Zusammensetzung

Wirkstoffe
Blinatumomab, mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.
Hilfsstoffe
Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 1.5 mg Natrium pro Durchstechflasche).
BLINCYTO Stabilisatorlösung: Citronensäure-Monohydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 18.35 mg Natrium pro Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-negativen B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie).
BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-positiven B-Vorläufer-ALL mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber vorherigen Therapien, einschliesslich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
BLINCYTO kann angewendet werden bei Patienten mit B-Vorläufer-ALL in kompletter Remission mit MRD (minimal residual disease) ≥0.1%.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung soll nur unter der Anleitung von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen durchgeführt werden und nur in entsprechend ausgerüsteten, spezialisierten Zentren, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um auch schwerste Komplikationen beherrschen zu können.
Zur Einleitung der Behandlung der rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
Für die Behandlung der MRD-positiven B-Vorläufer-ALL wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.
Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wurde) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.
Vor und während der Therapie mit BLINCYTO wird eine intrathekale Chemotherapie als Prophylaxe empfohlen, um ein ALL-Rezidiv im zentralen Nervensystem zu verhindern.
BLINCYTO Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Rezidivierende oder refraktäre B-Vorläufer-ALL
Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die empfohlene Tagesdosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Patienten mit mindestens 45 kg Körpergewicht erhalten eine feste Dosis. Bei Patienten unter 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.

Prämedikation und zusätzliche Medikationsempfehlungen
Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.
Bei pädiatrischen Patienten sollten vor Gabe der ersten BLINCYTO-Dosis im ersten Zyklus, vor einer Dosis der nächsten Dosisstufe (z.B. in Zyklus 1 Tag 8) sowie bei erneutem Beginn einer Infusion nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder mehr im ersten Zyklus 5 mg/m2 Dexamethason bis zu einer Höchstdosis von 20 mg verabreicht werden.
Vorbehandlung bei Patienten mit hoher Tumorlast
Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder > 15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.
MRD-positive B-Vorläufer-ALL
Die Patienten können 1 Zyklus als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.
Empfohlene Dosierung (für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg):

Prämedikation und zusätzliche Medikationsempfehlungen
In jedem Zyklus sollten eine Stunde vor Verabreichung der ersten Dosis BLINCYTO intravenös 100 mg Prednison oder ein gleichwertiges Präparat (z.B. 16 mg Dexamethason) als Prämedikation verabreicht werden.
Die Verabreichung eines fiebersenkenden Arzneimittels (z.B. Paracetamol) wird empfohlen, um das Fieber in den ersten 48 Stunden der einzelnen Behandlungszyklen zu senken.
Dosisanpassungen
Wenn nach einem unerwünschten Ereignis die Unterbrechung der Behandlung nicht länger als 7 Tage andauert, ist der Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschliesslich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen.

