• -Polysorbatum 80, Acidum citricum, Ethanolum anhydricum (1185 mg/3ml).
• +Polysorbatum 80, acidum citricum, ethanolum anhydricum (1185 mg/3ml).
• -Im Falle folgender unerwünschter Wirkungen muss die Dosis von Cabazitaxel Viatris auf 20 mg/m2 reduziert werden:
• +Im Falle folgender unerwünschter Wirkungen muss die Dosis von Cabazitaxel Viatris auf 20 mg/m2 reduziert werden.
• -Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf > 1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel Viatris-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf > 1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel Viatris-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel Viatris-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel Viatris-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leichter Leberinsuffizienz mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, sodass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.
• -Cabazitaxel Viatris darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin > 3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder ASAT >1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leichter Leberinsuffizienz mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
• +Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1,5- bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, sodass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.
• +Cabazitaxel Viatris darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR] < 15 ml/min/1,73m2) sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit besonderer Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.
• +Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR] <15 ml/min/1,73 m2) sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit besonderer Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.
• -·Neutrophilenzahl unter 1'500 Zellen/mm3.
• -·Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 3-facher oberer Normwert [ULN]).
• +·Neutrophilenzahl unter 1500 Zellen/mm3.
• +·Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).
• -Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1'500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, wurde eine Anämie beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert < 10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• +Bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, wurde eine Anämie beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -Bei Patienten, die mit Cabazitaxel Viatris behandelt wurden, wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus, Kolitis, auch tödlich verlaufend, berichtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten angezeigt, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen: Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich, einer gastrointestinalen Erkrankung wie Ulcera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Vorgeschichte.
• +Bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus, Kolitis, auch tödlich verlaufend, berichtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten angezeigt, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen: Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich, einer gastrointestinalen Erkrankung wie Ulcera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Vorgeschichte.
• -Fälle von strahleninduzierter Zystitis (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Radiotherapie im Beckenbereich und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• +Fälle von strahleninduzierter Zystitis (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Radiotherapie im Beckenbereich und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• -Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febrile Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febrile Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 3-facher ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel Viatris kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 1 bis ≤1,5-facher ULN oder ASAT > 1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel Viatris kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder ASAT >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz.
• -Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:
• -Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99%), Leukopenie (93%), Neutropenie (87,9%), Thrombozytopenie (41,1%), Diarrhoe (42,1%), Müdigkeit (25%) und Asthenie (15,4%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1%), Leukopenie (59,5%), Anämie (12%), febrile Neutropenie (8%) und Diarrhoe (4,7%).
• -Bei 19% der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (> 1%), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3%), Müdigkeit (1,2%) und Neutropenie (1,1%).
• +Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt.
• +Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99%), Leukopenie (93%), Neutropenie (87,9%), Thrombozytopenie (41,1%), Diarrhoe (42,1%), Müdigkeit (25%) und Asthenie (15,4%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1%), Leukopenie (59,5%), Anämie (12%), febrile Neutropenie (8%) und Diarrhoe (4,7%).
• +Bei 19% der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1%), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3%), Müdigkeit (1,2%) und Neutropenie (1,1%).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G ≥3). (a basierend auf Laborwerten).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100 bis <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100); «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G ≥3).
• -Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4%, G ≥3: 1,7%), neutropenische Infektion/Septikämie (4,4%; G ≥3: 3,8%), Septikämie (1,2%; G ≥3: 1,2 %), grippeähnliche Erkrankung (2%;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1%), Herpes zoster (1,3%), Candidose (1%; G ≥3: < 0,1%), Zystitis (2%; G ≥3: 0,2%).
• -Gelegentlich: septischer Schock (0,9%; G ≥3: 0,9%), Zellulitis (0,7%; G ≥3: 0,3%).
