Wachstumshormon des Hypophysenvorderlappens (gentechnologisches humanes Somatropin) in gelöster bzw. gefriergetrockneter Form, zur s.c. Injektion ZusammensetzungNorditropin SimpleXx 5 mg (zur Anwendung im NordiPen® 5)
1 Ampulle mit gelöstem Wachstumshormon
Wirkstoff: Somatropinum humanum 5 mg (3,33 mg/ml).
Hilfsstoffe: Mannitolum, Histidinum, Poloxamer 188 (3,0 mg/ml), Phenolum (3,0 mg/ml), Aqua ad injectabilia.
Norditropin SimpleXx 10 mg (zur Anwendung im NordiPen 10)
1 Ampulle mit gelöstem Wachstumshormon
Wirkstoff: Somatropinum humanum 10 mg (6,67 mg/ml).
Hilfsstoffe: Mannitolum, Histidinum, Poloxamer 188 (3,0 mg/ml), Phenolum (3,0 mg/ml), Aqua ad injectabilia.
Norditropin SimpleXx 15 mg (zur Anwendung im NordiPen 15)
1 Ampulle mit gelöstem Wachstumshormon
Wirkstoff: Somatropinum humanum 15 mg (10 mg/ml).
Hilfsstoffe: Mannitolum, Histidinum, Poloxamer 188 (3,0 mg/ml), Phenolum (3,0 mg/ml), Aqua ad injectabilia.
Norditropin 1,3 mg (4 IE) (zur Applikation mit konventionellen Spritzen)
1 Stechampulle mit Trockensubstanz
Wirkstoff: Somatropinum humanum 1,3 mg (4 IE).
Hilfsstoffe: Glycinum, Natrii hydrogenocarbonas, Mannitolum.
1 Stechampulle mit Lösungsmittel
Conserv.: Alcohol benzylicus 9 mg; Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Norditropin 4 mg (12 IE) (zur Applikation mit konventionellen Spritzen)
1 Stechampulle mit Trockensubstanz
Wirkstoff: Somatropinum humanum 4 mg (12 IE).
Hilfsstoffe: Glycinum, Natrii hydrogenocarbonas, Mannitolum.
1 Stechampulle mit Lösungsmittel
Conserv.: Alcohol benzylicus 27 mg; Aqua q.s. ad solutionem pro 3 ml.
Eigenschaften/WirkungenNorditropin ist gentechnologisch hergestelltes humanes Wachstumshormon (Somatropinum humanum), das mit der 191 Aminosäuren enthaltenden Peptidkette des aus der Hypophyse des Menschen gewonnenen Hormons identisch ist. In pharmakologischen und klinisch-experimentellen Untersuchungen wurde bestätigt, dass Norditropin die gleichen therapeutischen Wirkungen ausübt wie das aus der Hypophyse gewonnene Wachstumshormon. Norditropin wird s.c. injiziert, die i.m. Applikation von Wachstumshormon ist nicht mehr adäquat.
Die Hauptwirkung des Wachstumshormons besteht in der Stimulation des Knochen- und Körperwachstums und einer deutlichen Beeinflussung metabolischer Prozesse im Körper.
Somatropin übt die meisten seiner Wirkungen indirekt über Insulin-like-growth-factor I (IGF-I) aus. IGF-I wird in vielen Geweben des Körpers produziert, hauptsächlich jedoch in der Leber. Über 90% des IGF-I ist an Bindungsproteine gebunden (IGFBP), wobei das IGFBP-3 das wichtigste ist.
Bei Erwachsenen waren die Resultate klinischer Studien (insgesamt 303 Patienten in 7 placebokontrollierten Studien mit wechselnden Endpunkten) unterschiedlich und überwiegend nicht signifikant. Trendmässig wurden die nachfolgend aufgeführten Parameter wie folgt beeinflusst:
Zentrale Obesitas: wird leicht vermindert.
Fettfreie Masse: wird leicht erhöht.
Gesamtfettmasse: bleibt unverändert.