*Gemäss der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwerwiegend und Grad 4 ist lebensbedrohlich.
Pädiatrische Population
Rezidivierende oder refraktäre B-Vorläufer-ALL
Die vorliegenden Daten von 124 Patienten unter 18 Jahren, die mit BLINCYTO behandelt wurden, stammen aus dem laufenden pädiatrischen Prüfplan (PIP). Bis zum Abschluss des PIPs sollen pädiatrische Patienten nur im Rahmen einer anerkannten nationalen Guideline behandelt werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten unter 7 Monaten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
MRD-positive B-Vorläufer-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht-hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Anwendung
Anweisungen zur Handhabung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung sind unter der Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführt.
BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion bei einer konstanten Flussrate über eine Infusionspumpe über einen Zeitraum von 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht (Flussraten siehe unten).
Die Verabreichung der zubereiteten fertigen BLINCYTO-Infusionslösung sollte gemäss den Anweisungen auf dem Etikett der Apotheke auf dem zubereiteten Beutel mit einer der folgenden konstanten Infusionsraten erfolgen:
·Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
·Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
·Infusionsrate von 3.3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
·Infusionsrate von 2.5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden
Die zubereitete fertige BLINCYTO-Infusionslösung muss über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.
Wichtiger Hinweis: Der Infusionsschlauch für die BLINCYTO-Infusion darf nicht durchgespült werden, insbesondere nicht beim Wechsel der Infusionsbeutel. Das Durchspülen beim Wechsel der Beutel oder bei der Beendigung der Infusion kann zu einer Überdosierung und zu damit verbundenen Komplikationen führen. Bei Verabreichung über einen mehrlumigen Venenkatheter muss BLINCYTO durch ein speziell dafür vorgesehenes Lumen verabreicht werden. Vor dem Spülen des Kathetersystems müssen Restmengen von BLINCYTO aus dem Kathetersystem aspiriert werden, um Bolusgaben zu vermeiden.
Austausch des Infusionsbeutels
Der Infusionsbeutel muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.
Angaben zur Pumpe
Die Infusionspumpe, die zur Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung verwendet wird, sollte programmierbar sein und über eine Sperr- sowie eine Alarmfunktion verfügen. Elastomerpumpen sollten nicht verwendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurologische Ereignisse, einschliesslich Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse, einschliesslich ICANS beobachtet. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei den Patienten, die eine neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkung erfuhren, trat das erste Ereignis im Median innert den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich nach adäquater Behandlung und es kam selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert.
Leukoenzephalopathie
Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukoenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse sind die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor in Betracht zu ziehen.
Infektionen
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwerwiegende Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status < 2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Beim Management von Infektionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
BLINCYTO darf nur von Personen zubereitet werden, die in der aseptischen Handhabung von onkologischen Arzneimitteln angemessen geschult wurden. Bei der Zubereitung der Infusionslösung (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise») und bei der routinemässigen Katheterversorgung ist auf strikte Einhaltung aseptischer Verfahren zu achten.
Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde bei Patienten berichtet, die BLINCYTO erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
Um das Risiko eines CRS zu minimieren, ist es wichtig, BLINCYTO mit der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Anfangsdosis zu starten (Zyklus 1, Tage 1-7). Beim Management von CRS-Ereignissen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen sind unter Umständen von Manifestationen des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) klinisch nicht zu unterscheiden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sind hinsichtlich Infusionsreaktionen, insbesondere während der ersten Infusion im ersten Zyklus, engmaschig zu überwachen und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln. Beim Management von Infusionsreaktionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet.
Während der Behandlung mit BLINCYTO sind angemessene prophylaktische Massnahmen zur Prävention eines TLS zu ergreifen, einschliesslich einer Hydratation. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden. Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Neutropenie und febrile Neutropenie
Neutropenie und febrile Neutropenie, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet. Während der BLINCYTO-Infusion sollten die Laborparameter (unter anderem Leukozytenzahl und absolute Neutrophilenzahl) überwacht und der Patient gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Medikationsfehler
Bei der Behandlung mit BLINCYTO wurden Medikationsfehler beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Zubereitung (einschliesslich Rekonstitution und Verdünnung) und Verabreichung genau eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschliesslich Unter- und Überdosierung) zu vermeiden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Leberenzymwerte
Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen von Leberenzymwerten assoziiert. Die Mehrzahl der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche mit BLINCYTO beobachtet und machte keinen Unterbruch der Behandlung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Beginn und während der Behandlung mit BLINCYTO sollten Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Pankreatitis
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. In einigen Fällen könnte eine Hochdosis-Glucocorticoid-Therapie zur Pankreatitis beigetragen haben.
Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, müssen untersucht werden. Das Management einer Pankreatitis kann einen vorübergehenden Unterbruch oder einen Abbruch von BLINCYTO erfordern (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
CD19-negatives Rezidiv
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurden CD19-negative B-Vorläufer-ALL Rezidive beobachtet. BLINCYTO wird nicht empfohlen bei Patienten mit CD19-negativer Erkrankung, einschliesslich der Patienten, bei denen nach einer vorherigen Anti-CD19-Therapie ein CD19-negatives Rezidiv aufgetreten ist. Besondere Vorsicht ist bei der Beurteilung der CD19-Expression zum Zeitpunkt der Knochenmarkuntersuchung geboten.
Wechsel der Linienzugehörigkeit («Lineage Switch») von ALL zu akuter myeloischer Leukämie (AML)
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde ein Wechsel der Linienzugehörigkeit von einer ALL zu einer AML berichtet. Patienten mit einer Erstdiagnose einer B-Vorläufer-ALL mit immunphänotypischen und/oder zytogenetischen Abnormalitäten sind engmaschig auf das Auftreten einer AML zu überwachen, da sie für einen Wechsel der Linienzugehörigkeit prädisponiert sind.
Impfungen
Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus mit BLINCYTO nicht empfohlen.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Die folgenden Patientengruppen waren von den klinischen Studien mit BLINCYTO ausgeschlossen: Erwachsene mit ECOG ≥2 und pädiatrische Patienten mit Karnofsky Performance Status < 50% (für Patienten ≥16 Jahre) und Lansky Performance Status < 50% (für Patienten < 16 Jahre). Zudem dienten die folgenden Bedingungen und Behandlungen zum Ausschluss von Patienten: klinisch relevante ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte, aktive ALL im ZNS oder Hoden, bestehende oder vorangegangene Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, autologe HSCT innerhalb von 6 Wochen vor BLINCYTO, allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor BLINCYTO, Graftversus-Host-Erkrankung (GvHD) (akut oder aktiv chronisch) und/oder -Behandlung, vorangegangene Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO (intrathekale Chemotherapie und Dexamethason erlaubt), Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor BLINCYTO, Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen oder Bestandteilen von BLINCYTO, abnormale Laborwerte für Nierenfunktion (Kreatinin ≥1.5 × ULN, Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) und Leberfunktion (AST/ALT und AP ≥5 × ULN), Hb ≤9 g/dl, Gesamtbilirubin ≥1.5 × ULN (ausser bei Gilbert- oder Meulengracht-Syndrom), Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor Beginn mit BLINCYTO (ausgenommen Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom insitu der Zervix), aktive unkontrollierte Infektion oder eine die Durchführung der Studie beeinträchtigende gleichzeitige Erkrankung, geschwächtes Immunsystem (z.B. HIV-Infektion), chronische Hepatitis-B-Infektion (HBsAg positiv) oder Hepatitis-C-Virus-Infektion (anti-HCV positiv), Vorgeschichte einer früheren BLINCYTO- oder Anti-CD19-Therapie.
Natrium
Dieses Arzneimittel liefert weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24-Stunden-Infusion, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Formale Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass BLINCYTO die CYP450-Enzymaktivität beeinflusst (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet, die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es gibt keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität von Blinatumomab.
Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab den menschlichen Fötus schädigen kann. Wegen dem Wirkmechanismus der Depletion der peripheren B-Lymphozyten sollte BLINCYTO während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Da im Falle einer BLINCYTO-Exposition während der Schwangerschaft die Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten beim Neugeborenen besteht, sollten deren B-Lymphozyten kontrolliert werden, bevor sie einen viralen Lebendimpfstoff erhalten. Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen können verabreicht werden, wenn die Werte der B-Lymphozyten im normalen Bereich liegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene und Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Anwendung in der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
Das Stillen sollte während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO unterbrochen werden.
Fertilität
Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilität zu untersuchen. In Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BLINCYTO auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse sollten Patienten jedoch während der Verabreichung von BLINCYTO auf das Führen von Fahrzeugen, auf gefährliche Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise das Führen oder Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, verzichten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ereignisse auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'045) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur.
Die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen waren: Pyrexie (70.8%), Infektionen ohne spezifiziertes Pathogen (41.4%), infusionsbezogene Reaktionen (33.4%), Kopfschmerzen (32.7%), Übelkeit (23.9%), Anämie (23.3%), Thrombozytopenie (21.6%), Ödeme (21.4%), Neutropenie (20.8%), febrile Neutropenie (20.4%), Diarrhö (19.7%), Hypokaliämie (19.0%), Erbrechen (19.0%), Hautausschlag (18.0%), erhöhte Leberenzymwerte (17.2%), Fatigue (15.4%), Husten (15.0%), bakterielle infektiöse Erkrankungen (14.1%), Tremor (14.1%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (13.8%), Leukopenie (13.8%), Konstipation (13.5%), erniedrigte Immunglobuline (13.4%), virale infektiöse Erkrankungen (13.3%), Hypotonie (13.0%), Rückenschmerzen (12.5%), Schüttelfrost (11.7%), Tachykardie (10.6%), Abdominalschmerzen (10.6%), Hypertonie (10.4%), Schlaflosigkeit (10.4%) und Schmerzen in den Extremitäten (10.1%).
Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: Infektionen, Neutropenie/febrile Neutropenie, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und Tumorlyse-Syndrom.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'045) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen ohne spezifiziertes Pathogen (41.4%), bakterielle Infektionen (14.1%), Virusinfektionen (13.3%).
Häufig: Pilzinfektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie1 (23.3%), Thrombozytopenie2 (21.6%), Neutropenie3 (20.8%), febrile Neutropenie (20.4%), Leukopenie4 (13.8%).
Häufig: Lymphopenie5, Leukozytose6.
Gelegentlich: Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (23.1%), erniedrigte Immunglobuline7 (13.4%).
Häufig: Überempfindlichkeit.
Gelegentlich: Zytokin-Sturm, hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie8 (19.0%).
Häufig: Hypomagnesiämie9, Gewichtszunahme, Hyperglykämie10, Hypoalbuminämie11, Tumorlyse-Syndrom, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit23 (10.4%).
Häufig: Verwirrtheitszustand23, Desorientierung23.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen23* (32.7%), Tremor23* (14.1%).
