• +Die Therapie mit Vadadustat sollte von einem in der Anämiebehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
• -Um Hb-Werte ≥10 g/dl bis ≤12 g/dl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, können Dosisanpassungen in 150mg-Schritten innerhalb des Bereichs von 150 mg bis 600 mg (maximal empfohlenen Tagesdosis) gemäss dem in Tabelle 2 dargestellten Algorithmus vorgenommen werden. Nach Beginn der Behandlung mit Vafseo und jeder Dosisanpassung soll dazu der Hb-Wert bis zum Erreichen eines stabilen Niveaus alle zwei Wochen kontrolliert werden, anschliessend mindestens einmal monatlich. Dosiserhöhungen dürfen maximal einmal alle 4 Wochen erfolgen, Dosisreduktionen können auch in kürzeren Zeitabständen erfolgen.
• +Um Hb-Werte ≥ 10 g/dl bis ≤ 12 g/dl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, können Dosisanpassungen in 150mg-Schritten innerhalb des Bereichs von 150 mg bis 600 mg (maximal empfohlenen Tagesdosis) gemäss dem in Tabelle 2 dargestellten Algorithmus vorgenommen werden. Nach Beginn der Behandlung mit Vafseo und jeder Dosisanpassung soll dazu der Hb-Wert bis zum Erreichen eines stabilen Niveaus alle zwei Wochen kontrolliert werden, anschliessend mindestens einmal monatlich. Dosiserhöhungen dürfen maximal einmal alle 4 Wochen erfolgen, Dosisreduktionen können auch in kürzeren Zeitabständen erfolgen.
• -Kein Anstieg des Hb-Spiegels um mehr als 1 g/dl innerhalb von 2 Wochen oder mehr als 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen Erhöhung um 150 mg, falls Dosis in den letzten 4 Wochen nicht erhöht wurde Dosis beibehalten Reduktion um 150 mg Behandlung mit Vafseo unterbrechen, bis zum Abfall der Hb-Spiegel auf Werte ≤12 g/dl. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis (gegenüber der Dosis vor Behandlungsunterbrechung). Betrug die Dosis vor Unterbrechung 150 mg, soll die Behandlung mit der Dosis von 150 mg wiederaufgenommen werden.
• +Kein Anstieg des Hb-Spiegels um mehr als 1 g/dl innerhalb von 2 Wochen oder mehr als 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen Erhöhung um 150 mg, falls Dosis in den letzten 4 Wochen nicht erhöht wurde Dosis beibehalten Reduktion um 150 mg Behandlung mit Vafseo unterbrechen, bis zum Abfall der Hb-Spiegel auf Werte ≤ 12 g/dl. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis (gegenüber der Dosis vor Behandlungsunterbrechung). Betrug die Dosis vor Unterbrechung 150 mg, soll die Behandlung mit der Dosis von 150 mg wiederaufgenommen werden.
• -Vafseo sollte mindestens 1 Stunde vor oralen Eisenpräparaten, Produkten mit Eisen als Hauptbestandteil oder eisenhaltigen Phosphatbindern angewendet werden. Da Vadadustat mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bilden kann, sollte Vafseo mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach nicht-eisenhaltigen Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, deren Hauptbestandteil mehrwertige Kationen wie z.B. Calcium, Magnesium oder Aluminium sind (siehe «Interaktionen»).
• +Vafseo sollte mindestens 1 Stunde vor oralen Eisenpräparaten, Produkten mit Eisen als Hauptbestandteil oder eisenhaltigen Phosphatbindern angewendet werden. Da Vadadustat mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bilden kann, sollte Vafseo mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach nicht-eisenhaltigen Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, deren Hauptbestandteil mehrwertige Kationen wie z. B. Calcium, Magnesium oder Aluminium sind (siehe «Interaktionen»).
• -Vor Einleitung der Behandlung mit Vafseo ist abzuklären, ob andere Ursachen für eine Anämie vorliegen (z.B. Vitaminmangel, andere Stoffwechselstörungen oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, Blutung usw.).
• +Vor Einleitung der Behandlung mit Vafseo ist abzuklären, ob andere Ursachen für eine Anämie vorliegen (z. B. Vitaminmangel, andere Stoffwechselstörungen oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, Blutung usw.).
• -Kontrollierte klinische Studien in dialysepflichtigen Patienten mit CKD (DD-CKD) zeigten ein vergleichbares Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler Schlaganfall oder nicht-letaler Myokardinfarkt [MI]) für die Behandlung mit Vafseo bzw. Darbepoetin alfa. Nicht-dialysepflichtige Patienten mit CKD (NDD-CKD) zeigten jedoch in gleichartigen Studien unter der Behandlung mit Vafseo ein im Vergleich zur Behandlung mit Darbepoetin alfa erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund dieses erhöhten Risikos sollten NDD-CKD Patienten nicht mit Vafseo behandelt werden.
