• -Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung mit Itovebi erforderlich machen. Die Behandlung mit Itovebi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Patientin die Tagesdosis von 3 mg nicht verträgt (siehe Tabelle 1). In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisreduktionen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
• +Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung mit Itovebi erforderlich machen. In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisreduktionen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
• -Zweite Dosisreduktion 3 mg/Tag
• +Zweite Dosisreduktion 3 mg/Taga
• +aDie Behandlung mit Itovebi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Patientin die Tagesdosis von 3 mg nicht verträgt.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen des Nüchternglukosewerts im Plasma (Nüchternzucker im Plasma, NPZ) und im Blut (Nüchternzucker im Blut, NBZ) und der HbA1c-Werte durchgeführt werden und die Plasma-/Blutglukosewerte sollten bei allen Patientinnen optimiert werden. Nach Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten die Nüchternglukosewerte (NPZ oder NBZ) der Patientinnen nach dem empfohlenen Plan überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen des Nüchternglukosewerts im Plasma (Nüchternzucker im Plasma, NPZ) und im Blut (Nüchternzucker im Blut, NBZ) und der HbA1c-Werte durchgeführt werden und die Plasma-/Blutglukosewerte sollten bei allen Patientinnen optimiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor Beginn und während der Behandlung mit Itovebi sind die Patientinnen hinsichtlich einer Nierenfunktionsstörung zu beurteilen (siehe «Besondere Patientengruppen, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Nach Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten die Nüchternglukosewerte (NPZ oder NBZ) der Patientinnen nach dem empfohlenen Plan überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -> ULN bis 160 mg/dl (8,9 mmol/l) ·Keine Anpassung der Dosis von Itovebi erforderlich. ·Ernährungsanpassungen (z.B. kohlenhydratarme Ernährung) erwägen und für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sorgen. ·Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für Hyperglykämied die Einleitung oder Intensivierung oraler Antihyperglykämikac erwägen.
• +> ULN bis 160 mg/dl (> ULN bis 8,9 mmol/l) ·Keine Anpassung der Dosis von Itovebi erforderlich. ·Ernährungsanpassungen (z.B. kohlenhydratarme Ernährung) erwägen und für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sorgen. ·Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für Hyperglykämied die Einleitung oder Intensivierung oraler Antihyperglykämikac erwägen.
• -> 250 bis 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) ·Die Anwendung von Itovebi unterbrechen. ·Antihyperglykämika einleiten oder intensivierenc,e. ·Bei Bedarf entsprechend Flüssigkeit zuführen. ·Wenn der Nüchternglukosewert innerhalb von 7 Tagen auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn der Nüchternglukosewert innerhalb von ≥8 Tagen auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen. ·Wenn innerhalb von 30 Tagen erneut ein Nüchternglukosewert > 250 – 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) auftritt, die Anwendung von Itovebi unterbrechen, bis der Nüchternglukosewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/) zurückgegangen ist. Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
• -> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) ·Die Anwendung von Itovebi unterbrechen. ·Antihyperglykämika einleiten oder intensivierenc,e. ·Auf Volumendepletion und Ketose prüfen und angemessen Flüssigkeit zuführen. ·Wenn der Nüchternglukosewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen. ·Wenn innerhalb von 30 Tagen erneut ein Nüchternglukosewert > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) auftritt, die Anwendung von Itovebi dauerhaft beenden.
• -ULN = Upper Limit of Normal (obere Normgrenze). a Der Nüchternglukosewert (NPZ oder NBZ) sollte vor der Einnahme kontrolliert werden. Die in dieser Tabelle angegebenen Nüchternglukosewerte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. b Bei Patienten mit Risikofaktoren in der Studie INAVO120 wurde eine Metformin-Prophylaxe empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). c Geeignete Antihyperglykämika wie Metformin, Natrium-Glukose-Cotransporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren oder Insulinsensitizer (z.B. Thiazolidindione oder Dipeptidylpeptidase-4[DPP-4]-Inhibitoren) einleiten und hinsichtlich der Empfehlungen zur Dosierung und Dosistitration die jeweilige Fachinformation sowie die vor Ort geltenden Leitlinien für die Behandlung von Hyperglykämie beachten. Metformin wurde in der Studie INAVO120 als bevorzugtes Erstmedikament empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). d Zu den Hyperglykämie-Risikofaktoren zählen unter anderem (Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 % bis < 6,5 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus in der Familienanamnese (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). e In der Studie INAVO120 war die Kontrolle des Blutzuckerspiegels mit kurz wirksamem Insulin zulässig, mit dem Ziel, den Blutzuckerspiegel erst dann mithilfe oraler Wirkstoffe aufrechtzuerhalten, wenn die akute Episode abgeklungen ist.