Knochendichte (BMD): nach initial leichtem Abbau erfolgt in der Regel nach 1-2 Jahren eine Zunahme. Frakturdaten liegen nicht vor.
Plasmalipide: Verminderung von Gesamtcholersterin und LDL, Erhöhung von HDL. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht geklärt.
Muskelkraft und kardiovaskuläre Leistungsfähigkeit: kein Einfluss.
Subjektive Lebensqualität: variabler insignifikanter Einfluss.
Mortalität (gesamte und kardiovaskuläre): es liegen keine Daten vor.
PharmakokinetikNach der subkutanen Injektion einer Einmaldosis von 0,67 mg (2 IE) Norditropin wird innert 4 Stunden (tmax) ein maximaler Plasmaspiegel von etwa 9 ng/ml (Cmax) erreicht. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. Injektion 21,1 Minuten.
Nach i.v. Injektion von Norditropin SimpleXx (33 ng/kg/min über 3 Stunden) ist bei Patienten mit Wachstumshormonmangel eine Eliminationshalbwertszeit (t½) 21,7 ± 1,7 Minuten, eine metabolische Clearance Rate von 2,33 ± 0,58 ml/kg/min und ein Verteilungsvolumen von 67,6 ± 14,6 ml/kg gemessen worden.
Norditropin erwies sich gegenüber genuinem Wachstumshormon als bioäquivalent.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenKinder
Verminderter Körperwuchs bedingt durch teilweises oder völliges Fehlen von hypophysärem Wachstumshormon (hypophysärer Minderwuchs). Klinisch manifestiert sich dies durch eine signifikant verminderte Wachstumsrate, eine Verzögerung der Knochenreife mit minimaler oder fehlender Erhöhung des Wachstumshormonspiegels im Serum nach Stimulierung durch z.B. mit Clonidin oder Insulin induzierter Hypoglykämie.
Turner Syndrom.
Wachstumsstörungen bei Kindern infolge chronischer Niereninsuffizienz.
Bisher sind keine Daten über die Erwachsenenendgrösse verfügbar, die bei Turner-Patientinnen oder bei Wachstumsstörungen bei Kindern infolge chronischer Niereninsuffizienz durch eine Behandlung mit Somatropin erreicht wird.
Erwachsene
Mangel von Wachstumshormon (GH) beim Erwachsenen infolge hypothalamischer oder hypophysärer Erkrankung, mit Beginn im Kindes- oder Erwachsenenalter. Der GH-Mangel muss durch 2 unabhängige Stimulationstests nachgewiesen werden, wovon einer bevorzugt der Insulinstimulationstest sein sollte. Ist der Insulinstimulationstest kontraindiziert, müssen alternative Stimulationstests verwendet werden. Ist zusätzlich der Ausfall einer weiteren Hypophysenachse nachgewiesen, genügt ein einziger Stimulationstest. Die Stimulationstests müssen unter Substitution der anderen defizitären Achse durchgeführt werden. Bei Übertritt vom Jugendlichen ins Erwachsenenalter muss der GH-Mangel in analoger Weise erneut bestätigt werden.
Dosierung/AnwendungEine Behandlung mit Norditropin sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit Diagnose und Behandlung von Wachstumshormonmangelzuständen vertraut ist.
Vor Behandlungsbeginn ist eine klare Diagnosestellung mit einer detaillierten Abklärung der Hypophysenfunktion notwendig.
Die Injektion erfolgt in der Regel abends, s.c. Die Dosierung ist individuell, im allgemeinen:
Wachstumshormonmangel bei Kindern
25-35 µg/kg Körpergewicht pro Tag (0,07-0,1 IE/kg/Tag) oder 0,7-1,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag (2-3 IE/m²/Tag).
Turner-Syndrom
50 µg/kg Körpergewicht pro Tag (0,14 IE/kg/Tag) oder 1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag (4,3 IE/m²/Tag).