Häufig: Schwindel23*, Parästhesie23*, Aphasie23*, Somnolenz23*, Enzephalopathie23*, epileptischer Anfall23*, Hypoästhesie23*, Gedächtnisstörungen23*, Erkrankung der Hirnnervena, kognitive Störungen23*.
Gelegentlich: Sprachstörungen23*.
Nicht bekannt: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)*.
*Dies können Symptome neurologischer Probleme sein, die mit einer Erkrankung namens Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom im Zusammenhang stehen.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie12 (10.6%).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie13 (13.0%), Hypertonie14 (10.4%).
Häufig: Flush.
Gelegentlich: Kapillarleck-Syndrom.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (15.0%).
Häufig: Dyspnoe15, produktiver Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (23.9%), Diarrhö (19.7%), Erbrechen (19.0%), Konstipation (13.5%), Abdominalschmerzen (10.6%).
Gelegentlich: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte16 (17.2%).
Häufig: Hyperbilirubinämie17.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag18 (18.0%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (12.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.1%).
Häufig: Knochenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie19 (70.8%), Ödem20 (21.4%), Fatigue (15.4%), Schüttelfrost (11.7%).
Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen21.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen22 (33.4%).
Häufig: Überdosierung, unbeabsichtigte Überdosierung.
a MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene.
1 Anämie beinhaltet Anämie und erniedrigtes Hämoglobin.
2 Thrombozytopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl an Thrombozyten und Thrombozytopenie.
3 Neutropenie beinhaltet Neutropenie und erniedrigte Anzahl von Neutrophilen.
4 Leukopenie beinhaltet Leukopenie und erniedrigte Anzahl weisser Blutkörperchen.
5 Lymphopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl von Lymphozyten und Lymphopenie.
6 Leukozytose beinhaltet Leukozytose und erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen.
7 Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin A im Blut, erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.
8 Hypokaliämie beinhaltet erniedrigtes Kalium im Blut und Hypokaliämie.
9 Hypomagnesiämie beinhaltet erniedrigtes Magnesium im Blut und Hypomagnesiämie.
10 Hyperglykämie beinhaltet erhöhten Blutzucker und Hyperglykämie.
11 Hypoalbuminämie beinhaltet erniedriegtes Albumin im Blut und Hypoalbuminämie.
12 Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, atriale Tachykardie und ventrikuläre Tachykardie.
13 Hypotonie beinhaltet erniedrigten Blutdruck und Hypotonie.
14 Hypertonie beinhaltet erhöhten Blutdruck und Hypertonie.
15 Dyspnoe beinhaltet akutes Versagen der Atemwege, Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung, Atemstillstand und Keuchen.
16 Erhöhte Leberenzyme beinhalten erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Werte beim Leberfunktionstest und erhöhte Transaminasen.
17 Hyperbilirubinämie beinhaltet erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.
18 Hautausschlag beinhaltet Erythem, Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, juckenden Hautausschlag, Hautausschlag an der Katheterstelle, pustulösen Hautausschlag, genitalen Hautausschlag, papulösen Hautausschlag und vesikulären Hautausschlag.
19 Pyrexie beinhaltet erhöhte Körpertemperatur und Pyrexie.
20 Ödeme beinhalten Knochenmarködeme, periorbitale Ödeme, Lidödeme, Augenödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme an der Infusionsstelle, ödematöse Niere, Skrotalödeme, Genitalödeme, Lungenödeme, Kehlkopfödeme, Angioödeme, periorale Ödeme und Lymphödeme.
21 Brustschmerzen beinhalten Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, muskulo-skelettale Brustschmerzen und nicht-kardiale Brustschmerzen.
22 Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff infusionsbedingte Reaktionen und die folgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤2 Tage anhielten: akute Nierenschädigung, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Gesichtsödem, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Tachypnoe.
23 Ereignisse können ICANS widerspiegeln.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen, einschliesslich ICANS (siehe auch Warnhinweis zu Leukoenzephalopathie)
Unter der Behandlung mit BLINCYTO traten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) bei 65% der Patienten eine oder mehrere neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen) auf, wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei 13.8% bzw. 13.3% der Patienten wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bzw. solche vom Grad ≥3 beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Krampfanfälle am häufigsten auftraten. In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie wurde über einen Fall einer fatalen Enzephalopathie berichtet und 13 weitere nichtfatale Fälle in der randomisierten Phase-III-Studie (insgesamt 14 Fälle = 3.1%). Im Median trat das erste neurologische Ereignis binnen den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die meisten neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (83.8%) waren klinisch reversibel. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) traten ZNS-UAWs gehäuft auf.
D er Ereignisbegriff «ICANS» war während der frühen Studien zu Blinatumomab nicht weitläufig anerkannt; auf der Grundlage einer Überprüfung der klinischen Daten können jedoch einige der gemeldeten Ereignisse ein ICANS widerspiegeln.
Infektionen
Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden in der klinischen Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL Reaktivierungen von JC- und BK-Virusinfektionen beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status < 2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS)
Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 2.8% der erwachsenen Patienten über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Erhöhte Leberenzymwerte und damit verbundene Anzeichen und Symptome
In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 21.2% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über erhöhte Leberenzymwerte und die damit verbundene Zeichen und Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1.9% bzw. 13.3% der Patienten beobachtet. Das erste Ereignis trat im Median 3 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Überempfindlichkeit
Eine Überempfindlichkeit kann sich durch Gesichtsödeme, Gesichtsschwellung, pfeifende Atmung, Hautrötung, Hautauschlag und generalisierten Hautausschlag äussern.
In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 1.3% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über Überempfindlichkeit berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 wurden bei jeweils 0.5% der Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Pankreatitis
Bei < 1% der Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunogenität
In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurden weniger als 1% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103-205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.
I nsgesamt stützt die Gesamtheit der klinischen Daten die Erkenntnis, dass Anti-Blinatumomab-Antikörper nicht auf klinische Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Blincyto hindeuten.
Kinder und Jugendliche
Im Rahmen einer einarmigen Studie (MT103-205) wurden 70 pädiatrische Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Pyrexie (11.4%), febrile Neutropenie (11.4%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (5.7%), Sepsis (4.3%), gerätebedingte Infektion (4.3%), Überdosierung (4.3%), Krampfanfälle (2.9%), Ateminsuffizienz (2.9%), Hypoxie (2.9%), Pneumonie (2.9%) und Multiorganversagen (2.9%).
Die unerwünschten Wirkungen bei pädiatrischen Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, waren vergleichbar mit den unerwünschten Wirkungen, die bei erwachsenen Patienten festgestellt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei den pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet wurden als bei den erwachsenen Patienten (≥10% Unterschied), waren Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Pyrexie, Infusionsreaktionen, Gewichtszunahme und Hypertonie.
Die Art und die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen waren in den verschiedenen pädiatrischen Untergruppen (Geschlecht, Alter, geografische Region) vergleichbar.
BLINCYTO wurde darüber hinaus in einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (20120215) an pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL untersucht, in der 54 Patienten im Alter zwischen 1 und 18 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema für das erste Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von BLINCYTO in Studie 20120215 entspricht dem Sicherheitsprofil, das für die pädiatrische Population mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL nachgewiesen wurde.
Darüber hinaus wurde BLINCYTO im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331) an pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie im Kindesalter mit erstem Rezidiv untersucht. Insgesamt erhielten 215 Patienten (≥1 bis < 18 Jahre alt) BLINCYTO.Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von BLINCYTO überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
Andere spezielle Populationen
Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden jedoch häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden Fälle von Überdosierungen beobachtet. Darunter war ein Patient, der innerhalb eines kurzen Zeitraums das 133fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von BLINCYTO erhielt. Die Überdosen führten zu Nebenwirkungen, die sich mit den Reaktionen deckten, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Dazu gehörten Fieber, Tremor und Kopfschmerzen. Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und der Patient überwacht werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit BLINCYTO mit der korrekten therapeutischen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX07
Wirkungsmechanismus
Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-Engager (BiTE®)-Antikörperkonstrukt. Dieses bindet gezielt an CD19, das auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie exprimiert wird, und an CD3, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen, indem es CD3 im T-Zell-Rezeptor (TCR)-Komplex mit CD19 auf benignen und malignen B-Zellen verbindet. Die Anti-Tumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T-Zellen abhängig, die einen spezifischen TCR tragen, oder von Peptid-Antigenen, die bei Krebszellen auftreten, sondern ist polyklonaler Natur und unabhängig von HLA (humane Leukozyten-Antigene)-Molekülen auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, was zur Freisetzung proteolytischer Enzyme und zur Abtötung von proliferierenden und ruhenden Zielzellen führt. Blinatumomab ist mit einer vorübergehenden Hochregulation der Zelladhäsionsmoleküle, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T-Zellen assoziiert und führt zur Eliminierung von CD19+-Zellen.
Pharmakodynamik
Bei den untersuchten Patienten wurden konsistente pharmakodynamische Reaktionen des Immunsystems beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über einen Zeitraum von 4 Wochen war die pharmakodynamische Reaktion durch eine Aktivierung und initiale Umverteilung der T-Zellen, eine schnelle Depletion der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Erhöhung der Zytokinkonzentration gekennzeichnet.
Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d.h. die Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder die Transmigration in das Gewebe) erfolgte nach Beginn der BLINCYTO-Infusion oder nach Dosiseskalation. Die T-Zellzahl ging anfangs innerhalb von 1 bis 2 Tagen zurück und erreichte dann bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen wieder den Ausgangswert.
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank während der Behandlung mit Dosen von ≥5 µg/m2/Tag oder ≥9 µg/Tag bei der Mehrzahl der Patienten rasch auf nicht nachweisbare Werte. Während der zweiwöchigen medikationsfreien Phase zwischen den Behandlungszyklen mit BLINCYTO wurde keine Erholung der peripheren B-Zellzahl beobachtet.
Es wurden die Zytokinwerte gemessen, darunter IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα und IFNγ. Dabei waren IL-6, IL-10 und IFNγ am stärksten erhöht. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte wurde an den ersten beiden Tagen nach Beginn der BLINCYTO-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokin-Spiegel gingen während der Infusion innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück. In den darauffolgenden Behandlungszyklen kam es im Vergleich zu den ersten 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus bei weniger Patienten zu einer Erhöhung der Zytokinwerte und die Zunahme war weniger stark ausgeprägt.
Klinische Wirksamkeit
Rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-negative B-Vorläufer-ALL
BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht (TOWER). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit > 5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase < 12 Monaten, nach erstem oder späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (< 35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 1). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI: 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI: 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI: 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (TOWER)