• +> 250 bis 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) ·Die Anwendung von Itovebi unterbrechen. ·Antihyperglykämika einleiten oder intensivierenc, e. ·Bei Bedarf entsprechend Flüssigkeit zuführen. ·Wenn der Nüchternglukosewert innerhalb von 7 Tagen auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn der Nüchternglukosewert innerhalb von ≥8 Tagen auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen. ·Wenn innerhalb von 30 Tagen erneut ein Nüchternglukosewert > 250 – 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) auftritt, die Anwendung von Itovebi unterbrechen, bis der Nüchternglukosewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/) zurückgegangen ist. Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
• +> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) ·Die Anwendung von Itovebi unterbrechen. ·Antihyperglykämika einleiten oder intensivierenc, e. ·Auf Volumendepletion und Ketose prüfen und angemessen Flüssigkeit zuführen. ·Wenn der Nüchternglukosewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen. ·Wenn innerhalb von 30 Tagen erneut ein Nüchternglukosewert > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) auftritt, die Anwendung von Itovebi dauerhaft beenden.
• +ULN = Upper Limit of Normal (obere Normgrenze). a Der Nüchternglukosewert (NPZ oder NBZ) sollte vor der Einnahme kontrolliert werden. Die in dieser Tabelle angegebenen Nüchternglukosewerte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. b Bei Patienten mit Risikofaktoren in der Studie INAVO120 wurde eine Metformin-Prophylaxe empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). c Geeignete Antihyperglykämika wie Metformin, Natrium-Glukose-Cotransporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren, Dipeptidylpeptidase-4[DPP-4]-Inhibitoren oder Insulinsensitizer (z.B. Thiazolidindione) einleiten und hinsichtlich der Empfehlungen zur Dosierung und Dosistitration die jeweilige Fachinformation sowie die vor Ort geltenden Leitlinien für die Behandlung von Hyperglykämie beachten. Metformin wurde in der Studie INAVO120 als bevorzugtes Erstmedikament empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). d Zu den Hyperglykämie-Risikofaktoren zählen unter anderem (Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus in der Familienanamnese (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). e In der Studie INAVO120 war die Kontrolle des Blutzuckerspiegels mit kurz wirksamem Insulin zulässig, mit dem Ziel, den Blutzuckerspiegel erst dann mithilfe oraler Wirkstoffe aufrechtzuerhalten, wenn die akute Episode abgeklungen ist.
• +
• +Stomatitis
• +Tabelle 3: Dosisanpassung und Behandlung von Stomatitis
• +Grada Empfehlung
• +Grad 1 ·Keine Anpassung der Dosis von Itovebi erforderlich. ·Eine geeignete medizinische Therapie (z.B. kortikosteroidhaltige Mundspülung) entsprechend der klinischen Indikation einleiten oder intensivieren.
• +Grad 2 ·Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad < 1 unterbrechen. ·Eine geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren. Die Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Bei rezidivierender Stomatitis Grad 2 die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad < 1 unterbrechen, danach die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe wieder aufnehmen.
• +Grad 3 ·Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad < 1 unterbrechen. ·Eine geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren. Die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe wieder aufnehmen.
• +Grad 4 ·Die Anwendung von Itovebi dauerhaft beenden.
• +aBasierend auf CTCAE Version 5.0.
• +
• -Tabelle 3: Dosisanpassung und Behandlung anderer unerwünschter Wirkungen
• +Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung anderer unerwünschter Wirkungen
• -Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl 30 bis 59 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Itovebi 6 mg einmal täglich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht belegt basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik. Einzelheiten zu den Daten über Nierenfunktionsstörungen siehe im Abschnitt «Pharmakokinetik». Es ist bekannt, dass Itovebi über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von unerwünschten Wirkungen kann bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein.
