ein Rebound der viralen RNA) an Tag 10 und/oder Tag 14 bei einer Untergruppe von Paxlovid- und Placebo-Empfängern in EPIC-HR und EPIC-SR beobachtet, unabhängig von COVID-19-Symptomen. Die Häufigkeit des Nachweises eines nasalen viralen RNA-Rebounds nach der Behandlung variierte je nach Analyseparametern, war aber im Allgemeinen bei Paxlovid- und Placebo-Empfängern ähnlich. Ein ähnlicher oder geringerer Prozentsatz der Placebo-Empfänger im Vergleich zu den Paxlovid-Empfängern hatte zu allen Studienzeitpunkten sowohl in der Behandlungs- als auch in der Nachbehandlungsphase, nasale virale RNA-Ergebnisse
• -Die Veränderungen der viralen RNA-Werte in nasopharyngealen Proben am Tag 5 gegenüber dem Ausgangswert relativ zu Placebo sind in Tabelle 6 nach Studien zusammengefasst.
• -Tabelle 6: Analyse der Veränderung von Baseline bis Tag 5 in log10 (Virus-RNA-Spiegel, Kopien/ml);
• +Die Veränderungen der viralen RNA-Werte in nasopharyngealen Proben am Tag 5 gegenüber dem Ausgangswert relativ zu Placebo sind in Tabelle 7 nach Studien zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Analyse der Veränderung von Baseline bis Tag 5 in log10 (Virus-RNA-Spiegel, Kopien/ml);
• -Primäre VoCc Delta (99%) Delta (79%) Omicron (19%)
• +Primäre VoCc Delta (99%) Delta (79%) Omikron (19%)
• -Bereinigte Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, Mittelwert (95% CI) -3.087 (-3.219, -2.955) -2.310 (-2.439, -2.180) -3.419 (-3.584, -3.253) -2.551 (-2.723, -2.378)
• -Reduktion im Vergleich zu Placebo, Mittelwert (95% CI) -0.777 (-0.937, -0.617) -0.868 (-1.073, -0.663)
• +Bereinigte Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, Mittelwert (95% CI) -3.087 (-3.219, -2.955) -2.310 (-2.439, -2.180) -3.419 (-3.584, -3.253) -2.551 (-2.723, -2.378)
• +Reduktion im Vergleich zu Placebo, Mittelwert (95% CI) -0.777 (-0.937, -0.617) -0.868 (-1.073, -0.663)
• -Abkürzungen: CI=Konfidenzintervall; COVID-19=Coronavirus-Krankheit 2019; mAb=monoklonaler Antikörper; mITT=modifiziertes Intent-to-treat; RT-PCR=reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion; SD=Standardabweichung; VoC=Variante von Bedeutung. a Alle behandelten Teilnehmer mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit dem mAb COVID-19 erhalten haben oder erhalten sollten. b Alle behandelten Teilnehmer mit mindestens einem Besuch nach Studienbeginn bis Tag 28; 57% dieser Teilnehmer waren bei Studienbeginn gegen COVID-19 geimpft. c Der Prozentsatz der VoC-Abstammung bezieht sich auf die gesamte Studienpopulation für EPIC-HR und EPIC-SR.
• +Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019; mAb = monoklonaler Antikörper; mITT = modifiziertes Intent-to-treat; RT-PCR = reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion; SD = Standardabweichung; VoC = Variante von Bedeutung. a Alle behandelten Teilnehmer mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit dem mAb COVID-19 erhalten haben oder erhalten sollten. b Alle behandelten Teilnehmer mit mindestens einem Besuch nach Studienbeginn bis Tag 28; 57% dieser Teilnehmer waren bei Studienbeginn gegen COVID-19 geimpft. c Der Prozentsatz der VoC-Abstammung bezieht sich auf die gesamte Studienpopulation für EPIC-HR und EPIC-SR.
• -Die Veränderungen der Lipide in der mit Nirmatrelvir/Ritonavir behandelten Gruppe unterschieden sich statistisch nicht von der mit Placebo/Ritonavir behandelten Gruppe; dies wurde in einer explorativen Lipid-Analyse mit mehreren Dosis-Kohorten, in welchen gesunde Probanden randomisiert entweder ansteigende Dosen (75, 250 und 500 mg) von Nirmatrelvir (n = 4 pro Kohorte) oder Placebo (n = 2 pro Kohorte) zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich für 10 Tage erhielten.
• +Die Veränderungen der Lipide in der mit Nirmatrelvir/Ritonavir behandelten Gruppe unterschieden sich statistisch nicht von der mit Placebo/Ritonavir behandelten Gruppe; dies wurde in einer explorativen Lipid-Analyse mit mehreren Dosis-Kohorten, in welchen gesunde Probanden randomisiert entweder ansteigende Dosen (75, 250 und 500 mg) von Nirmatrelvir (n=4 pro Kohorte) oder Placebo (n=2 pro Kohorte) zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich für 10 Tage erhielten.
