• -Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Acidi methacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum (1:1), Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), Triethylis citras, Talcum.
• -Kapselhülle: Gelatinum, Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Indigotinum (E 132).
• -Drucktinte: Lacca (E 904), Ferri oxidum nigrum (E 172), Propylenglycolum (E 1520), Ammonii hydroxidi solutio 28% (E 527).
• +Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, acidi methacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum (1:1), acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), triethylis citras, talcum.
• +Kapselhülle: gelatinum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum nigrum (E172), Indigotinum (E132).
• +Drucktinte: lacca (E904), ferri oxidum nigrum (E172), propylenglycolum (E1520), ammonii hydroxidi solutio 28% (E527).
• -Dimethylfumarat Viatris ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.
• +Dimethylfumarat Viatris ist für die Behandlung von Patienten ab 13 Jahren mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.
• -Erwachsene
• +Erwachsene, Kinder und Jugendliche ab 13 Jahren
• -Dimethylfumarat Viatris ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren nicht geprüft. Im Alter zwischen ≥10 und <13 Jahren liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien (n=7 Patienten) vor.
• -Leukopenie <3,0× 109/l.
• -Lymphopenie <0,5× 109/l.
• +Leukopenie <3,0×109/l.
• +Lymphopenie <0,5×109/l.
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
• +Kinder und Jugendliche unter 13 Jahren.
• -Dimethylfumarat Viatris kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Dimethylfumarat und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0,5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3,0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
• -In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Dimethylfumarat-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0,5 x 109/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dimethylfumarat Viatris kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Dimethylfumarat und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0,5×109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3,0×109/l fand sich bei 6-7% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5×109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5×109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5×109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
• +In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Dimethylfumarat-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0,5×109/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei einer Lymphopenie <0,5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3,0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1,5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).
• +Bei einer Lymphopenie <0,5×109/l bzw. bei einer Leukopenie <3,0×109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1,5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0,5×109/l und <0,8×109/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).
• -Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5× 109/l ist die Therapie mit Dimethylfumarat Viatris bei Erwachsenen zu pausieren. Die Lymphozytenzahl sollte bis zu Normalisierung regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l (moderate Lymphopenie) während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0×109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5×109/l ist die Therapie mit Dimethylfumarat Viatris bei Erwachsenen zu pausieren. Bei Patienten im Alter von 13 bis unter 18 Jahren mit mehr als 6 Monate lang persistierenden Lymphozytenzahlen <0,5×109/l wird empfohlen, Dimethylfumarat Viatris abzusetzen. Die Lymphozytenzahl sollte bis zu Normalisierung regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5×109/l und <0,8×109/l (moderate Lymphopenie) während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0,91x109/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.
• +Unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0,91×109/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.
• -Die Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3× ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegel (≥2× ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.
• +Die Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3×ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegel (≥2×ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.
• -Unerwünschte Wirkung Placebo n=771 240 mg Dimethylfumarat 2× täglich n=769
• +Unerwünschte Wirkung Placebo n=771 240 mg Dimethylfumarat 2x täglich n=769
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit von Dimethylfumarat bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren wurde in einer 96-wöchigen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit 150 pädiatrischen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose untersucht (Dimethylfumarat n=78, davon waren n=7 Patienten im Alter ≥10 und <13 Jahre; intramuskuläres Interferon beta-1a n=72, davon n=8 Patienten zwischen ≥10 und <13 Jahre). In der kontrollierten pädiatrischen Studie zeigte das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten, die Dimethylfumarat erhielten, keine bedeutsamen Unterschiede gegenüber dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten.
• +Zusätzlich zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen traten auch Erbrechen, Dyspepsie, Rash und Erythema als sehr häufig auf.