• +Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (eGFR 30 bis < 60 ml/min basierend auf CKD-EPI) beträgt die empfohlene Dosis von Itovebi 6 mg oral einmal täglich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht belegt basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik. Einzelheiten zu den Daten über Nierenfunktionsstörungen siehe im Abschnitt «Pharmakokinetik; Patienten mit Nierenfunktionsstörungen». Es ist bekannt, dass Itovebi über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von unerwünschten Wirkungen kann bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Die Fälle waren häufig zu beobachten, und es kann eine schwere Hyperglykämie auftreten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über schwere Fälle von Hyperglykämie, einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlich verlaufender Ketoazidose, berichtet.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen der Nüchternglukosewerte (NPZ und NBZ) und HbA1c-Werte durchgeführt und die Nüchternglukosewerte bei allen Patientinnen optimiert werden. Die Patientinnen sind ausserdem anzuweisen, auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit, Atmungsschwierigkeiten oder gesteigerter Appetit mit Gewichtsabnahme) zu achten und sich bei Auftreten dieser Symptome sofort an eine medizinische Fachperson zu wenden. Vor und während der Behandlung sollte auf eine optimale Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen der Nüchternglukosewerte (NPZ und NBZ) und HbA1c-Werte durchgeführt und die Nüchternglukosewerte bei allen Patientinnen optimiert werden. Die Patientinnen sind ausserdem anzuweisen, auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit, Atmungsschwierigkeiten oder gesteigerter Appetit mit Gewichtsabnahme) zu achten und sich bei Auftreten dieser Symptome sofort an eine medizinische Fachperson zu wenden.
• +Vor und während der Behandlung sind die Patientinnen hinsichtlich einer Nierenfunktionsstörung zu beurteilen (siehe «Besondere Patientengruppen, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen» und «Pharmakokinetik»). Vor und während der Behandlung sollte auf eine optimale Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Alle Patientinnen sollten angewiesen werden, Änderungen ihrer Lebensweise vorzunehmen (z.B. Ernährungsumstellung, Bewegungsprogramm).
• -Bei Patientinnen mit Hyperglykämie-Risikofaktoren, zum Beispiel unter anderem (Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 % bis < 6,5 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus in der Familienanamnese, sollten die Nüchternglukosewerte nach klinischer Indikation täglich überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst. Je nach Bedarf ist eine Behandlung mit Antihyperglykämika einzuleiten oder anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). In der Studie INAVO120 wurde für Patienten mit Hyperglykämie- Risikofaktoren eine Metformin-Prophylaxe empfohlen.
• -Bei Patientinnen mit gut eingestelltem Typ 2 Diabetes mellitus in der Anamnese kann bei entsprechender klinischer Indikation eine intensivierte antihyperglykämische Behandlung und eine engmaschige Überwachung der Nüchternglukosewerte erforderlich sein. Die Sicherheit von Itovebi bei Patientinnen mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Typ 2 Diabetes mellitus, welche eine andauernde systemische Therapie benötigen, einschliesslich Patientinnen mit Baseline HbA1c ≥7 % und Nüchternblutzucker > 140mg/dL NPZ ist nicht untersucht worden. Für Patientinnen mit einem Nüchternblutzucker von 126–140 mg/dl und einem HbA1c-Wert zwischen 6 und 7 % liegen nur begrenzte Evidenzdaten vor.
• -Tritt bei einer Patientin nach Beginn der Behandlung mit Itovebi eine Hyperglykämie auf, sollten die Nüchternglukosewerte, gemäss klinischer Indikation, genauer überwacht werden. Während der Behandlung mit Antihyperglykämika sind die Nüchternglukosewerte 8 Wochen lang mindestens einmal wöchentlich zu überprüfen, danach einmal alle 2 Wochen und soweit klinisch indiziert.
• -Bei Patientinnen mit Hyperglykämie-Risikofaktoren oder bei denen eine Hyperglykämie häufiger vorliegt als klinisch indiziert, sollte in Betracht gezogen werden, eine in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrene medizinische Fachperson zu konsultieren und mit der Messung des Nüchternblutzuckers zu Hause zu beginnen.
