Zusammensetzung

Wirkstoffe
Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Lactose-Monohydrat (10,9 mg), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat (E487).
Filmüberzug: Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Macrogol 3350 (E1521), Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203), Talkum (E553b), Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172).
Eine Filmtablette Stribild enthält 8,7 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Stribild ist als komplettes Behandlungsregime bei antiretroviral naiven Erwachsenen mit HIV-1-Infektion indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Stribild beträgt eine Tablette einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Stribild bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich. Stribild wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Stribild bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Wenn Stribild bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Stribild begonnen werden. Stribild soll abgesetzt werden, wenn die geschätzte Kreatinin-Clearance während der Behandlung mit Stribild auf einen Wert unter 50 ml/min abfällt, weil das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Fixkombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Stribild sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Stribild wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Exposition von Cobicistat und Elvitegravir (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Stribild eingeleitet werden und Frauen, die während einer Therapie mit Stribild schwanger werden, sollten auf ein alternatives Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Verspätete Dosisgabe
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Stribild ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Stribild so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Stribild ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Stribild erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als eine Stunde nach Einnahme von Stribild, braucht der Patient keine weitere Tablette einzunehmen.
Art der Anwendung
Die Filmtablette darf weder zerkaut noch zerdrückt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (Pgp) mit geringer therapeutischer Breite sind oder deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, ist kontraindiziert. Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Stribild kommen kann. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel (keine abschliessende Aufzählung) ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):
·Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin
·Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
·Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifabutin
·Antikonvulsiva: wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat
·Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
·Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
·Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
·HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
·Neuroleptika: Pimozid
·Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
·PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
·Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
·Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
·Systemische Glukokortikoide: Dexamethason