• +In einer 24-wöchigen offenen einarmigen Studie bei pädiatrischen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) im Alter von 13-17 Jahren (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung; Sicherheitspopulation, n=22) mit anschliessender 96-wöchiger Verlängerungsstudie (240 mg zweimal täglich; Sicherheitspopulation n=20) entsprach das Sicherheitsprofil dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten.
• +Die Sicherheit von Dimethylfumarat bei pädiatrischen Patienten mit Multipler Sklerose im Alter unter 10 Jahren ist nicht untersucht. Im Alter zwischen ≥10 und <13 Jahren liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien vor.
• +
• -In placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) >1× ULN und <3× ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Dimethylfumarat auf (versus 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Dimethylfumarat und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.
• -In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3× ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) >1×ULN und <3×ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Dimethylfumarat auf (versus 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Dimethylfumarat und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.
• +In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3×ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins >2×ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Dimethylfumarat nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0,2× 109/l wurde bei 1 mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 109/l.
• -In diesen Studien wurden Patienten, welche die Dimethylfumarat-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5 x 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) geschätzt.
• -Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Dimethylfumarat vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,8× 109/l oder 0,5× 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
• +In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Dimethylfumarat nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0,5×109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0,2×109/l wurde bei 1 mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5×109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5×109/l.
• +In diesen Studien wurden Patienten, welche die Dimethylfumarat-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5×109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) geschätzt.
• +Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Dimethylfumarat vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,8×109/l oder 0,5×109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
• -Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits <0,91× 109/l) nach Verabreichung von Dimethylfumarat kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits <0,91×109/l) nach Verabreichung von Dimethylfumarat kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mittlere (mediane) Anzahl von Gd-Läsionen nach 2 Jahren 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7(0,0)**
• +Mittlere (mediane) Anzahl von Gd-Läsionen nach 2 Jahren 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)**
• -b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet.
• -* P-Wert <0,05.
• -** P-Wert <0,01.
• -*** P-Wert <0,0001.
• +b Für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet.
• +* p-Wert <0,05.
• +** p-Wert <0,01.
• +*** p-Wert <0,0001.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat zur Behandlung von schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren wurden in einer 96-wöchigen, offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit 150 Patienten untersucht (Dimethylfumarat n=78, davon n=7 Patienten im Alter ≥10 und <13 Jahre; Avonex n=72, davon n=8 Patienten im Alter ≥10 und <13 Jahre). In der 96-wöchigen Studie wurde Dimethylfumarat (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit RRMS mit Avonex (7,5 µg i.m. wöchentlich und erhöht um 7,5 µg pro Woche für 3 Wochen bis zur empfohlenen Dosis von 30 µg i.m. wöchentlich für den Rest der Behandlung) verglichen.
• +Die Behandlung mit Dimethylfumarat führte bei Patienten, für die MRT-Daten in Woche 96 vorlagen, zu einem höheren Anteil derer ohne neue oder sich neu vergrössernde T2-hyperintense Läsionen in Woche 96 (Primärendpunkt) als die Behandlung mit Avonex [0,161 vs. 0,048; Odds Ratio (OR) 5,40 (95 %-KI: 1,22; 38,79; p=0,0251)]. Die adjustierte mittlere Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-Läsionen betrug 12,4 (95 %-KI: [8,8; 17,5]) mit Dimethylfumarat vs. 32,7 (95 %-KI [21,0; 50,9]) mit Avonex, was eine relative Verringerung um 62 % im Vergleich zu Avonex bedeutet (95 %-KI: [38, 77]; p<0,001). In Woche 96 beträgt der geschätzte Prozentanteil der schubfrei gebliebenen Patienten 66 % in der Dimethylfumarat- bzw. 52 % in der Avonex-Gruppe.
• +Die adjustierte ARR (ein Sekundärendpunkt) in Woche 96 betrug 0,240 (95 %-KI [0,147; 0,393]) mit Dimethylfumarat gegenüber 0,528 (95 %-KI: [0,333; 0,836]) mit Avonex, was einer relativen Verringerung der ARR um 54,5 % entspricht (Ratenverhältnis 0,455 (95 %-KI: [0,260, 0,797]); p=0,0063). In der kontrollierten pädiatrischen Studie stimmte das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis unter 18 Jahren), die Dimethylfumarat erhielten, mit dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten Profil überein.