• -Je nach Schwere der Hyperglykämie kann eine Unterbrechung der Anwendung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Itovebi wie in Tabelle 2 beschrieben erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle Patientinnen sollten angewiesen werden, Änderungen ihrer Lebensweise vorzunehmen (z.B. Ernährungsumstellung, Bewegungsprogramm).
• +Bei Patientinnen mit Hyperglykämie-Risikofaktoren, zum Beispiel unter anderem (Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus in der Familienanamnese, sollten die Nüchternglukosewerte gemäss klinischer Indikation häufiger überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst zu Hause. Je nach Bedarf ist eine Behandlung mit Antihyperglykämika einzuleiten oder anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). In der Studie INAVO120 wurde für Patienten mit Hyperglykämie- Risikofaktoren eine Metformin-Prophylaxe empfohlen.
• +Die Sicherheit von Itovebi bei Patientinnen mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Typ 2 Diabetes mellitus, welche eine andauernde systemische Therapie benötigen, ist nicht untersucht worden. Bei Patientinnen mit gut eingestelltem Typ 2 Diabetes mellitus in der Anamnese kann bei entsprechender klinischer Indikation eine intensivierte antihyperglykämische Behandlung und eine engmaschige Überwachung der Nüchternglukosewerte erforderlich sein. Itovebi sollte erst angewendet werden, wenn der Nüchternblutzuckerspiegel optimiert ist. Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollte eine in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrene medizinische Fachperson konsultiert werden.
• +Für Patientinnen mit einem Nüchternblutzucker von 126–140 mg/dl und einem HbA1c-Wert zwischen 6 und 7 % liegen nur begrenzte Evidenzdaten vor.Tritt bei einer Patientin nach Beginn der Behandlung mit Itovebi eine Hyperglykämie auf, sollten die Nüchternglukosewerte, gemäss klinischer Indikation, genauer überwacht werden. Während der Behandlung mit Antihyperglykämika sind die Nüchternglukosewerte 8 Wochen lang mindestens einmal wöchentlich zu überprüfen, danach einmal alle 2 Wochen und soweit klinisch indiziert. Bei Patientinnen mit vorliegender Hyperglykämie ist eine Überwachung der Nüchternglukosewerte zu Hause zu erwägen.
• +Je nach Schwere der Hyperglykämie kann eine Unterbrechung der Anwendung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Itovebi wie in Tabelle 2 beschrieben erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Stomatitis
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Stomatitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»). Je nach Schwere der Stomatitis kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 3).
• +Zur Stomatitis-Prophylaxe wurde allen Patienten in klinischen Studien eine kortikosteroidhaltige Mundspülung empfohlen.
• +Die Patientinnen sind anzuweisen, bei den ersten Anzeichen einer Stomatitis mit der Anwendung einer alkoholfreien, kortikosteroidhaltigen Mundspülung zu beginnen und alkohol- oder peroxidhaltige Mundspülungen zu vermeiden, da diese die Beschwerden verschlimmern können (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»). Es sollten Ernährungsumstellungen (z.B. Vermeidung scharfer Speisen) in Betracht gezogen werden.
• -Stomatitis
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde häufig über Stomatitis berichtet. Je nach Schwere der Stomatitis kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 3 beschrieben.
• -Die Patientinnen sind anzuweisen, bei den ersten Anzeichen einer Stomatitis mit der Anwendung einer alkoholfreien, kortikosteroidhaltigen Mundspülung zu beginnen und alkohol- oder peroxidhaltige Mundspülungen zu vermeiden, da diese die Beschwerden verschlimmern können. Es sollten Ernährungsumstellungen (z.B. Vermeidung scharfer Speisen) in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Diarrhö berichtet. Fälle wurden häufig beobachtet und schwere Diarrhö kann auftreten. Je nach Schwere der Diarrhö kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert werden wie in Tabelle 3 beschrieben. Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass sie mit der Einnahme einer Durchfallbehandlung beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihr medizinisches Fachpersonal benachrichtigen sollten, falls während der Einnahme von Itovebi Durchfall auftritt (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Diarrhö berichtet. Fälle wurden häufig beobachtet und schwere Diarrhö kann auftreten. Je nach Schwere der Diarrhö kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert werden wie in Tabelle 4 beschrieben. Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass sie mit der Einnahme einer Durchfallbehandlung beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihr medizinisches Fachpersonal benachrichtigen sollten, falls während der Einnahme von Itovebi Durchfall auftritt (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Infektionen einschliesslich Covid-19, Harnwegsinfektionen und Lungenentzündung berichtet. Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen, und je nach Schwere kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 3).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Infektionen einschliesslich Covid-19, Harnwegsinfektionen und Lungenentzündung berichtet. Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen, und je nach Schwere kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 4).