a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl oder ANC > 1'000/µl).
d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen.
e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry < 1×10-4.
f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.
BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht (MT103-211). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
Prämedikation, Anzahl BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase-III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, bei denen aber später ein Rezidiv auftrat, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
Patienten mit vorausgegangener allogener HSCT zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene ohne vorausgegangene HSCT, ältere Patienten zeigten ähnliche Ansprechraten wie jüngere Patienten. Es wurde auch kein wesentlicher Unterschied bei den Remissionsraten in Abhängigkeit von der Anzahl der vorausgegangenen Salvage-Therapien beobachtet.
In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1×10-4).
Rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-positive B-Vorläufer-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurde in einer multizentrischen, einarmigen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (ALCANTARA). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven B-Vorläufer-ALL, bei denen ein Rezidiv aufgetreten war bzw. die refraktär gegenüber mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib); ODER intolerant gegenüber einem TKI der zweiten Generation und intolerant oder refraktär gegenüber Imatinib-Mesylat waren.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 45 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten; die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2.2.
Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. Sechzehn von 45 (35.6%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit einer CR/CRh* in den ersten beiden Zyklen erreichten 12 von 14 (85.7%) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100%) Patienten mit einer CRh* zudem ein komplettes MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 2). Zwei Patienten erreichten eine CRi (4.4%), 2 Patienten hatten eine partielle Remission (4.4%) und 3 Patienten hatten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (6.7%).
Zwei Patienten erreichten eine CR in den nachfolgenden Zyklen, womit die kumulative CR-Rate 35.6% betrug (16 von 45; 95% KI: 21.9, 51.2). Bei 5 von 16 (31.3%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-positiver rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (ALCANTARA)