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Nierenfunktion
Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wurden Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Cobicistat kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der geschätzten Kreatinin-Clearance bewirken, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Es gibt derzeit unzureichende Erkenntnisse über ein möglicherweise häufigeres Auftreten von Nierenfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Gabe von Tenofovir und Cobicistat im Vergleich zu Tenofovir ohne Cobicistat.
In den doppelblinden klinischen Studien mit Stribild über 144 Wochen brachen 13 Patienten (1,9%) in der Stribild-Gruppe (n = 701) und acht Patienten (2,3%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe (n = 355) die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen ab. Von diesen Abbrüchen ereigneten sich zehn in der Stribild-Gruppe und zwei in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe während der ersten 96 Wochen. Die unter Stribild beobachteten Arten renaler unerwünschter Wirkungen deckten sich mit früheren Erfahrungen mit Tenofovirdisoproxilfumarat. Vier (0,6%) der mit Stribild behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von Stribild während der ersten 48 Wochen ab. Von Woche 48 bis Woche 144 wurden keine weiteren Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie gemeldet. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen renalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte. Drei (0,8%) der mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von ATV/r+FTC/TDF nach Woche 96 ab.
Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung -14,0 ± 16,6 ml/min für Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min für EFV/FTC/TDF und -9,8 ± 19,4 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.
Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Stribild die Kreatinin-Clearance zu berechnen und die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin zu bestimmen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von < 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Stribild begonnen werden. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate während der Therapie mit Stribild zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Stribild erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Stribild erwogen werden.
Bei Patienten mit bestätigter Abnahme der Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder mit Abnahme des Serumphosphatspiegels auf einen Wert < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) soll Stribild abgesetzt werden, weil das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Fixkombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Anwendung von Stribild zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Stribild und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Stribild gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
Tenofovirdisoproxilfumarat wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich des Transportproteins human organic anion transporter (hOAT) 1, ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Dieses renale Transportprotein könnte für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich des Transportproteins hOAT 1, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Es wird nicht angenommen, dass die anderen Wirkstoffe von Stribild den durch hOAT 1 vermittelten Transport von Tenofovir beeinträchtigen. Die gleichzeitige Anwendung dieser über denselben renalen Stoffwechselweg ausgeschiedenen Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
Lebererkrankung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stribild wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht belegt. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Stribild wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von Stribild bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
Das Absetzen der Therapie mit Stribild bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Stribild absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Stribild ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektion angewendet werden. Stribild darf nicht in Verbindung mit Proteaseinhibitoren oder nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) eingesetzt werden, da es potenziell zu Arzneimittelinteraktionen wie zu einer veränderten und/oder suboptimalen Pharmakokinetik von Cobicistat, Elvitegravir und/oder dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel kommen kann.
Stribild darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen seiner Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten oder mit anderen Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten. Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Stribild nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»). Da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf Cytochrom-P450-(CYP)3A haben, darf Stribild nicht gleichzeitig mit Ritonavir-haltigen Arzneimitteln oder Behandlungen angewendet werden. Stribild darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat (einer der Wirkstoffe von Stribild) mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe «Interaktionen» und Tabelle 1).
Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Kortikosteroiden (alle Applikationswege eingeschlossen), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko für akute/s Nebennierenrindeninsuffizienz/-versagen nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit Stribild und diesen Kortikosteroiden kann ebenfalls erhöht sein.
Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Stribild wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Stribild sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die gleichzeitig Stribild und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Stribild soll nicht in Verbindung mit Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HCV angewendet werden, es sei denn, es liegen Daten aus Interaktionsstudien oder klinische Erfahrungen vor, die eine gleichzeitige Verabreichung stützen (siehe «Interaktionen»).
HIV-Übertragung
Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Stribild oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Wirkung auf die Knochen
Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxilfumarat induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Tenofovirdisoproxilfumarat kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.
In der Phase-3-Studie GS-US-236-0103 wurde die BMD in einer Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostetem Atazanavir [ATV/r] plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43% versus -3,68%) und an der Hüfte (-2,83% versus -3,77%). In den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in der Stribild-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat- (EFV/FTC/TDF-) Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe auf.
In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.
In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
Ältere Patienten
Es gibt limitierte Daten über die Anwendung von Stribild bei Patienten über 65 Jahre. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung älterer Patienten mit Stribild Vorsicht geboten.
Hilfsstoffe
Stribild enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Stribild ist nahezu «natriumfrei».
Stribild enthält 10,9 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Da Stribild Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Stribild auftreten. Stribild ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (einschliesslich Proteaseinhibitoren und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) gegeben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Cobicistat ist ein starker CYP3A-Inhibitor und ein CYP3A-Substrat. Cobicistat ist ausserdem ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 und wird in geringem Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert. Zu den Transportern, die durch Cobicistat gehemmt werden, zählen P-Glykoprotein (Pgp), BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen,was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1).
Die gleichzeitige Anwendung von Stribild mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann die Clearance von Cobicistat vermindern und so zu erhöhten Cobicistat-Plasmakonzentrationen führen.
Elvitegravir ist ein mässig starker Induktor und hat das Potenzial, CYP2C9 und/oder induzierbare UGT-Enzyme zu induzieren; daher kann es die Plasmakonzentration von Substraten dieser Enzyme verringern. Elvitegravir wird durch CYP3A und in geringem Ausmass durch UGT1A1 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Aktivität von CYP3A induzieren, die Clearance von Elvitegravir erhöhen. Dadurch sinkt die Plasmakonzentration von Elvitegravir, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Stribild und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einigen Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden oder Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die durch P-Glykoprotein (Pgp) transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und einigen CYP3Ainduzierenden Arzneimitteln kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir führen, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzentwicklung zur Folge haben kann (siehe «Kontraindikationen»).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Als Fixkombination darf Stribild nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen der Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten.
Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Stribild nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben, darf Stribild nicht gleichzeitig mit Ritonavir-haltigen Arzneimitteln oder Behandlungen angewendet werden. Stribild darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Stribild und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.
Die Anwendung von Stribild ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
Weitere Interaktionen
Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg um bedeutet, «↓» eine Abnahme um, «↔» keine Veränderung, «t.i.d.» dreimal täglich, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit den Wirkstoffen von Stribild einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Stribild auftreten können.
Tabelle 1: Belegte und andere potenziell signifikante Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Stribild und anderen Arzneimitteln