• +Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4%, G ≥3: 1,7%), neutropenische Infektion / Septikämie (4,4%; G ≥3: 3,8%), Septikämie (1,2%; G ≥3: 1,2%), grippeähnliche Erkrankung (2%;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1%), Herpes zoster (1,3%), Candidose (1%; G ≥3: <0,1%), Zystitis (2%; G ≥3: 0,2%).
• +Gelegentlich: Septischer Schock (0,9%; G ≥3: 0,9%), Zellulitis (0,7%; G ≥3: 0,3%).
• -Häufig: febrile Neutropenie (8%; G ≥3: 8%).
• -Sehr selten: Panzytopenie (G ≥3: < 0,1%).
• +Häufig: Febrile Neutropenie (8%; G ≥3: 8%).
• +Sehr selten: Panzytopenie (G ≥3: <0,1%).
• -Häufig: Dysgeusie (5,9%), Geschmacksstörungen (5,1%), periphere Neuropathie (3,7%; G ≥3: 0,2%), periphere sensorische Neuropathie (8,2%; G ≥3: < 0,5%), Schwindel (5,8%), Kopfschmerzen (5.1%; G ≥3: < 0,1%), Parästhesie (4,2%), Lethargie (1,4%; G ≥3: < 0,1%), Hypoästhesie (1,6%; G ≥3: < 0,1%)
• -Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8%; G ≥3: 0,2%), Ischialgie (0,8%; G ≥3: < 0,1%).
• +Häufig: Dysgeusie (5,9%), Geschmacksstörungen (5,1%), periphere Neuropathie (3,7%; G ≥3: 0,2%), periphere sensorische Neuropathie (8,2%; G ≥3: <0,5%), Schwindel (5,8%), Kopfschmerzen (5,1%; G ≥3: <0,1%), Parästhesie (4,2%), Lethargie (1,4%; G ≥3: <0,1%), Hypoästhesie (1,6%; G ≥3: <0,1%).
• +Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8%; G ≥3: 0,2%), Ischialgie (0,8%; G ≥3: <0,1%).
• -Häufig: Vertigo (1,4%; G ≥3: < 0,1%)
• +Häufig: Vertigo (1,4%; G ≥3: <0,1%).
• -Häufig: Vorhofflimmern (1,3%; G ≥3: 0,5%), Tachykardie (1%; G ≥3: < 0,1%).
• +Häufig: Vorhofflimmern (1,3%; G ≥3: 0,5%), Tachykardie (1%; G ≥3: <0,1%).
• -Häufig: Hypotonie (3,5%; G ≥3: 0,5%), tiefe Venenthrombose (1,1%; G ≥3: 0,8%), Hypertonie (2,7%; G ≥3: 1,1%), Hitzewallungen (2,1%; G ≥3: < 0,1%).
• -Gelegentlich: lageabhängige Hypotonie (0,5%; G ≥3: < 0,1%), Rötungen (0,8%).
• +Häufig: Hypotonie (3,5%; G ≥3: 0,5%), tiefe Venenthrombose (1,1%; G ≥3: 0,8%), Hypertonie (2,7%; G ≥3: 1,1%), Hitzewallungen (2,1%; G ≥3: <0,1%).
• +Gelegentlich: Lageabhängige Hypotonie (0,5%; G ≥3: <0,1%), Rötungen (0,8%).
• -Häufig: Atemnot (8,9%; G ≥3: 0,8%), Husten (7,2%), Schmerzen im Oropharynx (2,4%; G ≥3: < 0,1%), Pneumonie (2,4%; G ≥3: 1,5%), Lungenembolie (2,7%; G ≥3: 2,1%).
• -Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie / Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.
• +Häufig: Atemnot (8,9%; G ≥3: 0,8%), Husten (7,2%), Schmerzen im Oropharynx (2,4%; G ≥3: <0,1%), Pneumonie (2,4%; G ≥3: 1,5%), Lungenembolie (2,7%; G ≥3: 2,1%).
• +Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.