• +Kontrollierte klinische Studien in dialysepflichtigen Patienten mit CKD (DD-CKD) zeigten ein vergleichbares Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Mortalität beliebiger Ursache, nichtletaler Schlaganfall oder nicht-letaler Myokardinfarkt [MI]) für die Behandlung mit Vafseo bzw. Darbepoetin alfa. Nicht-dialysepflichtige Patienten mit CKD (NDD-CKD) zeigten jedoch in gleichartigen Studien unter der Behandlung mit Vafseo ein im Vergleich zur Behandlung mit Darbepoetin alfa erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund dieses erhöhten Risikos sollten NDD-CKD Patienten nicht mit Vafseo behandelt werden.
• -Es liegen häufige Berichte über Krampfanfälle bei Patienten vor, die mit Vadadustat behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vadadustat sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte mit Krampfanfällen, Epilepsie oder Erkrankungen, die mit einer Prädisposition zu Krampfanfällen verbunden sind, wie z.B. ZNS-Infektionen, mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Entscheidung zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung sollte sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung für den betreffenden Patienten stützen.
• +Es liegen häufige Berichte über Krampfanfälle bei Patienten vor, die mit Vadadustat behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vadadustat sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte mit Krampfanfällen, Epilepsie oder Erkrankungen, die mit einer Prädisposition zu Krampfanfällen verbunden sind, wie z. B. ZNS-Infektionen, mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Entscheidung zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung sollte sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung für den betreffenden Patienten stützen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die gleichzeitige Anwendung oraler Eisenpräparate (z.B. Eisen(III)-Citrat, Eisen(II)-Sulfat, Eisen(II)-Natriumcitrat), Produkte mit Eisen als Hauptbestandteil, eisenhaltiger Phosphatbinder (z.B. Eisen(III)-Citrat, Sucroferric Oxyhydroxide) und nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder (Calciumacetat, Sevelamercarbonat) setzt die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Vadadustat herab. Die gleichzeitige Anwendung jedes oralen eisenbasierten Arzneimittels reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 90 % bzw. 92 %. Die gleichzeitige Anwendung nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 55 % bzw. 52 %.
• +Die gleichzeitige Anwendung oraler Eisenpräparate (z. B. Eisen(III)-Citrat, Eisen(II)-Sulfat, Eisen(II)-Natriumcitrat), Produkte mit Eisen als Hauptbestandteil, eisenhaltiger Phosphatbinder (z. B. Eisen(III)-Citrat, Sucroferric Oxyhydroxide) und nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder (Calciumacetat, Sevelamercarbonat) setzt die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Vadadustat herab. Die gleichzeitige Anwendung jedes oralen eisenbasierten Arzneimittels reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 90 % bzw. 92 %. Die gleichzeitige Anwendung nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 55 % bzw. 52 %.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem OAT1/OAT3-Inhibitor, führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Vadadustat um fast das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung starker oder mässiger OAT1- oder OAT3-Inhibitoren (z.B. Benzylpenicillin, Teriflunomid oder p-Aminohippursäure) sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt und auf übermässige Wirkungen von Vadadustat untersucht werden. Zu den potenziellen Nebenwirkungen und zur Dosisanpassung bei einem schnellen Hb-Anstieg siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung».
• +Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem OAT1/OAT3-Inhibitor, führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Vadadustat um fast das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung starker oder mässiger OAT1- oder OAT3-Inhibitoren (z. B. Benzylpenicillin, Teriflunomid oder p-Aminohippursäure) sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt und auf übermässige Wirkungen von Vadadustat untersucht werden. Zu den potenziellen Nebenwirkungen und zur Dosisanpassung bei einem schnellen Hb-Anstieg siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung».
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit Substraten von CYP2B6 (z.B. Efavirenz, Bupropion) kann die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel verändern und daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP2B6-Substraten angewendet wird.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit Substraten von CYP2B6 (z. B. Efavirenz, Bupropion) kann die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel verändern und daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP2B6-Substraten angewendet wird.
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• -Bei gleichzeitiger Anwendung kann Vadadustat die AUC von OAT3-Substraten erhöhen. Nach Gabe mehrerer Dosen Vafseo (einmal täglich 600 mg) erhöhte sich die AUC von Furosemid (40 mg) um das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung von OAT3-Substraten wie z.B. Famotidin, Furosemid, Methotrexat, Olmersartan, Sitagliptin und Zidovudin ist eine Überwachung auf Anzeichen von übermässigen Wirkungen erforderlich.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung kann Vadadustat die AUC von OAT3-Substraten erhöhen. Nach Gabe mehrerer Dosen Vafseo (einmal täglich 600 mg) erhöhte sich die AUC von Furosemid (40 mg) um das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung von OAT3-Substraten wie z. B. Famotidin, Furosemid, Methotrexat, Olmersartan, Sitagliptin und Zidovudin ist eine Überwachung auf Anzeichen von übermässigen Wirkungen erforderlich.
