• -Quizartinibum (ut Quizartinibi dihydrochloridum)
• +Quizartinibum (ut quizartinibi dihydrochloridum)
• -Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, Cellulosum microcristallinum (E460), Magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), Talcum (E553b), Triacetinum (E1518), Titanii dioxidum (E171).
• +Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E460), magnesii stearas.
• +Filmüberzug: Hypromellosum (E464), talcum (E553b), triacetinum (E1518), titanii dioxidum (E171).
• -Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, Cellulosum microcristallinum (E460), Magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), Talcum (E553b), Triacetinum (E1518), Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172).
• +Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E460), magnesii stearas.
• +Filmüberzug: Hypromellosum (E464), talcum (E553b), triacetinum (E1518), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172).
• -Wiederkehrendes QTcF ≥501 ms (Grad 3) ·VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen, wenn trotz angemessener Dosisreduktion und Korrektur/Ausschaltung anderer Risikofaktoren (z.B. Serumelektrolytanomalien, das QT-Intervall verlängernde Begleitmedikamente) erneut ein QTcF > 500 ms auftritt.
• +Wiederkehrendes QTcF ≥501 ms (Grad 3) ·VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen, wenn trotz angemessener Dosisreduktion und Korrektur/Ausschaltung anderer Risikofaktoren (z.B. Serumelektrolytanomalien, QT-Intervall verlängernde Begleitmedikamente) erneut ein QTcF > 500 ms auftritt.
• -VANFLYTA verlängert das QT-Interval in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgt über den Mechanismus der Hemmung des langsamen Delayed-Rectifier-Kaliumstroms (IKs), wohingegen dies bei allen anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, über den schnellen Delayed-Rectifier-Kaliumstrom (IKr) erfolgt. Daher ist der Grad der QTc-Verlängerung bei VANFLYTA, der als Prädiktor für das Risiko von Herzrhythmusstörungen dienen kann, unklar. Durch die Hemmung von IKs und IKr können Patienten möglicherweise über Reserven verfügen, was zu einem höheren Risiko für QT-Verlängerung und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, auch mit tödlichem Ausgang, führt (siehe «Pharmakodynamik»). Torsade de pointes, Kammerflimmern, Herstillstand und plötzlicher Tod sind bei Patienten unter der Behandlung mit VANFLYTA aufgetreten.
• +VANFLYTA verlängert das QT-Interval in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgt über den Mechanismus der Hemmung des langsamen Delayed-Rectifier-Kaliumstroms (IKs), wohingegen dies bei allen anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, über den schnellen Delayed-Rectifier-Kaliumstrom (IKr) erfolgt. Daher ist der Grad der QTc-Verlängerung bei VANFLYTA, der als Prädiktor für das Risiko von Herzrhythmusstörungen dienen kann, unklar. Durch die Hemmung von IKs und IKr können Patienten möglicherweise über limitierte Reserven verfügen, was zu einem höheren Risiko für QT-Verlängerung und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, auch mit tödlichem Ausgang, führt (siehe «Pharmakodynamik»). Torsade de pointes, Kammerflimmern, Herstillstand und plötzlicher Tod sind bei Patienten unter der Behandlung mit VANFLYTA aufgetreten.
• -Während der Erhaltung sollten EKGs vor der Therapieeinleitung und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
• +Während der Erhaltung sollten EKGs vor Therapiebeginn und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
• -In der Studie Quantum-First wurde unter Quizartinib im Vergleich zum Kontrollarm eine erhöhte Mortalität insbesondere während der ersten 60 Tage beobachtet. Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten, insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung. Dieses Ungleichgewicht war zurückzuführen auf Grad 5 Infektionen, insbesondere Sepsis und septischer Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Studie Quantum-First wurde unter Quizartinib im Vergleich zum Kontrollarm eine erhöhte Mortalität insbesondere während der ersten 60 Tage beobachtet. Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten, insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung. Dieses Ungleichgewicht war zurückzuführen auf Grad 5 Infektionen, insbesondere Sepsis und septischer Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
• +Quizartinib hemmt BCRP in vitro mit einer geschätzten IC50 von 0.813 μM. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Quizartinib in den empfohlenen Dosierungen diesen Transporter hemmen könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Quizartinib gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von BCRP sind.
• +
• -AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null extrapoliert auf unendlich; b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale gemessene Plasmakonzentration; GMR = Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation
• +AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null extrapoliert auf unendlich; b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale gemessene Plasmakonzentration; GMR = Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Quizartinib bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Studien kann Quizartinib eine embryofetale Toxizität verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Quizartinib bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann Quizartinib eine embryofetale Toxizität verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche und weibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor. Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche und weibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»).
