• -Die tägliche Maximaldosis von Amlodipin beträgt 10 mg und die tägliche Maximaldosis von Candesartan beträgt 32 mg.
• -Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Candesartan Amlodipin Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• +Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Candesartan Amlodipin Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann den Kaliumspiegel erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden.
• -Im Allgemeinen hatte Candesartan keinen klinisch relevanten Einfluss auf die routinemässig bestimmten Laborwerte. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringes Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Candesartan erhalten, ist üblicherweise keine routinemässige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Erhöhungen von Kreatinin, Harnstoff oder Kalium und eine Abnahme von Natrium wurden beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmässige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel empfohlen. Eine Zunahme von Serum-ALAT (S-GPT) wurde unter Candesartan etwas häufiger beobachtet als unter Placebo (1,3% vs. 0,5%). Für Hypertonie-Patienten, welche mit Candesartan behandelt werden, sind keine routinemässigen Laboruntersuchungen notwendig.
• +Im Allgemeinen hatte Candesartan keinen klinisch relevanten Einfluss auf die routinemässig bestimmten Laborwerte. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringes Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Candesartan erhalten, ist üblicherweise keine routinemässige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Erhöhungen von Kreatinin, Harnstoff oder Kalium und eine Abnahme von Natrium wurden beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmässige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Zunahme von Serum-ALAT (S-GPT) wurde unter Candesartan etwas häufiger beobachtet als unter Placebo (1,3% vs. 0,5%). Für Hypertonie-Patienten, welche mit Candesartan behandelt werden, sind keine routinemässigen Laboruntersuchungen notwendig.
• -Candesartan cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT1-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.
• -Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
• +Candesartancilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT1-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.
• +Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartan erhielten, geringer. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
• -Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Kapselformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Hartkapsel beträgt daher 14%.
• +Nach oraler Verabreichung wird Candesartancilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Kapselformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Hartkapsel beträgt daher 14%.
• -Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
• +Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
• -Die präklinischen Daten der Komponenten dieser fixen Kombination werden im Folgenden beschrieben.
• -Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5; 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse und für Ratten das doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.
• +Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5; 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie, und für Ratten das doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8-Fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) nicht beeinflusst.
• -In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden. In Reproduktionsstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (mit der 50-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen.
• +Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8 fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) nicht beeinflusst.
• +In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden. In Reproduktionsstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (mit der 50-fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen.
• -Das Renin-Angiotensin-Aldosterone-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle in der in-utero-Entwicklung der Nieren. Bei jungen Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass Blockaden im RAAS zu einer abnormalen Nierenentwicklung führen. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkten Einfluss auf das RAAS haben, kann Auswirkungen auf die normale Nierenentwicklung haben. Daher darf Kindern unter 1 Jahr Amlodipin/Candesartan nicht verabreicht werden.
• +Das Renin-Angiotensin-Aldosterone-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle in der In-utero-Entwicklung der Nieren. Bei jungen Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass Blockaden im RAAS zu einer abnormalen Nierenentwicklung führen. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkten Einfluss auf das RAAS haben, kann Auswirkungen auf die normale Nierenentwicklung haben. Daher darf Kindern unter 1 Jahr Amlodipin/Candesartan nicht verabreicht werden.