• -Die Angaben zu unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten aus vier aktiv kontrollierten Studien zu DD-CKD und NDD-CKD bei 3'686 mit Vadadustat und 3'687 mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten, wobei 2'923 davon mindestens 6 Monate und 2'011 mehr als ein Jahr mit Vadadustat behandelt wurden. Die mit Vadadustat behandelte Population war 19 bis 104 Jahre alt, 51,2 % waren Männer, und der prozentuale Anteil kaukasischer, hispanischer, schwarzer (einschliesslich afroamerikanischer) und asiatischer Patienten lag bei 66 %, 35,6 %, 20,3 % bzw. 5,4 %.
• +Die Angaben zu unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten aus vier aktiv kontrollierten Studien zu DD-CKD und NDD-CKD bei 3’686 mit Vadadustat und 3’687 mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten, wobei 2’923 davon mindestens 6 Monate und 2’011 mehr als ein Jahr mit Vadadustat behandelt wurden. Die mit Vadadustat behandelte Population war 19 bis 104 Jahre alt, 51,2 % waren Männer, und der prozentuale Anteil kaukasischer, hispanischer, schwarzer (einschliesslich afroamerikanischer) und asiatischer Patienten lag bei 66 %, 35,6 %, 20,3 % bzw. 5,4 %.
• -Aufgrund des Studiendesigns (aktiver Komparator Darbepoetin) kann nicht ausgeschlossen werden, dass unter Vafseo andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auftreten als unter Placebo. Dies betrifft vor allem die UAW, die bei ESA bekannt sind (wie z.B. Tumore). Die Interpretation einer vergleichbaren (oder nur geringfügig niedrigeren) Inzidenz dieser UAW bei Patienten, die mit Vadadustat behandelt werden (vs. Behandlung mit Darbepoetin), muss mit Vorbehalt erfolgen.
• +Aufgrund des Studiendesigns (aktiver Komparator Darbepoetin) kann nicht ausgeschlossen werden, dass unter Vafseo andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auftreten als unter Placebo. Dies betrifft vor allem die UAW, die bei ESA bekannt sind (wie z. B. Tumore). Die Interpretation einer vergleichbaren (oder nur geringfügig niedrigeren) Inzidenz dieser UAW bei Patienten, die mit Vadadustat behandelt werden (vs. Behandlung mit Darbepoetin), muss mit Vorbehalt erfolgen.
• -«sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• +«sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100); «selten» (≥1/10’000, <1/1’000); «sehr selten» (<1/10’000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• - Vadadustat N = 1'947 n (%) Darbepoetin alfa N = 1'955 n (%) Hazard Ratio [95 %-KI]
• + Vadadustat N = 1‘947 n (%) Darbepoetin alfa N = 1‘955 n (%) Hazard Ratio [95 %-KI]
• - Vadadustat N = 1'739 n (%) Darbepoetin alfa N = 1'732 n (%) Hazard Ratio [95 %-KI]
• + Vadadustat N = 1‘739 n (%) Darbepoetin alfa N = 1‘732 n (%) Hazard Ratio [95 %-KI]
• -Symptome einer Überdosierung von Vadadustat sollen klinisch angemessen behandelt (z.B. Reduktion der Vafseo-Dosis oder Absetzen von Vafseo), sorgfältig überwacht und entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Durch Dialyse werden etwa 16 % der Vadadustat-Dosis beseitigt.
• +Symptome einer Überdosierung von Vadadustat sollen klinisch angemessen behandelt (z. B. Reduktion der Vafseo-Dosis oder Absetzen von Vafseo), sorgfältig überwacht und entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Durch Dialyse werden etwa 16 % der Vadadustat-Dosis beseitigt.
• -Nach einmaliger Gabe einer Dosis Vadadustat (80 mg bis 1'200 mg) an gesunde männliche Probanden wurde ein dosisabhängiger EPO-Anstieg beobachtet.
• +Nach einmaliger Gabe einer Dosis Vadadustat (80 mg bis 1’200 mg) an gesunde männliche Probanden wurde ein dosisabhängiger EPO-Anstieg beobachtet.
• -Vadadustat führte nach Gabe einer Dosis von 600 mg und 1'200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung der QTc-Zeit.