• -Häufig: Bauchschmerzen (9,6%; G ≥3: 1,4%), Oberbauchschmerzen (4,2%; G ≥3: < 0,1%), Dyspepsie (4,9%), Hämorrhoiden (2%), gastroösophagealer Reflux (2,4%; G ≥3: < 0,1%), rektale Blutung (1,3%; G ≥3: 0,4%), Mundtrockenheit (1,7%; G ≥3: 0,2%), vergrössertes Abdomen (1,3%; G ≥3: < 0,1%), Stomatitis (4,2%; G ≥3: 0,2%).
• -Kolitis, einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G ≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G ≥3: < 0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G ≥3: < 0,1%), Ileus /Verstopfung des Darms (0,6%; G ≥3: 0,5%).
• +Häufig: Bauchschmerzen (9,6%; G ≥3: 1,4%), Oberbauchschmerzen (4,2%; G ≥3: <0,1%), Dyspepsie (4,9%), Hämorrhoiden (2%), gastroösophagealer Reflux (2,4%; G ≥3: <0,1%), rektale Blutung (1,3%; G ≥3: 0,4%), Mundtrockenheit (1,7%; G ≥3: 0,2%), vergrössertes Abdomen (1,3%; G ≥3: <0,1%), Stomatitis (4,2%; G ≥3: 0,2%).
• +Kolitis, einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G ≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G ≥3: <0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G ≥3: <0,1%), Ileus/Verstopfung des Darms (0,6%; G ≥3: 0,5%).
• -Basierend auf Laborwerten:
• +Basierend auf Laborwerten.
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2%; G ≥3: 2,2%),
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2%; G ≥3: 2,2%).
• -Häufig: Dysurie (4,8%;), Harninkontinenz (2%), akute Niereninsuffizienz (1,9%; G ≥3: 1,3%, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3%; G ≥3: 0,2%); Pollakisurie (2,4%; G ≥3: 0,2%), Hydronephrose (2,3%; G ≥3: 1,2%), Harnretention (3,3%; G ≥3: 0,4%).
• +Häufig: Dysurie (4,8%), Harninkontinenz (2%), akute Niereninsuffizienz (1,9%; G ≥3: 1,3%, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3%; G ≥3: 0,2%); Pollakisurie (2,4%; G ≥3: 0,2%), Hydronephrose (2,3%; G ≥3: 1,2%), Harnretention (3,3%; G ≥3: 0,4%).
• -Häufig: Fieber (8,2%; G ≥3: 0,5%), peripheres Ödem (8,8%; G ≥3: 0,2%), Tumorschmerzen (1,6%; G ≥3: < 0,6%), Entzündung der Schleimhäute (2,1%; G ≥3: < 0,1%), Schmerzen (3,3%; G ≥3: 0,6%), Gewichtsverlust (7,4%), Sturz (2,1%), Thoraxschmerz (1%; G ≥3: 0,2%), Schüttelfrost (1,1%), Unwohlsein (1,9%).
• -Gelegentlich: Ödem (0,7%; G ≥3: < 0,1%).
• +Häufig: Fieber (8,2%; G ≥3: 0,5%), peripheres Ödem (8,8%; G ≥3: 0,2%), Tumorschmerzen (1,6%; G ≥3: <0,6%), Entzündung der Schleimhäute (2,1%; G ≥3: <0,1%), Schmerzen (3,3%; G ≥3: 0,6%), Gewichtsverlust (7,4%), Sturz (2,1%), Thoraxschmerz (1%; G ≥3: 0,2%), Schüttelfrost (1,1%), Unwohlsein (1,9%).
• +Gelegentlich: Ödem (0,7%; G ≥3: <0,1%).
• -Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3.Grades zwischen 3,2% und 8,6%.
• +Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3. Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3. Grades zwischen 3,2% und 8,6%.