Therapiebeginn bei Turner Syndrom: Es ist bisher nicht definiert, in welchem Altersjahr die Behandlung begonnen werden sollte. Insbesondere sind bisher keine Daten verfügbar, die gestatten würden, von einem Behandlungsbeginn im Kleinkindalter eine bessere Wirkung auf die Erwachsenenendgrösse zu erwarten als von einem Behandlungsbeginn in der Vorpubertät.
Chronische Niereninsuffizienz
50 µg/kg Körpergewicht pro Tag (0,14 IE/kg/Tag) oder 1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag (4,3 IE/m²/Tag).
Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden.
Die subkutane Injektion ist die empfohlene Verabreichungsart: Einige Studien haben gezeigt, dass es beim Wechsel von i.m. zu s.c. Injektion innerhalb eines Jahres zu einem Wachstumsspurt kommt. Zudem führt eine i.m. Injektion zu einem hohen, supraphysiologischen, jedoch kurzzeitigen Serum-Wachstumshormonspiegel. Mit s.c. Injektion werden gleichmässigere, den physiologischen Werten besser entsprechende Serumkonzentrationen erreicht. Bei s.c. Injektion muss die Injektionsstelle zur Vermeidung von Lipoatrophie jedesmal gewechselt werden.
Therapiedauer: Die Dauer der im allgemeinen über mehrere Jahre lang kontinuierlich durchzuführenden Behandlung hängt von der Entwicklung der Körpergrösse und dem vorgesehenen Therapieziel ab. Ein Grössenwachstum kann nur dann erwartet werden, wenn der Epiphysenschluss noch nicht erfolgt ist. Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Norditropin bei einer Nierentransplantation beendet werden.
Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen
Die Dosis muss den Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit einer geringen Dosis von 0,15 mg/Tag (0,45 IE/Tag) zu beginnen. Diese sollte schrittweise monatlich erhöht werden, abhängig von den Behandlungsresultaten, dem Auftreten von Nebenwirkungen und vom IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) im Serum. Die benötigte Dosis nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis variiert beträchtlich von Person zu Person, sollte aber nur selten 1,0 mg/Tag (3 IE/Tag) übersteigen. Die Dauer der Behandlung beim Erwachsenen ist unbestimmt. In jährlichen Abständen ist fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung dem Patienten einen reellen klinischen Gewinn bringt und demnach eine Weiterbehandlung sinnvoll ist. Die Dosierung sollte anhand von IGF-I Messungen kontrolliert werden.
Erfahrungen mit Dosierungen über 1 mg/Tag liegen nicht vor.
Gebrauchsanweisung
Norditropin SimpleXx 5 mg, 10 mg und 15 mg ist zur Verwendung mit dem NordiPen 5, 10 und 15 bestimmt. Die Gebrauchsanweisung für die Verwendung von Norditropin SimpleXx im NordiPen liegt der jeweiligen Packung des Injektionsgerätes bei.
Norditropin 1,3 mg (4 IE)/ 4 mg (12 IE): Zubereitung der Injektionslösung zur Applikation mit gewöhnlichen Spritzen: Die Injektionslösung wird durch Mischen der Trockensubstanz mit dem Lösungsmittel hergestellt, indem der Inhalt der Stechampulle mit dem Lösungsmittel in die Flasche mit der Trockensubstanz injiziert wird. Das Auflösen erfolgt durch leichtes Drehen der Stechampulle. Die benötigten kleineren Mengen sind mit einer geeigneten Injektionsspritze zu entnehmen.
AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe oder Benzylalkohol (nur bei Norditropin 1,3 mg (4 IE)/ 4 mg (12 IE)). Vorliegen eines aktiven Tumors und/oder aktiver intrakranieller Läsionen; bestehende Tumortherapie; beim Auftreten eines Rezidivs muss die Behandlung abgebrochen werden; Schwangerschaft, Stillzeit.
Vorsichtsmassnahmen
Auf Grund des diabetogenen Effektes von Wachstumshormon sollte Norditropin bei Diabetes mellitus oder familiärer Veranlagung dazu mit Vorsicht verabreicht werden. Bei allen Patienten sollte der Urin regelmässig auf Glucose getestet werden. Anzeichen für eine Glukoseintoleranz sollten ebenfalls beobachtet werden. Bei Patienten, welche mit Insulin behandelt werden, kann eine Erhöhung der Insulindosierung notwendig werden.