• +Vadadustat führte nach Gabe einer Dosis von 600 mg und 1’200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung der QTc-Zeit.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vadadustat bei einmal täglicher Anwendung zur Behandlung von Anämie bei erwachsenen Patienten mit CKD wurde im Vergleich zu Darbepoetin alfa in globalen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Nichtunterlegenheitsstudien mit 3'923 dialysepflichtigen und 3'476 nicht-dialysepflichtigen Patienten nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vadadustat bei einmal täglicher Anwendung zur Behandlung von Anämie bei erwachsenen Patienten mit CKD wurde im Vergleich zu Darbepoetin alfa in globalen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Nichtunterlegenheitsstudien mit 3’923 dialysepflichtigen und 3’476 nicht-dialysepflichtigen Patienten nachgewiesen.
• -Hb (g/dl) Vadadustat N = 181 Darbepoetin alfa N = 188 Vadadustat N = 1'777 Darbepoetin alfa N = 1'777
• +Hb (g/dl) Vadadustat N = 181 Darbepoetin alfa N = 188 Vadadustat N = 1’777 Darbepoetin alfa N = 1’777
• -Vadadustat wird in hohem Masse an Proteine gebunden (≥99,5 % im menschlichen Plasma). Es findet keine Distribution von Vadadustat in Erythrozyten statt.
• +Vadadustat wird in hohem Masse an Proteine gebunden (≥ 99,5 % im menschlichen Plasma). Es findet keine Distribution von Vadadustat in Erythrozyten statt.
• -Die Pharmakokinetik (AUC und Cmax) von Vadadustat ist linear und zeigte nach einmaliger Gabe von Dosen von 80 mg bis 1'200 mg einen dosisproportionalen Anstieg.
• +Die Pharmakokinetik (AUC und Cmax) von Vadadustat ist linear und zeigte nach einmaliger Gabe von Dosen von 80 mg bis 1’200 mg einen dosisproportionalen Anstieg.
• -Daten von 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) verzeichneten eine leichte Erhöhung der AUC (6 %), von der keine klinische Relevanz zu erwarten ist. Die Halbwertszeit und die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Vadadustat waren bei Personen mit normaler Leberfunktion und Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar. Es wird jedoch empfohlen, Vadadustat in dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Vadadustat nicht untersucht.
• +Daten von 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) verzeichneten eine leichte Erhöhung der AUC (6 %), von der keine klinische Relevanz zu erwarten ist. Die Halbwertszeit und die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Vadadustat waren bei Personen mit normaler Leberfunktion und Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar. Es wird jedoch empfohlen, Vadadustat in dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Vadadustat nicht untersucht.
• -Studien zur Toxizität in Bezug auf die embryofetale Entwicklung zeigen, dass Vadadustat, das trächtigen Ratten und Kaninchen verabreicht wurde, bei beiden Spezies bis zur höchsten getesteten Dosis, die dem 1,7- bzw. 0,16-fachen der menschlichen Exposition bei der Dosis von 600 mg (basierend auf die AUC bei MRHD in NDD-CKD Patienten), nicht teratogen war. Leichte Auswirkungen auf die Entwicklung waren lediglich bei der Ratte bei einer Dosis vom 1,7-Fachen der menschlichen Exposition bei einer Dosis von 600 mg zu verzeichnen. Diese zeigten sich in Form einer Abnahme des fetalen Körpergewichts um 6-7 % und einer erhöhten Inzidenz einer verminderten skelettalen Ossifikation, wobei beide dieser Effekte auf die Abnahme des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Muttertieren zurückgeführt wurden. In einer Dosisfindungsstudie an Ratten wurde bei Dosen, die eine signifikante maternale Toxizität verursachten, ein Anstieg der Postimplantationsverluste unter ≥120 mg/kg/Tag und ein vermindertes fetales Körpergewicht unter 240 mg/kg/Tag festgestellt, aber keine Teratogenität.
• +Studien zur Toxizität in Bezug auf die embryofetale Entwicklung zeigen, dass Vadadustat, das trächtigen Ratten und Kaninchen verabreicht wurde, bei beiden Spezies bis zur höchsten getesteten Dosis, die dem 1,7- bzw. 0,16-fachen der menschlichen Exposition bei der Dosis von 600 mg (basierend auf die AUC bei MRHD in NDD-CKD Patienten), nicht teratogen war. Leichte Auswirkungen auf die Entwicklung waren lediglich bei der Ratte bei einer Dosis vom 1,7-Fachen der menschlichen Exposition bei einer Dosis von 600 mg zu verzeichnen. Diese zeigten sich in Form einer Abnahme des fetalen Körpergewichts um 6-7 % und einer erhöhten Inzidenz einer verminderten skelettalen Ossifikation, wobei beide dieser Effekte auf die Abnahme des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Muttertieren zurückgeführt wurden. In einer Dosisfindungsstudie an Ratten wurde bei Dosen, die eine signifikante maternale Toxizität verursachten, ein Anstieg der Postimplantationsverluste unter ≥ 120 mg/kg/Tag und ein vermindertes fetales Körpergewicht unter 240 mg/kg/Tag festgestellt, aber keine Teratogenität.
• -März 2023
• +August 2024