N/A = nicht vorhanden
a Alle «no-effect»-Grenzen sind 70% - 143%, wenn nicht anders angegeben
b Expositionen waren konsistent mit historischen Daten
c «no-effect»-Grenze 80% - 125%
1 Wenn Daten aus Interaktionsstudien zur Verfügung stehen.
2 Studien durchgeführt mit Ritonavir-geboostetem Elvitegravir.
3 Dies sind Arzneimittel derselben Klasse, für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind.
4 Studie durchgeführt mit Stribild.
5 In der Schweiz nicht zugelassen.
6 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
7 Diese Studie wurde mit Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat durchgeführt.
8 Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.
9 Studie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Darunavir (800 mg) + Ritonavir (100 mg) durchgeführt.
10 Studie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamidfumarat Fixkombinationstablette durchgeführt.
Studien mit weiteren Arzneimitteln
Basierend auf Interaktionsstudien, die mit den Wirkstoffen von Stribild durchgeführt wurden, wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und den folgenden Arzneimitteln beobachtet und sind auch nicht zu erwarten: Entecavir, Famciclovir, Famotidin, Omeprazol, Ribavirin und Sertralin.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Während der Behandlung mit Stribild muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder limitierte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Stribild bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsausgängen) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fötale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Es wurde über geringere Elvitegravir- und Cobicistat-Expositionen während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft berichtet. Die verminderte Cobicistat-Konzentration bietet möglicherweise keine ausreichende pharmakokinetische Booster Wirkung. Die verringerte Exposition von Elvitegravir kann mit einem erhöhten Risiko für Therapieversagen und für eine Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion einhergehen. In Anbetracht dieser verringerten Expositionen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen») sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Stribild eingeleitet werden und Frauen, die während einer Behandlung mit Stribild schwanger werden, sollten auf eine alternative HIV-Behandlung umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Elvitegravir oder Cobicistat in die menschliche Muttermilch übertreten. Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir und Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.
HIV infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass während der Behandlung mit Stribild über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Stribild in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (16%) und Diarrhö (12%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 über 144 Wochen).
Bei mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Stribild behandelt werden, empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Absetzen der Therapie mit Stribild bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die in den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 beobachteten unerwünschten Wirkungen von Stribild sowie die unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und nach der höchsten beobachteten Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1000).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Stribild assoziierten unerwünschten Wirkungen auf Basis der Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 sowie der unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien zu Stribild beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet, wenn diese mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurden.
2 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung).
3 Diese unerwünschte Wirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.
4 Weitere Einzelheiten siehe Abschnitt unten.
5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder im sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (n = 7319).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nierenfunktionsstörung: Da Stribild Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den doppelblinden klinischen Studien mit Stribild über 144 Wochen brachen 13 Patienten (1,9%) in der Stribild-Gruppe (n = 701) und acht Patienten (2,3%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe (n = 355) die Anwendung der Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen ab. Von diesen Abbrüchen ereigneten sich zehn in der Stribild-Gruppe und zwei in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe während der ersten 96 Wochen. Die unter Stribild beobachteten Arten renaler unerwünschter Wirkungen deckten sich mit früheren Erfahrungen mit Tenofovirdisoproxilfumarat. Vier (0,6%) der mit Stribild behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von Stribild während der ersten 48 Wochen ab. Von Woche 48 bis Woche 144 wurden keine weiteren Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie gemeldet. Zwei der vier Patienten hatten bereits zu Studienbeginn eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 70 ml/min). Die Laborbefunde der vier Patienten mit Anzeichen einer proximalen renalen Tubulopathie besserten sich ohne klinische Konsequenz nach Absetzen von Stribild, erreichten aber nicht bei allen vollständig die Ausgangswerte. Drei (0,8%) der mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten entwickelten Laborbefunde, die dem Bild einer proximalen renalen Tubulopathie entsprachen, und brachen deshalb die Anwendung von ATV/r+FTC/TDF nach Woche 96 ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff Cobicistat in Stribild die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen. In den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Stribild auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung -14,0 ± 16,6 ml/min für Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min für EFV/FTC/TDF und -9,8 ± 19,4 ml/min für ATV/r+FTC/TDF.
Da Tenofovirdisoproxilfumarat nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Stribild behandelten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilfumaratbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIVinfizierten Patienten mit HBV-Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise auf Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Stribild. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Elvitegravir und Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass Elvitegravir und Cobicistat durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden können. Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR09
Wirkungsmechanismus
Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV-1-Integrase, einem HIV-1-Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV-1-DNA in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.
Cobicistat ist ein selektiver, Mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrome P450 aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, wobei die Bioverfügbarkeit limitiert und die Halbwertzeit durch den CYP3Aabhängigen Metabolismus verkürzt wird.
Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus.
Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.
Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Die Dreifachkombination aus Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir zeigte in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität. In Untersuchungen blieb die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofovir auch bei gleichzeitiger Anwesenheit von Cobicistat erhalten.
Die antivirale Aktivität von Elvitegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzellen, Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht, und die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich zwischen 0,02 und 1,7 nM. Elvitegravir zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,1 und 1,3 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Wert von 0,53 nM). Für die antivirale Aktivität von Elvitegravir mit antiretroviralen Arzneimitteln in Studien mit Zweierkombinationen, wenn kombiniert mit den nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin); den nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) (Efavirenz, Etravirin oder Nevirapin); den Proteaseinhibitoren (PIs) (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Tipranavir); dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) Raltegravir; dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid oder dem CCR5-Korezeptor-Antagonisten Maraviroc, wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Cobicistat weist keine nachweisbare anti-HIV-Aktivität auf und hat weder einen hemmenden noch einen fördernden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und peripheren mononukleären Blutzellen untersucht. Die EC50-Werte von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem INSTI Elvitegravir wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich zwischen 0,04 und 8,5 µM. In Zellkultur zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).
In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Tenofovir und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PIs (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Resistenz
Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution in der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution in der Reversen Transkriptase. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkriptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I- Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir, Stavudin oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden.
HIV-1-Patienten, die drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich entweder der M41L- oder der L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase exprimierten, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Substitutionen T66I, E92Q und Q148R in der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Substitutionen in der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet. Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Substitutionen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.
Abhängig von der Art und Anzahl von Substitutionen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Raltegravir. Viren, die die Substitutionen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen.
Aufgrund der fehlenden antiviralen Aktivität von Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar.
Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabin- oder Tenofovir-resistente Varianten gegenüber Elvitegravir gezeigt. Eine erhebliche Kreuzresistenz wurde sowohl für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Raltegravir als auch für Emtricitabin-resistente Isolate gegenüber Lamivudin beobachtet. Diese Patientenisolate blieben gegenüber PIs, NNRTIs und den meisten anderen NRTIs empfindlich.
Resistenz bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Stribild in den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 bis einschliesslich Woche 144 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem bestätigten virologischen Versagen oder mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, in Woche 96, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Ab Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Stribild-Therapieversagen bei 18 der 42 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofovir-Resistenz assoziierter Substitutionen festgestellt (2,6%; 18/701 Patienten). Von diesen 18 Patienten, die eine Virusresistenz entwickelten, entwickelten 13 die Resistenz bis Woche 48, drei zwischen Woche 48 und Woche 96 und zwei zwischen Woche 96 und Woche 144 der Behandlung. Es traten folgende Substitutionen auf: M184V/I (n = 17) und K65R (n = 5) in der Reversen Transkriptase und E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) und T97A (n = 1) in der Integrase. Weitere Substitutionen in der Integrase, die zusätzlich zu einer primären INSTI-Resistenz-Substitution jeweils in Einzelfällen auftraten, waren H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q und G163R. Die meisten Patienten, die eine Resistenz-Substitution gegen Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Substitutionen gegen sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir. Die Phänotyp-Analyse der Isolate von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 13/42 Patienten (31%) HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir, bei 17/42 Patienten (40%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und bei 2/42 Patienten (5%) eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.
In der Studie GS-US-236-0103 wiesen 27 der mit Stribild behandelten Patienten zu Studienbeginn HIV-1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution in der Reversen Transkriptase auf; bei ihnen wurde ein vergleichbarer virologischer Behandlungserfolg (82% in Woche 144) erzielt wie in der Gesamtpopulation (78%), und es trat keine behandlungsbedingte Resistenz des HIV-1 gegen Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir auf.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Interval bei einer Dosierung, die um das 2- bzw. 4fache höher lag als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 250 mg Cobicistat auf. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf den QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Stribild basiert auf der Analyse von 144-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten (n = 1408).
In der Studie GS-US-236-0102 wurden HIV-1infizierte, antiretroviral naive erwachsene Patienten entweder mit Stribild einmal täglich oder mit einer Fixkombination aus Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) einmal täglich behandelt. In der Studie GS-US-236-0103 wurden HIV-1infizierte, antiretroviral naive erwachsene Patienten entweder mit Stribild einmal täglich oder mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir (ATV/r) plus einer Fixkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) einmal täglich behandelt. Bei beiden Studien wurde die virologische Ansprechrate beider Behandlungsarme in Woche 48 ausgewertet. Die virologische Ansprechrate war definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml).
Tabelle 3 bzw. 4 zeigen die Werte bei Studienbeginn und Behandlungsergebnisse der beiden Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103.
Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1infizierten erwachsenen Patienten der Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103