Serum-Thyroxinspiegel können während der Behandlung mit Norditropin infolge der erhöhten peripheren Dejodierung von T4 zu T3 absinken. Vor allem bei Patienten mit einer fortschreitenden Hypophysenerkrankung kann sich ein Hypothyroidismus entwickeln. Patientinnen mit Turner-Syndrom weisen ein erhöhtes Risiko auf, einen primären Hypothyroidismus zu entwickeln, welcher mit der Bildung von Anti-Thyroid-Antikörpern einhergeht. Ein Hypothyroidismus beeinträchtigt die Wirkung von Norditropin. Daher sollten regelmässig Schilddrüsen Funktionstests bei den Patienten durchgeführt werden und wenn nötig, sollten Schilddrüsenhormone verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Wachstumshormonmangel als Sekundärfolge einer Tumorbehandlung muss der Patient auf mögliche Rezidive hin überwacht werden.
Bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. In diesem Fall muss die Dosis dieser Zusatztherapie besonders sorgfältig eingestellt werden, um eine Wachstumshemmung zu vermeiden.
Neuere Berichte über eine mögliche Assoziation einer Therapie mit Wachstumshormon und akuter Leukämie bei Wachstumshormon defizienten Kindern haben zu Besorgnis Anlass gegeben. Zur Zeit ist es jedoch nicht möglich, definitive Schlüsse zu ziehen. Die Inzidenz einer Leukämie scheint bei mit Wachstumshormon behandelten Kindern mit einem Wachstumshormonmangel 1-2 mal erhöht zu sein. Auf Grund der bisherigen Erkenntnisse kann daraus jedoch nicht geschlossen werden, dass die Wachstumshormontherapie dafür verantwortlich ist. Eine sorgfältige und verlängerte Überwachung der mit Wachstumshormon behandelten Patienten wird jedoch empfohlen.
Bei Patienten, welche sich von einem Tumor oder einer bösartigen Erkrankung vollständig erholt haben, konnte keine erhöhte Rückfallrate festgestellt werden, wenn sie danach Wachstumshormon erhielten. Jedoch sollten diese Patienten besonders gut überwacht werden, wenn sie Norditropin erhalten.
Eine Verschiebung des Schenkelhalses gegenüber der Kopfepiphyse (Epiphyseolysis capitis femoris) kann bei Patienten mit endokrinen Störungen, und Legg-Clavé-Perthes Krankheit kann bei kleinwüchsigen Patienten gehäuft vorkommen. Dies kann sich durch Hinken, oder Hüft- bzw. Knieschmerzen äussern und der Arzt sowie die Eltern sollten bezüglich dieser Symptome aufmerksam sein.
Die Nierenfunktion verschlechtert sich normalerweise bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz. Während einer Norditropin-Behandlung muss die Nierenfunktion auf eine unverhältnismässige Verschlechterung oder auf eine Zunahme der glomerulären Filtrationsrate (was auf eine Hyperfiltration zurückzuführen sein könnte) hin überprüft werden.
Daten zur Langzeitwirksamkeit von Wachstumshormon sowohl bei Turner-Syndrom als auch bei chronischer Niereninsuffizienz sind nicht vorhanden, und die Behandlung der Patienten sollte unter strenger medizinischer Kontrolle erfolgen. Die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz sollte während der Wachstumshormontherapie wie üblich weitergeführt werden.
Im Falle von schweren und häufig wiederkehrenden Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird empfohlen eine ophthalmologische Untersuchung im Hinblick auf ein mögliches Papillenoedem durchzuführen. Sollte eine Stauungspapille bestätigt werden, muss die Diagnose eines Pseudotumors cerebri (benigne intrakranielle Hypertension) in Betracht gezogen werden und falls dies zutrifft muss die Wachstumshormonbehandlung abgebrochen werden. Zurzeit gibt es noch ungenügend Anhaltspunkte, um die klinische Entscheidungsfindung bei Patienten mit wieder zurückgegangenem Hirndruck zu leiten. Falls mit der Wachstumshormonbehandlung wieder begonnen wird, ist eine sorgfältige Überwachung der Anzeichen einer intrakraniellen Hirndrucksteigerung nötig.