• -Die bei der Anwendung von Itovebi beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und den üblichen Häufigkeiten wie folgt geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), siehe Tabelle 4:
• -Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Mono- oder Kombinationstherapie mit Itovebi N = 335 Placebo + Palbociclib + Fulvestrant N = 162
• +Die bei der Anwendung von Itovebi beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und den üblichen Häufigkeiten wie folgt geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), siehe Tabelle 5:
• +Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Mono- oder Kombinationstherapie mit Itovebi N = 335 Placebo + Palbociclib + Fulvestrant N = 162
• -Abdominalschmerzen e Sehr häufig 21,5 1,2 0 0
• +Abdominalschmerzene Sehr häufig 21,5 1,2 0 0
• -Kombinierter Datensatz umfasst INAVO120 (N = 162, Einstufung basierend auf CTCAE Version 5.0) und GO39374 (N = 173, Einstufung basierend auf CTCAE Version 4.0). * Es wurden Ereignisse von Grad 4 beobachtet. ** Nur basierend auf der INAVO120-Studie; der zur Berechnung der Rate im Itovebi-Arm verwendete Nenner variierte zwischen 122 und 160 auf der Grundlage der Anzahl der Patienten mit einem Baselinewert und mindestens einem Wert nach der Behandlung, während der zur Berechnung der Rate im Placebo-Arm verwendete Nenner zwischen 131 und 161 auf der Grundlage der Anzahl der Patienten mit einem Baselinewert und mindestens einem Wert nach der Behandlung variierte. a Umfasst verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie. b Umfasst Anämie und vermindertes Hämoglobin. c Umfasst Hyperglykämie, erhöhten Blutzucker, hyperglykämische Krise, erhöhtes glykiertes Serumprotein, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Typ 2 Diabetes mellitus und erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin. d Umfasst aphthöses Ulkus, Glossitis, Glossodynie, Lippengeschwür, Mundgeschwür, Schleimhautentzündung und Stomatitis. e Umfasst Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch und Schmerzen im Unterbauch. f Umfasst Dysgeusie, Ageusie und Hypogeusie. g Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, bullöse Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag und pustulösen Ausschlag. h Umfasst trockene Haut, Hautrisse, Xerose und Xerodermie.
• +Kombinierter Datensatz umfasst INAVO120 (N = 162, Einstufung basierend auf CTCAE Version 5.0) und GO39374 (N = 173, Einstufung basierend auf CTCAE Version 4.0). * Es wurden Ereignisse von Grad 4 beobachtet. ** Nur basierend auf der INAVO120-Studie; der zur Berechnung der Rate im Itovebi-Arm verwendete Nenner variierte zwischen 122 und 160 auf der Grundlage der Anzahl der Patienten mit einem Baselinewert und mindestens einem Wert nach der Behandlung, während der zur Berechnung der Rate im Placebo-Arm verwendete Nenner zwischen 131 und 161 auf der Grundlage der Anzahl der Patienten mit einem Baselinewert und mindestens einem Wert nach der Behandlung variierte. a Umfasst verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie. b Umfasst Anämie und vermindertes Hämoglobin. c Umfasst Hyperglykämie, erhöhten Blutzucker, hyperglykämische Krise, erhöhtes glykiertes Serumprotein, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Typ 2 Diabetes mellitus und erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin. d Umfasst aphthöses Ulkus, Glossitis, Glossodynie, Lippengeschwür, Mundgeschwür, Schleimhautentzündung und Stomatitis. e Umfasst Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch und Schmerzen im Unterbauch. f Umfasst Dysgeusie, Ageusie und Hypogeusie. g Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, bullöse Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag und pustulösen Ausschlag. h Umfasst trockene Haut, Hautrisse, Xerose und Xerodermie. i Grading basierend auf CTCAE Version 4.03.
