AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Amlodipinum ut Amlodipini besilas.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette (teilbar) enthält: Amlodipin besilat 6,94 mg, entsprechend 5 mg Amlodipin.

Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma 10 mg
1 Tablette (teilbar) enthält: Amlodipin besilat 13,87 mg, entsprechend 10 mg Amlodipin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma ist als Basistherapeutikum bei Hypertonie indiziert. Bei Patienten, welche auf eine Monotherapie ungenügend angesprochen haben, kann eine Kombinationstherapie von Vorteil sein. Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma ist zusammen mit Thiaziddiuretika, mit Alphablockern, mit Betablockern und mit ACE-Hemmern verwendet worden.

2. Anfallsprophylaxe bei stabiler Angina pectoris,
die durch eine fixierte Gefässverengung bedingt ist.

3. Prinzmetal oder vasospastische Angina,
die durch eine spastische Vasokonstriktion der Koronargefässe bedingt ist.
Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma kann eingesetzt werden, wenn das klinische Bild eine Komponente spastischer Vasokonstriktion vermuten lässt, diese aber nicht bestätigt ist. Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma kann als Monotherapeutikum oder in Kombination mit anderen antianginösen Arzneimitteln verabreicht werden, und zwar bei Patienten, deren Angina pectoris nicht genügend auf Nitrate und/oder adäquate Dosen von Betablockern anspricht.
N.B.: Zur Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls (Anfallscoupierung) ist Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma wegen des langsamen Wirkungseintritts nicht geeignet!

Dosierung/Anwendung

Für beide Indikationen – Hypertonie und Angina pectoris – wird üblicherweise die Therapie mit 5 mg Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma 1× täglich begonnen. Je nach der individuellen Ansprechbarkeit des Patienten kann die Dosierung auf 10 mg Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma 1× täglich erhöht werden.
Eine Dosisanpassung von Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma ist bei gleichzeitiger Verabreichungvon Thiaziddiuretika, Betablockern oder ACE-Hemmern nicht notwendig.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.
Eine kleinere Anfangsdosis kann daher bei älteren Patienten notwendig sein.

Kinder
Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz wird Amlodipin weitgehend zu inaktiven Metaboliten abgebaut, und nur 10% des Arzneimittels werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Deshalb kann Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma bei Patienten mit Nierenversagen in normaler Dosierung verabreicht werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Dihydropyridine oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bis heute sind nur ungenügende klinische Daten bezüglich der Anwendung von Amlodipin bei Patienten unter 18 Jahren vorhanden.
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende ischämische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE Hemmern, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.

Interaktionen

Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
Aufgrund der synergistischen Wirkung von Amlodipin und anderen Antihypertensiva kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung bei einer Kombinationstherapie kommen.
Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.

Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin
Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
Grapefruitsaft: Untersuchungen an 20 gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 240 ml Grapefruitsaft und einer Einzeldosis Amlodipin (5 mg bzw. 10 mg) zu einer geringen Zunahme von Cund AUC von Amlodipin führt.
Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.

Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe
Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State Parameter von Atorvastatin.
Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
Cyclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Cyclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Cyclosporin nicht signifikant verändert.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (50-fache der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen. Bislang liegen jedoch keine Untersuchungen über die sichere Anwendung von Amlodipin bei schwangeren und stillenden Frauen vor. Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
Wird die Anwendung von Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma während der Stillzeit notwendig, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Amlodipin wird gut vertragen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (>10%); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100); selten (>1/10’000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000). In Placebo-kontrollierten klinischen Untersuchungen an Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris wurden als häufigste Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz, Müdigkeit.

Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen.

Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Ödeme (11,1%).
Häufig: Rötung im Gesicht.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.
In diesen klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Abweichungen von Laborresultaten, die mit Amlodipin in Beziehung stehen, beobachtet.
Seit der Markteinführung sind die folgenden Nebenwirkungen, die zeitlich mit der Einnahme von Amlodipin korrelierten, jedoch möglicherweise ohne Kausalzusammenhang mit Amlodipin aufgetreten sind, spontan gemeldet worden:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Insomnie, veränderte Stimmung.

Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypoaesthesie,
Parästhesie.
Sehr selten: Muskelsteifigkeit oder -anspannung, periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.

Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie.
Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege
Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis.
Sehr selten: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie, Veränderte Stuhlgewohnheiten, trockener Mund.
Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie.