a Patienten beider Studien wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA stratifiziert.
Tabelle 4: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 in Woche 48a und in Woche 144b («Snapshot-Analyse»)

a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).
b Das Woche-144-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 967 und Tag 1050 (inklusive).
c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-144-Zeitintervall, Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten, Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
Stribild erfüllte die Kriterien zur Nicht-Unterlegenheit durch Erreichen einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml im Vergleich zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.
In der Studie GS-US-236-0102 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 239 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 206 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 321 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 300 Zellen/mm3 bei mit EFV/FTC/TDF behandelten Patienten. In der Studie GS-US-236-0103 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 207 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und bei 211 Zellen/mm3 bei mit ATV/r + FTC/TDF behandelten Patienten. In Woche 144 lag der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Wert zu Studienbeginn bei 280 Zellen/mm3 bei mit Stribild behandelten Patienten und 293 Zellen/mm3 bei mit ATV/r+FTC/TDF behandelten Patienten.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Stribild zusammen mit einer Mahlzeit wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Elvitegravir 4 Stunden nach Einnahme gemessen, von Cobicistat nach 3 Stunden, von Emtricitabin nach 3 Stunden und von Tenofovir, nach rascher Umwandlung von Tenofovirdisoproxilfumarat, nach 2 Stunden. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate nach wiederholter Gabe von Stribild bei HIV-1infizierten Patienten lagen für Elvitegravir bei 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 µg/ml, was einen Inhibitionsquotienten von ca. 10 (Verhältnis Ctrough zum IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus, korrigiert entsprechend der Proteinbindung) ergibt. Entsprechende mittlere Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate lagen für Cobicistat bei 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,05 ± 0,13 µg/ml, für Emtricitabin bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml und für Tenofovir bei 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml bzw. 0,1 ± 0,08 µg/ml.
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Stribild zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 373 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer erhöhten Elvitegravir- und Tenofovir-Exposition. Bei Elvitegravir führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 22% bzw. 36%, während eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 56% bzw. 91% führte. Die Cmax- und AUC-Werte von Tenofovir erhöhten sich bei einer leichten Mahlzeit um 20% bzw. 25%, während bei einer fettreichen Mahlzeit der Cmax-Wert unverändert blieb und sich der AUC-Wert um 25% erhöhte. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax- und AUC-Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch leichte oder fettreiche Mahlzeiten unverändert.
Distribution
Elvitegravir bindet zu 98-99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1600 ng/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37. Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
Metabolismus
In Abwesenheit eines pharmakokinetischen Boosters (wie Cobicistat) unterliegt Elvitegravir primär dem oxidativen Metabolismus durch CYP3A und wird sekundär durch UGT1A1 und UGT1A3-Enzyme glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von geboostetem [14C]Elvitegravir lag überwiegend Elvitegravir im Plasma vor und entsprach ca. 94% der zirkulierenden Radioaktivität. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glukuronidierung entstandene Metaboliten sind in nur sehr geringen Konzentrationen vertreten, weisen eine deutlich geringere anti-HIV-Aktivität auf und tragen nicht zur allgemeinen antiviralen Aktivität von Elvitegravir bei.
Cobicistat wird über Oxidation durch CYP3A (wichtigster Katalysator) und CYP2D6 (weniger wichtiger Katalysator) metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor von humanen CYP-Enzymen ist. Nach Verabreichung von [14C]Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Von der im Urin wiedergefundenen Substanz lagen 13% der Dosis in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP-Enzyme sind. Darüber hinaus hemmte Tenofovir in vitro auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-fach) waren als die Invivo-Konzentrationen, keinen Arzneimittel-Metabolismus durch eine der wichtigen humanen CYP-Isoformen, die an der Arzneimittel-Biotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat hatte keine Wirkung auf eine der CYP-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von [14C]Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Elvitegravir-Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat lagen 86% der Cobicistat-Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 3,5 Stunden und die damit assoziierte Cobicistat-Exposition führt, aufgrund der anhaltenden Reduktion der CYP3A-Enzymaktivität durch mechanismusbasierte Hemmung, zu einem Elvitegravir Ctrough-Wert, welcher ungefähr 10mal grösser ist als der, entsprechend der Proteinbindung korrigierte, IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus.