• -Tabelle 7 enthält die Ergebnisse für den primären Endpunkt in der mITT1-Analysepopulation. Für den primären Endpunkt betrug die relative Risikoreduktion in der mITT1-Analysepopulation für Paxlovid im Vergleich zu Placebo 86 % (95% CI: 72%, 93%).
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit COVID-19, die innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome behandelt wurden und die zu Beginn der Studie keine Behandlung mit COVID-19 mAb erhalten hatten (mITT1-Analyseset)
• +Tabelle 8 enthält die Ergebnisse für den primären Endpunkt in der mITT1-Analysepopulation. Für den primären Endpunkt betrug die relative Risikoreduktion in der mITT1-Analysepopulation für Paxlovid im Vergleich zu Placebo 86% (95% CI: 72%, 93%).
• +Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit COVID-19, die innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome behandelt wurden und die zu Beginn der Studie keine Behandlung mit COVID-19 mAb erhalten hatten (mITT1-Analyseset)
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patienten, mAb = monoklonaler Antikörper a Der geschätzte kumulative Anteil der Teilnehmer, die bis Tag 28 in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, wurde für jede Behandlungsgruppe anhand der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei Probanden, die bis Tag 28 nicht in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, zum Zeitpunkt des Studienabbruchs zensiert wurden.
• +
• -Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; N= Anzahl Patienten, mAb=monoklonaler Antikörper
• -a Der geschätzte kumulative Anteil der Teilnehmer, die bis Tag 28 in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, wurde für jede Behandlungsgruppe anhand der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei Probanden, die bis Tag 28 nicht in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, zum Zeitpunkt des Studienabbruchs zensiert wurden.
• -Die Resultate aus der Subgruppen-Analyse entsprachen denen der Gesamtpopulation, unabhängig vom serologischen Baseline-Status (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: COVID-19 Progression (Hospitalisierung oder Tod) bis Tag 28 bei symptomatischen Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf; mITT1-Analyseset
• +Die Resultate aus der Subgruppen-Analyse entsprachen denen der Gesamtpopulation, unabhängig vom serologischen Baseline-Status (Tabelle 9).
• +Tabelle 9: COVID-19 Progression (Hospitalisierung oder Tod) bis Tag 28 bei symptomatischen Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf; mITT1-Analyseset
• -Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; mITT=modified intent-to-treat. Alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der Studienintervention zugewiesen wurden, die mindestens eine Dosis der Studienintervention eingenommen haben, die zu Studienbeginn keine therapeutische Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper COVID-19 erhalten haben und bei denen auch nicht zu erwarten war, dass sie eine solche erhalten würden, und die ≤5 Tage nach Auftreten der COVID-19-Symptome behandelt wurden. Seropositivität wurde definiert, wenn die Ergebnisse eines serologischen Immunoassays, der spezifisch für Wirtsantikörper gegen entweder S- oder N-Virusproteine ist, positiv waren. Die Differenz der Proportionen in den beiden Behandlungsgruppen und ihr 95%-Konfidenzintervall auf der Grundlage einer normalen Annäherung der Daten werden dargestellt. a COVID-19 bedingte Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; mITT = modified intent-to-treat. Alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der Studienintervention zugewiesen wurden, die mindestens eine Dosis der Studienintervention eingenommen haben, die zu Studienbeginn keine therapeutische Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper COVID-19 erhalten haben und bei denen auch nicht zu erwarten war, dass sie eine solche erhalten würden, und die ≤5 Tage nach Auftreten der COVID-19-Symptome behandelt wurden. Seropositivität wurde definiert, wenn die Ergebnisse eines serologischen Immunoassays, der spezifisch für Wirtsantikörper gegen entweder S- oder N-Virusproteine ist, positiv waren. Die Differenz der Proportionen in den beiden Behandlungsgruppen und ihr 95%-Konfidenzintervall auf der Grundlage einer normalen Annäherung der Daten werden dargestellt. a COVID-19 bedingte Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache.
• +Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten
• +Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir bei Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung und schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min), die entweder eine Hämodialyse (n=12) oder keine Hämodialyse (n=2) benötigten, wurde nach der einmaligen Verabreichung von 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir an Tag 1, gefolgt von 150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmal täglich an den Tagen 2-5 über insgesamt 5 Dosen untersucht.
• +Während einer 4-stündigen Hämodialyse wurde ca. 6.9% der Nimatrelvir-Dosis durch die Dialyse eliminiert. Die Hämodialyse-Clearance betrug 1.83 l/h.
• +Populationspharmakokinetische Modellsimulationen zeigten, dass die Einnahme von 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmalig an Tag 1, gefolgt von 150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir einmal täglich an den Tagen 2-5 bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu vergleichbaren Expositionen an Tag 1 und im Steady-State (AUC0-24 und Cmax) führte, wie bei Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion, die 300 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir zweimal täglich über 5 Tage erhielten.
• +
• -Juli 2024.
• -LLD V019
• +Februar 2025.
• +LLD V025