Bis jetzt liegen nur wenige Erfahrungen in der Therapie von Patienten über 60 Jahre und von Erwachsenen, die über einen längeren Zeitraum als 5 Jahre Wachstumshormon erhalten haben, vor.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkung eines Konzentrationsschubes von Wachstumshormon auf die spezifischen Stadien der Embryogenese bzw. des foetalen Wachstums darf Norditropin während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung mit Norditropin ausgeschlossen werden, und die Patientinnen sind über die Methoden einer nicht-hormonalen Kontrazeption zu beraten. Über den Übergang von Wachstumshormon in die Muttermilch liegen keine Angaben vor. Aus Vorsichtsgründen ist bei Gabe von Norditropin abzustillen.
Unerwünschte WirkungenLokale Reaktionen, wie Brennen oder Schmerz, am Injektionsort. Flüssigkeitsretention mit peripheren Oedemen.
Es kann im Laufe der Behandlung zu Insulinresistenz und dadurch zu einem Anstieg des Blutglukosespiegels und der freien Fettsäuren kommen.
Bei alternierender Verabreichungsweise kann in seltenen Fällen eine Hypoglykämie auftreten. In solchen Fällen soll auf eine tägliche Verabreichung umgestellt werden.
Manifestation einer Hypothyreose.
Antikörper gegen Wachstumshormon wurden selten bei der Behandlung mit Norditropin beobachtet. Sie wiesen jedoch einen niederen Titer sowie eine schwache Bindungsfähigkeit auf und zeigten keinen Einfluss auf die Wirkung von Norditropin. Falls der Patient nicht auf die Behandlung anspricht, sollen die Antikörper gegen Wachstumshormon gemessen werden.
Ein Zusammenhang zwischen der Therapie mit Somatropin und einem erhöhten Leukämierisiko konnte bisher nicht bewiesen werden, doch ist bei Wachstumshormon-defizienten Kindern mit akuter Leukämie eine sorgfältige oder verlängerte Überwachung empfohlen (siehe Vorsichtsmassnahmen).
Über einige seltene Fälle einer benignen intrakraniellen Hypertension wurde berichtet.
InteraktionenEine gleichzeitige Glucokortikoidtherapie kann den wachstumsfördernden Effekt von Norditropin hemmen. Ein gleichzeitiger Mangel an Schilddrüsenhormon vermindert die Wirkung des Wachstumshormons. Desweitern können folgende Substanzen die Wachstumshormonwirkung beeinflussen: Gonadotropine, Östrogene, Androgene und Anabolika.
ÜberdosierungKurzfristige Überdosierung kann vorerst zu hypoglykämischen Reaktionen und anschliessend zu Hyperglykämien führen. Die niedrigen Blutzuckerwerte konnten nur biochemisch festgestellt werden und sind ohne klinische Symptome verlaufen. Eine Langzeitüberdosierung könnte sich in den Symptomen einer Akromegalie äussern. Solche sind für die registrierten Indikationen bisher nicht gemeldet worden.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Norditropin ist im Kühlschrank zwischen 2 °C und 8 °C aufzubewahren. Vor direktem Licht und Frost schützen!
Norditropin SimpleXx 5 mg/10 mg/15 mg ist nach Anbruch der Ampulle im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C 4 Wochen lang haltbar.
Bei Norditropin 1,3 mg (4 IE)/4 mg (12 IE) ist die fertige Lösung im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C 14 Tage lang haltbar.
Norditropin soll nach Ablauf des mit «Exp.» aufgedruckten Datums nicht mehr verwendet werden.
Stand der InformationJanuar 2001.
RL88
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