• -Fälle von interstitieller Pneumonie / Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
• +Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
• -Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5% gegenüber 23,7%), Asthenie (23,7% gegenüber 14,2%), Verstopfung (20,4% gegenüber 14,2%) und Atemnot (10,3% gegenüber 5,6%). Neutropenie (90,9% gegenüber 81,2%) und Thrombopenie (48,8% gegenüber 36,1%) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5% häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14% bzw. 4% mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5% gegenüber 23,7%), Asthenie (23,7% gegenüber 14,2%), Verstopfung (20,4% gegenüber 14,2%) und Atemnot (10,3% gegenüber 5,6%). Neutropenie (90,9% gegenüber 81,2%) und Thrombopenie (48,8% gegenüber 36,1%) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5% häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14% bzw. 4% mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten <65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i. v. (n = 378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i. v. (n = 377).
• -In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile > 1500 Zellen/mm3, Thrombozyten > 100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin > 10 g/dl, Kreatinin < 1,5-facher ULN, Gesamt-Bilirubin < 1-facher ULN, ASAT und ALAT < 1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
• -Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Aufteilung nach ethnischer Herkunft 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
• +Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i. v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i. v. (n=377).
• +In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamt-Bilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
• +Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46-92 Jahre und die Aufteilung nach ethnischer Herkunft 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
• - Cabazitaxel + Prednison n = 378 Mitoxantron + Prednison n = 377
• + Cabazitaxel + Prednison n=378 Mitoxantron + Prednison n=377
• -Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• -Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI) 0,70 (0,59–0,83)
• -p-Wert < 0,0001
• +Medianes Überleben (in Monaten) (95%-KI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
• +Risikoverhältnis (HR)1 (95%-KI) 0,70 (0,59-0,83)
• +p-Wert <0,0001
• -Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
• -Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,6–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6–7,2), p = 0,0005.
• -Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. ≥50%iger Anstieg bei PSA-Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63–0,90), p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter Cabazitaxel (95% KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7–22,0), p = 0,0002.
• +Mit 2,8 (2,4-3,0) gegenüber 1,4 (1,4-1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95%-KI) von 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
• +Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95%-KI: 9,9-19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95%-KI: 1,6-7,2), p=0,0005.
• +Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. ≥50%iger Anstieg bei PSA-Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95%-KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95%-KI: 2,2-4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95%-KI: 0,63-0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter Cabazitaxel (95%-KI: 33,9-44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95%-KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
• -In einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1'200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n = 602) oder 20 mg/m2 (n = 598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95% KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• -Tabelle 3: Gesamtüberleben in der Studie PROSELICA im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt
• - CBZ20+PRED n = 598 CBZ25+PRED n = 602
• -Gesamtüberleben
• +In einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p<0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95% KI: 1,025-1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• +Tabelle 3: Gesamtüberleben in der Studie PROSELICA im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) - Primärer Wirksamkeitsendpunkt
• + CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602
• +Gesamtüberlebena
• -Mediane Überlebenszeit (95% KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• +Mediane Überlebenszeit (95%-KI) (Monate) 13,4 (12,19-14,88) 14,5 (13,47-15,28)
• -CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon
• +CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon.
• -b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio < 1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
• +b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
• -In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhalten hatten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n = 129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n = 126) randomisiert.
• +In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhalten hatten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n=129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n=126) randomisiert.
• -Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der Studie CARD zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)
• - Cabazitaxel + Prednison/Prednisolon + G-CSF n = 129 AR-gerichtete Wirkstoffe: Abirateron + Prednison/Prednisolon oder Enzalutamid n = 126
• +Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der Studie CARD zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) - radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)
• + Cabazitaxel + Prednison/Prednisolon + G-CSF n=129 AR-gerichtete Wirkstoffe: Abirateron + Prednison/Prednisolon oder Enzalutamid n=126
• -Medianes rPFS (Monate) (95% KI) 8,0 (5,7–9,2) 3,7 (2,8–5,1)
• -Hazard Ratio (HR) (95% KI) 0,54 (0,40–0,73)
• -p-Wert1 < 0,0001
• +Medianes rPFS (Monate) (95%-KI) 8,0 (5,7-9,2) 3,7 (2,8-5,1)
• +Hazard Ratio (HR) (95%-KI) 0,54 (0,40–0,73)
• +p-Wert1 <0,0001
• -1 Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05
• -Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95% KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95% KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
• -Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95% KI: 0,46–0,89; p = 0,008).