• -Bei den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden 43,8 % mit Antihyperglykämika behandelt, einschliesslich Metformin als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika (d.h. Insulin, DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen), SGLT2-Inhibitoren, Thiazolidindionen und DPP-4-Inhibitoren. Bei Patienten mit Nüchternglukosewerten > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) mit einer Verbesserung des Nüchternglukosewertes um mindestens eine Stufe (siehe Tabelle 2) (n = 52) betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung ab dem ersten Ereignis 8 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).
• +Bei den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden 43,8 % mit Antihyperglykämika behandelt, einschliesslich Metformin als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika (d.h. Insulin, DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen), SGLT2-Inhibitoren, Thiazolidindionen und DPP-4-Inhibitoren. Bei Patienten mit Nüchternglukosewerten > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) mit einer Verbesserung des Nüchternglukosewertes um mindestens eine Stufe (siehe Tabelle 2) (n = 52) betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).
• -Nicht zutreffend.
• -
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden ausgehend von den Erfahrungen mit Itovebi in der Postmarketingphase (Tabelle 6) auf der Basis von Einzelfallberichten und in der Fachliteratur beschriebenen Fällen berichtet.
• +Tabelle 6: Ausgehend von den Erfahrungen in der Postmarketingphase berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Ketoazidose Seltena
• +aDiese unerwünschte Wirkung beruhte auf Erfahrungen in der Postmarketingphase ausserhalb des Datensatzes klinischer Studien. Die Häufigkeitskategorie wurde als Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls geschätzt, berechnet auf Grundlage der Gesamtzahl der Patientinnen, die in klinischen Studien Inavolisib erhielten.
• +
• +
• -Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren wie folgt: medianes Alter von 54 Jahre (Bereich: 27 bis 79 Jahre); 98,2 % weiblich, davon 38,2 % prä-/perimenopausal; 58,8 % Weisse, 38,2 % Asiaten, 2,5 % unbekannt, 0,6% Schwarze oder Afroamerikaner; 6,2 % Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; und Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Leistungsstatus von 0 (63,4 %) oder 1 (36,3 %); sekundäre endokrine Resistenz 64,3 %. Tamoxifen (56,9 %) und Aromatasehemmer (50,2 %) waren die am häufigsten verwendeten adjuvanten endokrinen Therapien; 82,8 % der Patienten hatten vorgängig eine Chemotherapie erhalten. Drei Patienten (0,9 %) hatten vorgängig eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. 0,9 % der Patienten hatten bei Studieneintritt einen lokal fortgeschrittenen Brustkrebs. Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar.
• +Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren wie folgt: medianes Alter von 54 Jahre (Bereich: 27 bis 79 Jahre); 98,2 % weiblich; 38,2 % prä-/perimenopausal; 58,8 % Weisse, 38,2 % Asiaten, 2,5 % unbekannt, 0,6% Schwarze oder Afroamerikaner; 6,2 % Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; und Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Leistungsstatus von 0 (63,4 %) oder 1 (36,3 %); sekundäre endokrine Resistenz 64,3 %. Tamoxifen (56,9 %) und Aromatasehemmer (50,2 %) waren die am häufigsten verwendeten adjuvanten endokrinen Therapien; 82,8 % der Patienten hatten vorgängig eine Chemotherapie erhalten. Drei Patienten (0,9 %) hatten vorgängig eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. 0,9 % der Patienten hatten bei Studieneintritt einen lokal fortgeschrittenen Brustkrebs. Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar.
• -Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.
• +Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120 (Daten-Cutoff 29 September 2023)
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120 (Daten-Cutoff 29 September 2023)
• -Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (N = 7), entsprechend einer CrCL zwischen 30 und 59 ml/min, sowie bei 7 Kontrollprobanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 9 mg Inavolisib waren AUC und Cmax von Inavolisib in Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz um 64% respektive um 11% erhöht im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
• +Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (N = 7), entsprechend einer eGFR zwischen 30 und 59 ml/min, sowie bei 7 Kontrollprobanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. AUC0-∞ und Cmax von Inavolisib waren bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz um 73% respektive um 11% erhöht im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min).
• -Oktober 2024.
• +April 2025.