• +In einer 24-wöchigen prospektiven offenen einarmigen Studie bei pädiatrischen Patienten mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren unter Behandlung mit Dimethylfumarat (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, anschliessend 240 mg zweimal täglich für den Rest der Behandlung; Wirksamkeitspopulation: n=16), betrug die mediane Veränderung der Inzidenz neuer oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen in den letzten 8 Wochen des Behandlungszeitraums -2 (90 %-KI [-8,0, -1,5], p=0,009) im Vergleich zu den 8 Wochen vor Behandlungsbeginn.
• +Die Patienten nahmen anschliessend für weitere 96 Wochen an einer Verlängerungsstudie teil. Unter den 10 Patienten mit MRT-Daten zwischen Woche 64 und Woche 72 der Verlängerungsstudie lag die mediane Anzahl derer mit neuen oder sich neu vergrössernden T2-hyperintensen Läsionen bei 0 (Bereich 0,2). Über den gesamten Behandlungszeitraum (120 Wochen) hinweg lag die ARR bei 0,2, was einer relativen Verringerung der Schübe um 84,5 % (n=20; 95 %-KI [66,8; 92,8], p<0,0001) gegenüber dem Jahr vor Behandlungsbeginn entspricht.
• -a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs >2,0), Alter zum Studienbeginn (<40 vs ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• -b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs >2,0), Alter zum Studienbeginn (<40 vs ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• +a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. >2,0), Alter zum Studienbeginn (<40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• +b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. >2,0), Alter zum Studienbeginn (<40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• -Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da Dimethylfumarat Viatris magensaftresistente Hartkapseln Pellets enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• +Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da Dimethylfumarat Viatris magensaftresistente Hartkapseln Pellets enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h×mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 13 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Das pharmakokinetische Profil von Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit RRMS wurde in einer offenen einarmigen Studie bei Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren (n=21) untersucht. Die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat bei diesen Patienten stimmte mit der zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten überein (Cmax, Mittelwert (SD): 2,00 (1,29) mg/l; AUC0 – 12 h, Mittelwert (SD): 3,62 (1,16) h×mg/l, was einer täglichen Gesamt-AUC von 7,24 h×mg/l entspricht).
• +Juvenile Studien
• +Zwei Toxizitätsstudien bei juvenilen Ratten, denen von Tag 28 bis Tag 90 bis 93 postnatal täglich Dimethylfumarat oral verabreicht wurde, ergaben ähnliche toxische Effekte in der Niere und im Vormagen wie bei adulten Tieren. In der ersten Studie hatte Dimethylfumarat bis zur höchsten Dosis von 140 mg/kg/Tag (entspricht etwa eine Exposition von 4,6-Fachen der Exposition in der empfohlenen Dosis bei pädiatrischen Patienten) keine Auswirkungen auf die Entwicklung, die Verhaltensneurologie oder die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere. Entsprechend wurden in der zweiten Studie bei jungen männlichen Ratten bis zur höchsten Dimethylfumarat-Dosis von 375 mg/kg/Tag (entspricht etwa eine Exposition von 15-Fachen der Exposition in der empfohlenen Dosis bei pädiatrischen Patienten) keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und akzessorischen Organe festgestellt. Bei jungen männlichen Ratten lagen jedoch ein verringerter Knochenmineralgehalt und eine verringerte Dichte im Femur und in den Lendenwirbeln vor. Ein Zusammenhang zwischen den Auswirkungen auf die Knochen und einem geringeren Körpergewicht ist möglich, jedoch kann ein direkter Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.
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• -[Version 104 D]
• +[Version 105 D]