a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
b CRh* wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
c Komplettes MRD-Ansprechen wurde definiert als Fehlen einer nachweisbaren MRD bestätigt durch ein Assay mit einer Sensitivität von mindestens 10-4.
d MRD-Ansprechen schliesst Patienten mit einer CRi (n = 1) und einem blastenfreien hypoplastischen oder aplastischen Knochenmark (n = 3) ein.
e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (> 5 % Blasten im Knochenmark nach CR) oder extramedulläres Rezidiv.
f NE = nicht bestimmbar (not estimable).
73% (33/45) der Patienten erhielten nach Ende der Studienbehandlungsphase eine Behandlung mit anderen anti-leukämischen Medikamenten.
MRD-positive B-Vorläufer-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (BLAST). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1'000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten ein molekulares Therapieversagen oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10-3).
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die Patienten erhielten in allen Behandlungszyklen BLINCYTO mit einer konstanten Dosierung von 15 µg/m2/Tag (entsprechend der empfohlenen Dosierung von 28 µg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 116 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2 (Bereich: 1 bis 4).
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in einem BLINCYTO-Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen zeigten. 88 von 113 (77.9%) Patienten zeigten nach einem Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen. Weitere 2 Patienten zeigten nach 2 Behandlungszyklen ein MRD-Ansprechen und kein Patient nach 3 oder 4 Behandlungszyklen. Die MRD-Ansprechraten in den Untergruppen nach Alter und Baseline-MRD-Level waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation konsistent.
Das rezidivfreie Überleben von 110 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer Erkrankung und weniger als 5% Blasten im Knochenmark zu Beginn der Studie betrug nach 18 Monaten (mit oder ohne Zensierung zum Zeitpunkt von HSCT oder Chemotherapie nach BLINCYTO) 54% (33%, 70%). Das geschätzte mediane Überleben betrug 36.5 Monate, das Langzeitüberleben (5 Jahre) wurde jedoch noch nicht gezeigt.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zur «Standard of Care» (SOC)-Konsolidierungschemotherapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Open-Label-Studie (20120215) untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter zwischen 28 Tagen und 18 Jahren mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-Philadelphia-Chromosomnegativen B-Vorläufer-ALL und mit < 25% Blasten im Knochenmark. Die Patienten wurden nach Induktion und 2 Blöcken einer Konsolidierungschemotherapie in die Studie eingeschlossen.
Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Konsolidierungschemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Konsolidierungschemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion. Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen. Die randomisierten Patienten waren zwischen 1 und 17 Jahre alt, die meisten Patienten waren zwischen 1 und 9 Jahre alt (71.3%).
Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Konsolidierungschemotherapie. Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie 20120215 sind Tabelle 3 zu entnehmen.
Zum Zeitpunkt der Datenanalyse (17. Juli 2019) waren 29.6% der Patienten im SOC-Chemotherapie-Arm und 14.8% der Patienten im BLINCYTO-Arm verstorben.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL (20120215)