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (human organic anion transporter 1 [hOAT 1] und multidrug resistanceassociated protein 4 [MRP4]), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70-80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt etwa 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde bei pädiatrischen Probanden nicht vollständig untersucht. Im Allgemeinen sind die Pharmakokinetik von Elvitegravir bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) und die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kindern (im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren) mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Tenofovir-Exposition, die bei 8 pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) nach täglicher Einnahme von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat (Tablette) erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von 300 mg erreicht wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht vollständig untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert.
Leberfunktionsstörungen
Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte. Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet. Daher ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht. Limitierte Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen (n = 24) deuten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition von geboostetem Elvitegravir hat.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min). In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung daher nicht erforderlich. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir war bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung verändert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz waren die Cmax- und AUC-Werte von Emtricitabin und Tenofovir erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Ergebnisse einer veröffentlichten, prospektiven klinischen Studie (IMPAACT P1026s) zeigen, dass die Behandlung mit Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltenen Arzneimitteln während der Schwangerschaft zu geringeren Expositionen von Elvitegravir und Cobicistat führt (Tabelle 5). Der Anteil der virologisch supprimierten Schwangeren betrug im zweiten Schwangerschaftstrimenon 76,5%, im dritten Schwangerschaftstrimenon 92,3% und nach der Entbindung 76%. Es wurde kein Zusammenhang zwischen viraler Suppression und Elvitegravir-Exposition beobachtet.
Tabelle 5: Veränderungen der Pharmakokinetik-Parameter für Elvitegravir und Cobicistat aus der IMPAACT P1026s Studie an Frauen, die Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltene Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, im Vergleich zu gepaarten Postpartum-Daten

2T = zweites Trimester; 3T = drittes Trimester; PP = Postpartum
a gepaarte Vergleiche
b p <0.10 im Vergleich zu nach der Entbindung

Präklinische Daten

Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller Invitro-Mutationstest (Ames-Test) und ein an Ratten durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test mit Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ aus. Ein Invitro-Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet.
Elvitegravir zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch.
Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial.
Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat erhöhte fötale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fötalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.
Emtricitabin zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Emtricitabin zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen kein kanzerogenes Potenzial.
Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Tenofovirdisoproxilfumarat war mutagen im Invitro-Maus-Lymphom-Test, während der bakterielle Mutationstest (Ames-Test) negative Ergebnisse zeigte. Bei Tenofovirdisoproxilfumarat war ein an männlichen Mäusen durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test bei Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz für den Menschen sind unsicher. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat in Bezug auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.
Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

62673 (Swissmedic)

Packungen

Stribild, Filmtabletten: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Dezember 2021