• +1 Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05.
• +Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95%-KI: 0,39-0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95%-KI: 0,32-0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
• +Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95%-KI: 0,46-0,89; p=0,008).
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34%).
• +Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng•h/ml (CV 34%).
• -Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4'870 l (2'640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).
• -In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, sodass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• +Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4870 l (2640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).
• +In vitro band sich Cabazitaxel zu 89-92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, sodass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• -Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (> 95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• +Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80-90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
• +Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 min, t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
• -In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung > 10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (< 10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.
• +In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung >10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (<10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.
• -Eine mit 43 Krebspatienten mit Leberinsuffizienz durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leichte (Gesamt-Bilirubin > 1- bis ≤1,5-facher ULN) oder mässige (Gesamt-Bilirubin > 1,5- bis ≤3,0-facher ULN) Leberinsuffizienz. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
• -Bei 3 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin > 3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz beobachtet, was auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwere Leberinsuffizienz hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht nachgewiesen.
• +Eine mit 43 Krebspatienten mit Leberinsuffizienz durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leichte (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-facher ULN) oder mässige (Gesamt-Bilirubin >1,5- bis ≤3,0-facher ULN) Leberinsuffizienz. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
• +Bei 3 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz beobachtet, was auf eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwere Leberinsuffizienz hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht nachgewiesen.
• -Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässige Niereninsuffizienz keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten)Niereninsuffizienz, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
• +Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässige Niereninsuffizienz keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Niereninsuffizienz, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
• -In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
• +In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02-0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
• -In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich Cabazitaxel (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.
• +In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich Cabazitaxel (ungefähr die 0,2-0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.
• -Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 28 Tagen bei 2-8°C oder für 28 Tage unter 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dies nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten sollten.
• +Die chemische und physikalische «in-use» Stabilität wurde für 28 Tagen bei 2-8 °C oder für 28 Tage unter 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dies nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten sollten.
• -Die chemische und physikalische in-use Stabilität der Infusionslösung wurde über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 2-8°C und 48 Stunden bei 25°C in PVC-freien Infusionsbehältern nachgewiesen (inkl. 1-stündiger Infusionszeit).
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Die chemische und physikalische «in-use» Stabilität der Infusionslösung wurde über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 2-8 °C und 48 Stunden bei 25 °C in PVC-freien Infusionsbehältern nachgewiesen (inkl. 1-stündiger Infusionszeit).
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, sollte die erforderliche Anzahl der Durchstechflaschen vor der Anwendung bei 20–25°C für 5 Minuten stehen gelassen werden.
• +Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, sollte die erforderliche Anzahl der Durchstechflaschen vor der Anwendung bei 20-25 °C für 5 Minuten stehen gelassen werden.
• -Injizieren Sie das erforderliche Volumen von Cabazitaxel-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in ein PVC-freies Infusionsbehältnis mit entweder 5 %iger Glucoselösung oder 9 mg/ml (0.9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.
• +Injizieren Sie das erforderliche Volumen von Cabazitaxel-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in ein PVC-freies Infusionsbehältnis mit entweder 5%iger Glucoselösung oder 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung zur Infusion. Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.
• -Entfernen Sie die Spritze und mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her- Kippen.
• +Entfernen Sie die Spritze und mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her-Kippen.
• -Packung mit 1 Durchstechflasche zu 60 mg/3 ml [A]
• +Packung mit 1 Durchstechflasche zu 60 mg/3 ml. [A]
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -April 2023
• +Oktober 2024.
• +[Version 104 D]