Anmerkung: Wirksamkeitsergebnisse der Primäranalyse (Stichtag 17. Juli 2019).
a Die EFS-Zeit wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt eines Rezidivauftretens oder einer Tumorlast von ≥ 5% und < 25% Blasten nach Erreichen einer kompletten Remission (CR), kein Erreichen einer CR am Behandlungsende, sekundäre Malignität oder Tod beliebiger Ursache, je nachdem was zuerst eintrat.
b NE = nicht bestimmbar (not estimable).
c Anhand des stratifizierten Cox-Modells.
d Der p-Wert wurde mittels eines stratifizierten Log-Rank-Tests abgeleitet.
e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR < 1×10-4.
f n: Anzahl Patienten, die mit einem Baseline-MRD ≥10-4 oder < 10-4 ein MRD-Ansprechen erzielten; N: Anzahl der untersuchten Patienten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden darüber hinaus in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie Fälle mit > 25% Blasten im Knochenmark) untersucht (MT103-205). Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II-Teil der Studie, in dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1-7 und 15 µg/m2/Tag an den Tagen 8-28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag an den Tagen 1-28 in den nachfolgenden Zyklen.
Die behandelte Population (im Dosisfindungs- und im Phase-II-Teil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion mit der empfohlenen Dosis erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1 (Spanne: 1-5). In der Studie waren 20 Patienten 12 bis < 18 Jahre alt, 20 Patienten waren 6 bis < 12 Jahre alt, 20 Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt und 10 Patienten waren < 2 Jahre alt. Das jüngste untersuchte Alter war 7 Monate. Bei 40 von 70 (57.1%) war vor dem Erhalt von BLINCYTO eine allogene HSCT durchgeführt worden und bei 39 von 70 (55.7%) war die Erkrankung refraktär. Die meisten Patienten hatten bei Studienbeginn eine hohe Tumorlast (≥50% leukämische Blasten im Knochenmark); der Median lag bei 75.5% Blasten im Knochenmark.
Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1×10-4).
1 Eine CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/Mikroliter). Eine CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/Mikroliter und ANC > 500/Mikroliter).
Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331 [20139021]) an pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (≥1 bis < 31 Jahre) mit Philadelphia-negativer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) im ersten Rezidiv untersucht. Die aufgenommenen Patienten erhielten eine Reinduktionschemotherapie und wurden nach Abschluss entweder als High-Risk (HR), Intermediate-Risk (IR) oder Low-Risk (LR) in Bezug auf ein Rezidiv oder Behandlungsversagen eingestuft. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Ort des Rezidivs, der Zeit bis zum Rezidiv, der Knochenmarkmorphologie am Ende der Reinduktion und den MRD-Leveln. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit. BLINCYTO wurde mittels intravenöser Dauerinfusion mit einer Dosierung von 15 µg/m2/Tag verabreicht. Jeder BLINCYTO-Zyklus dauerte 5 Wochen (intravenöse Dauerinfusion über 28 Tage, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 7 Tagen).
In der HR/IR-Gruppe wurden 103 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 105 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der HR/IR-Gruppe betrug 3.4 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 2 Jahren betrug 53.1% (95% KI: 43.1, 62.1%) im BLINCYTO-Arm und 37.4 (95% KI: 27.7%, 47.0%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.027). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.69 (95% KI: 0.47, 1.01).
In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um eine Chemotherapie plus BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 2.9 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 3 Jahren betrug 66.6% (95% KI: 56.2%, 75.1%) im BLINCYTO-Arm und 56.9% (95% KI: 46.4%, 66.1%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.10).Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.76 (95% KI: 0.50, 1.16).