• -Standardchemotherapie = Cytarabin (Cytosinarabinosid) und Anthrazyklin (Daunorubicin oder Idarubicin). a Pneumonie beinhaltet Pneumonie, Pneumonia durch Pilze, Pneumonie durch das respiratorische Synzytialvirus, atypische Pneumonie, Klebsiella-Pneumonie, Pseudomonas-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch das Parainfluenzavirus, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, organisierende Pneumonia, Aspirationspneumonie. b Infektionen der oberen Atemwege beinhalten Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Laryngopharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Viruspharyngitis, akute Sinusitis, Pharyngitis, virale Infektion der oberen Atemwege, Laryngitis, bakterielle Tonsillitis. c Sepsis beinhaltet Sepsis, neutropenische Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Staphylokokken-Sepsis, Sepsis durch Escherichia, bakterielle Sepsis, Enterokokken-Sepsis, Streptokokken-Sepsis, Candida-Sepsis, Enterobacter-Sepsis, Urosepsis, Clostridien-Sepsis, durch Pilze verursachte Sepsis, Haemophilus-Sepsis, Pneumokokken-Sepsis, Pseudomonas-Sepsis, pulmonäre Sepsis. d Pilzinfektionen beinhalten orale Candidiasis, Bronchopulmonäre Aspergillosis, Pilzinfektion, vulvovaginale Candidiasis, Aspergillus-Infection, Pilzinfektion der unteren Atemwege, orale Pilzinfektion, Candida-Infektion, durch Pilze verursachte Hautinfektion, Mukormykose, Candidose des Oropharynx, Aspergillose des Mundes, Leberinfektion durch Pilze, Hepatosplenocandidose, Onychomykose, Fungämie, systemische Candidiasis, Systemmykose. e Herpes-Infektionen beinhalten oralen Herpes, Herpes zoster, Herpesvirus-Infektionen, Herpes simplex, humanes Herpesvirus 6 Infektionen, genitalen Herpes, Herpesdermatitis. f Bakteriämie beinhaltet Bakteriämie, Klebsiella-Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Bakteriämie, Streptokokken-Bakteriämie, geräteassoziierte Bakteriämie, Bakteriämie durch Escherichia, Corynebacterium- Bakteriämie, Pseudomonas-Bakteriämie. g Harnwegsinfekte beinhalten Harnwegsinfekt, bakterieller Harnwegsinfekt, Harnwegsinfekt durch Escherichia, Enterokokkus-Harnwegsinfekt, durch Pilze verursachter Harnwegsinfekt. h Alle sonstigen Infektionen beinhalten alle «preferred terms» unter der Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen, die mit einer Häufigkeit von ≥1.0% beobachtet wurden: Bronchitis, Zellulitis, Hautinfektion, Zystitis, Gefässkatheter-assoziierte Infektion, Follikulitis, Konjunktivitis, Clostridium difficile-Infektion, Influenza, Device-assoziierte Infektion, Staphylokokken-Infektion, Atemwegsinfekt, Clostridium difficile-Kolitis, Gingivitis, Infektion an der Katheterstelle, Escherichia-Infektion, Pseudomonas-Infektion, Analabszess, Infektion mit dem Respiratory-Syncytial-Virus, Paronychie, Zytomegalievirus-Infektion, Klebsiella-Infektion, bakterielle Infektion und Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion. i Begriffe, die auf Labordaten beruhen. j Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen und Migräne. k Blutungsereignisse beinhalten Epistaxis, Petechien, Kontusion, gingivale Blutung, Hämaturie, Hämatom, intrakranielle Blutung und andere Blutung. l Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Oberauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, gastrointestinale Schmerzen. m Ödem beinhaltet peripheres Ödem, Gesichtsödem, Ödem, Überwässerung, generalisiertes Ödem, periphere Schwellung, lokalisiertes Ödem, Gesichtsschwellung. n Elektrokardiogram QT verlängert beinhaltet verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, abnormales QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• +Standardchemotherapie = Cytarabin (Cytosinarabinosid) und Anthrazyklin (Daunorubicin oder Idarubicin). a Pneumonie beinhaltet Pneumonie, Pneumonia durch Pilze, Pneumonie durch das respiratorische Synzytialvirus, atypische Pneumonie, Klebsiella-Pneumonie, Pseudomonas-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch das Parainfluenzavirus, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, organisierende Pneumonia, Aspirationspneumonie. b Infektionen der oberen Atemwege beinhalten Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Laryngopharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Viruspharyngitis, akute Sinusitis, Pharyngitis, virale Infektion der oberen Atemwege, Laryngitis, bakterielle Tonsillitis. c Sepsis beinhaltet Sepsis, neutropenische Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Staphylokokken-Sepsis, Sepsis durch Escherichia, bakterielle Sepsis, Enterokokken-Sepsis, Streptokokken-Sepsis, Candida-Sepsis, Enterobacter-Sepsis, Urosepsis, Clostridien-Sepsis, durch Pilze verursachte Sepsis, Haemophilus-Sepsis, Pneumokokken-Sepsis, Pseudomonas-Sepsis, pulmonäre Sepsis. d Pilzinfektionen beinhalten orale Candidiasis, Bronchopulmonäre Aspergillosis, Pilzinfektion, vulvovaginale Candidiasis, Aspergillus-Infection, Pilzinfektion der unteren Atemwege, orale Pilzinfektion, Candida-Infektion, durch Pilze verursachte Hautinfektion, Mukormykose, Candidose des