Erkrankungen der Leber und Galle
Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzyme (meistens vereinbar mit einer Cholestase).

Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde
Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, verstärktes Schwitzen, Pruritus, Rash, Photosensibilisierung.
Sehr selten: Angioödeme, Erythema multiforme, Urticaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Muskelkrampf, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, vermehrtes Wasserlösen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Asthenie, Schmerz, Malaise Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
Sehr selten treten unter Amlodipin wie auch unter anderen Ca-Antagonisten zu Beginn der Ca-Antagonisten-Behandlung oder bei Dosiserhöhung folgende Nebenwirkungen auf, die vom normalen Krankheitsverlauf nicht unterschieden werden können: Herzinfarkt, Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) und gelegentlich Brustschmerzen.
Sehr selten sind auch Hepatitis, Gelbsucht und erhöhte Leberenzyme beschrieben worden (meistens vereinbar mit einer Cholestase). Im Zusammenhang mit der Anwendung von Amlodipin wurde von einigen Fällen berichtet, die so schwerwiegend waren, dass eine Hospitalisation notwendig wurde. In vielen Fällen ist der kausale Zusammenhang jedoch ungewiss.

Überdosierung

Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Deutliche und andauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.
Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.
Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen.
Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, bedingt durch Amlodipin-Überdosierung, verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka, kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation für Vasokonstriktiva besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.
Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08CA01
Amlodipin verhindert den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen, d.h. Amlodipin blockiert die langsamen Kanäle («slow channel blocker»), bzw. es wirkt als Calciumantagonist («calcium antagonist»).
Der antihypertensive Effekt von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung an den glatten Muskelzellen der Gefässe.

Klinische Wirksamkeit
Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1× tägliche Dosierung zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung während 24 h, sowohl im Liegen als auch im Stehen. Die Wirkung tritt langsam ein.

Experimentelle Befunde
Die antiischämische Wirkung ist in ihrem genauen Mechanismus noch nicht völlig geklärt. Bekannt ist, dass Amlodipin über die folgenden zwei Wege Angina pectoris Anfälle verhindert.
1. Amlodipin erweitert periphere Arteriolen und reduziert auf diese Weise den totalen peripheren Widerstand («Afterload»), dem das Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
2. Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich eine Dilatation der grossen Koronargefässe und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Gefässdilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina), und vermindert durch Rauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.
Nach einmal täglicher Verabreichung von Amlodipin ist bei Anginapatienten die totale Belastungszeit, die Zeit bis zum Anfall sowie die Zeit bis zur Senkung von 1 mm des ST-Segments verlängert. Zudem ist die Anfallshäufigkeit und der Nitroglycerinbedarf reduziert.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Hämodynamische Studien und auf Belastung basierende kontrollierte klinische Studien zeigten aufgrund der gemessenen Belastbarkeitstoleranz, der linksventrikulären Auswurffraktion und der klinischen Symptomatologie, dass Amlodipin bei herzinsuffizienten Patienten der NYHA-Klassen II bis IV das klinische Bild nicht verschlechtert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Amlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen gut resorbiert und zeigt zwischen 6 und 12 h nach der oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64–80% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Distribution
Es besteht ein hepatischer first pass Effekt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro -Studien haben gezeigt, dass ca. 97,5% der zirkulierenden Menge von Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.

Metabolismus/Elimination
Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 35–50 h und erlaubt eine einzige Tagesdosierung.
Die Steady state-Plasmaspiegel werden erreicht, wenn Amlodipin während 7–8 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen wird. Bezüglich enterohepatischem Kreislauf liegen keine Studienresultate vor.
Amlodipin wird in der Leber umfassend zu inaktiven Metaboliten abgebaut. 10% der unveränderten Substanz und 60% der Metabolite werden renal ausgeschieden.

Präklinische Daten

Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie, und für Ratten das doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m² Basis) war nahe an der maximalenToleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.

Mutagenität
Mutagenitätsstudien zeigten keine Wirkstoff-bezogenen Effekte weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.

Fertilitätsstörungen
Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m² Basis) nicht beeinflusst.
* Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg.

Sonstige Hinweise

Amlodipin [besilat] - 1 A Pharma darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalverpackung und vor Licht geschützt aufbewahren.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine bekannt.

Zulassungsnummer

59073 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

1 A Pharma GmbH, Zweigniederlassung Steinhausen.

Domizil
6330 Cham.

Stand der Information

Februar 2008.