Pharmakokinetik

Bei erwachsenen Patienten erschien die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml respektive bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL war vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL.
Distribution
Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase (Vz) 4.35 (2.45) l.
Metabolismus
Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass BLINCYTO wie andere therapeutische Proteine über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird.
Elimination
Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 3.11 (2.98) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.10 (1.41) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körperoberfläche, Geschlecht und Alter
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der demografischen Merkmale auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab zu untersuchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Alter (7 Monate bis 80 Jahre) und das Geschlecht keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Blinatumomab haben. Die Körperoberfläche (0.37 bis 2.70 m2) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab. Bei Erwachsenen ist der Einfluss jedoch vernachlässigbar und eine Dosierung basierend auf der Körperoberfläche ist bei der pädiatrischen Population empfohlen.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Ausgangswerte von ALT und AST wurden verwendet, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Blinatumomab zu untersuchen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse deutete darauf hin, dass kein Zusammenhang zwischen ALT- oder AST-Konzentration und der Clearance von Blinatumomab bestand.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung und einer normalen Nierenfunktion einen etwa 2fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 96.8%). Die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 3.91 (3.36) l/m2, 1.88 (1.90) l/h/m2 und 2.19 (1.53) Stunden.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die Ergebnisse aus einem invitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher scheint die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzuweisen.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien, die mit wiederholten Gaben von Blinatumomab und dem murinen Surrogat durchgeführt wurden, zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen (einschliesslich Freisetzung von Zytokinen, Verringerung der Leukozytenzahl, Depletion der B-Zellen, Verringerung der T-Zellen und reduzierter Zellularität im lymphatischen Gewebe). Diese Veränderungen waren nach Behandlungsende reversibel.
Mutagenität
Es wurden keine Mutagenitätsstudien mit Blinatumomab durchgeführt.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Blinatumomab durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Das murine Surrogatmolekül passierte die Plazenta und die Föten wurden geringen aber noch potenziell pharmakologisch aktiven Konzentrationen ausgesetzt. Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T-Zellen beobachtet. Die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen. In 13wöchigen Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit <EXP> bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen mit BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung während bis zu 8 Stunden bei max. 27°C im Originalbehälter gelagert werden (nicht einfrieren).
Nach Rekonstitution und Verdünnen:

Besondere Lagerungshinweise
BLINCYTO und die BLINCYTO Stabilisatorlösung müssen im Kühlschrank (2°C – 8°C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Für die Anwendung zu Hause in einer temperaturkontrollierten (2°C – 8°C) Verpackung lagern und transportieren. Nicht einfrieren.
Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnen des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Aseptische Zubereitung
BLINCYTO enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel. Daher muss bei der Zubereitung der Infusion eine aseptische Handhabung sichergestellt werden.
Besondere Hinweise zur korrekten Zubereitung
·Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats mit Wasser für Injektionszwecke. Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
·Zur Entlüftung der intravenösen Infusionsleitung nur die Lösung in dem Beutel verwenden, der die FERTIG zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung enthält. Entlüften Sie diese nicht mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%)-Injektionslösung.
·Das Gesamtvolumen des rekonstituierten und verdünnten BLINCYTO übersteigt das dem Patienten verabreichten Volumen (240 ml), um Verluste durch die Infusionsleitung auszugleichen und um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis BLINCYTO erhält.
Weitere Hinweise
·BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
·Am Ende der Infusion sind nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle gemäss den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.
Zubereitung einer BLINCYTO-Infusionslösung
Zusätzlich wird folgendes Material benötigt, das jedoch nicht im Lieferumfang enthalten ist:
·Sterile Einwegspritzen
·21-23 Gauge Nadel(n) (empfohlen)
·Konservierungsmittelfreies, steriles Wasser für Injektionszwecke
·Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung;
·Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung.
·Verwenden Sie nur Infusionsbeutel/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
·Infusionsleitung aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder EVA mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung
·Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.
Rekonstitution von BLINCYTO
1.Bestimmen Sie die Anzahl der für eine Dosis und die Infusionsdauer benötigten BLINCYTO Durchstechflaschen.
2.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats unter Verwendung einer Spritze mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke. Leiten Sie das Wasser für Injektionszwecke entlang der Wände der BLINCYTO Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver.
·Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
·Durch die Zugabe von Wasser für Injektionszwecke zum Pulver zur Herstellung eines Konzentrats ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.08 ml und eine BLINCYTO-Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
3.Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden.
·Durchstechflasche nicht schütteln.
4.Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein.
·Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
Zubereitung der fertigen BLINCYTO-Infusionslösung im Infusionsbeutels
Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer für jeden BLINCYTO Infusionsbeutel. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die in Tabelle 4 und 5 aufgeführten jeweiligen Volumina zur Zubereitung des BLINCYTO Infusionsbeutels.
1.Tabelle 4 für Patienten mit einem Gewicht ≥45 kg
2.Tabelle 5 für Patienten mit einem Gewicht < 45 kg
3.Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml enthält.
2.Um den Infusionsbeutel zu beschichten, überführen Sie 5.5 ml der Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die restliche Stabilisatorlösung.
3.Überführen Sie die nötige Menge der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel, der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%)-Injektionslösung und die Stabilisatorlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden.
·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von ≥45 kg finden Sie in Tabelle 4.
·Das spezifische Volumen von rekonstituiertem BLINCYTO für Patienten mit einem Gewicht von < 45 kg (Dosis basierend auf KOF) finden Sie in Tabelle 5.
·Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit nicht verbrauchter rekonstituierter BLINCYTO-Lösung.
4.Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2µm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel. Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.
5.Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel. Dies ist besonders wichtig, wenn eine ambulante Infusionspumpe eingesetzt wird.
6.Entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der Infusionslösung in dem Beutel, der die FERTIG zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung enthält.
7.Lagern Sie die Infusionslösung bei 2°C – 8°C im Kühlschrank, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
Tabelle 4: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel

Tabelle 5: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Volumina der Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung, der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel

KOF = Körperoberfläche
* Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Blincyto bei einer KOF von weniger als 0.4 m2 wurde nicht untersucht.
Für Anweisungen zur Anwendung siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Zulassungsnummer

65654 (Swissmedic)

Packungen

1 Packung enthält 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO (38.5 µg/Durchstechflasche) und 1 Durchstechflasche mit BLINCYTO Stabilisatorlösung (10 ml). [A]

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

März 2024
Version #060324