Oropharynx, Aspergillose des Mundes, Leberinfektion durch Pilze, Hepatosplenocandidose, Onychomykose, Fungämie, systemische Candidiasis, Systemmykose. e Herpes-Infektionen beinhalten oralen Herpes, Herpes zoster, Herpesvirus-Infektionen, Herpes simplex, humanes Herpesvirus 6 Infektionen, genitalen Herpes, Herpesdermatitis. f Bakteriämie beinhaltet Bakteriämie, Klebsiella-Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Bakteriämie, Streptokokken-Bakteriämie, geräteassoziierte Bakteriämie, Bakteriämie durch Escherichia, Corynebacterium- Bakteriämie, Pseudomonas-Bakteriämie. g Harnwegsinfekte beinhalten Harnwegsinfekt, bakterieller Harnwegsinfekt, Harnwegsinfekt durch Escherichia, Enterokokkus-Harnwegsinfekt, durch Pilze verursachter Harnwegsinfekt. h Alle sonstigen Infektionen beinhalten alle «preferred terms» unter der Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen, die mit einer Häufigkeit von ≥1.0% beobachtet wurden: Bronchitis, Zellulitis, Hautinfektion, Zystitis, Gefässkatheter-assoziierte Infektion, Follikulitis, Konjunktivitis, Clostridium difficile-Infektion, Influenza, Device-assoziierte Infektion, Staphylokokken-Infektion, Atemwegsinfekt, Clostridium difficile-Kolitis, Gingivitis, Infektion an der Katheterstelle, Escherichia-Infektion, Pseudomonas-Infektion, Analabszess, Infektion mit dem Respiratory-Syncytial-Virus, Paronychie, Zytomegalievirus-Infektion, Klebsiella-Infektion, bakterielle Infektion und Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion. i Begriffe, die auf Labordaten beruhen. j Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen und Migräne. k Blutungsereignisse beinhalten Epistaxis, Petechien, Kontusion, gingivale Blutung, Hämaturie, Hämatom, intrakranielle Blutung und andere Blutung. l Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Oberauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, gastrointestinale Schmerzen. m Ödem beinhaltet peripheres Ödem, Gesichtsödem, Ödem, Überwässerung, generalisiertes Ödem, periphere Schwellung, lokalisiertes Ödem, Gesichtsschwellung. n Elektrokardiogram QT verlängert beinhaltet verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, abnormales QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• -Die Überlebensraten (95%-KI) nach 12 und 24 Monaten betrugen 67.4% und 54.7% im Quizartinib-Arm und 57.7% und 44.7% im Kontrollarm.
• +Die Überlebensraten (95%-KI) nach 12 und 24 Monaten betrugen 67.4% und 54.7% im Quizartinib-Arm und 57.7% und 44.7% im Kontrollarm.
• -Alter (18 bis 91 Jahre), ethnische Abstammung (Weisse 65%, Asiaten 18%, Schwarze oder Afroamerikaner 9%), Geschlecht, Körpergewicht (Bereich: 37 bis 153 kg) oder eine Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min, Cockcroft-Gault-Schätzung) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886, wie aus einer populationspharmakokinetischen Analyse hervorgeht.
• +Alter (18 bis 91 Jahre), ethnische Abstammung (Weisse 65%, Asiaten 18%, Schwarze oder Afroamerikaner 9%), Geschlecht, Körpergewicht (Bereich: 37 bis 153 kg) oder eine Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min, Cockcroft-Gault-Schätzung) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886, wie aus einer populationspharmakokinetischen Analyse hervorgeht.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung wurde eine Toxizität der hämatopoetischen und lymphatischen Organe beobachtet, einschliesslich verringerter peripherer Blutzellen und Hypozellularität des Knochenmarks; Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Aminotransferasen, hepatozellulärer Nekrose und doppelbrechender Kristallablagerungen (Hunde); und eine Nierentoxizität einschliesslich tubulärer Basophilie und doppelbrechender Kristallablagerungen (männliche Ratten). Diese Veränderungen wurden beim etwa 0.4-Fachen, 0.4-Fachen bzw. 9-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt. Die entsprechenden NOAELs wurden beim etwa 0.1-Fachen, 0.1-Fachen bzw. 1.5-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt.
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung wurde eine Toxizität der hämatopoetischen und lymphatischen Organe beobachtet, einschliesslich verringerter Anzahl peripherer Blutzellen und Hypozellularität des Knochenmarks; Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Aminotransferasen, hepatozellulärer Nekrose und doppelbrechender Kristallablagerungen (Hunde); und eine Nierentoxizität einschliesslich tubulärer Basophilie und doppelbrechender Kristallablagerungen (männliche Ratten). Diese Veränderungen wurden beim etwa 0.4-Fachen, 0.4-Fachen bzw. 9-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt. Die entsprechenden NOAELs wurden beim etwa 0.1-Fachen, 0.1-Fachen bzw. 1.5-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt.
• +Auswirkung auf die Umwelt
• +Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Quizartinib ein Risiko für das aquatische Ökosystem darstellen kann.
• +
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• +VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• -November 2024
• +Oktober 2025