Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE11
Substance antivirale à effet direct
Mécanisme d'action
Le télaprévir est un inhibiteur spécifique de la sérine protéase HCV NS3-4A, qui joue un rôle essentiel dans la réplication virale.
Etudes in vitro
Activité du télaprévir contre le HCV
Dans un dosage de réplicon du sous-type 1b du HCV, la valeur de l'IC50 d'Incivo contre le HCV type sauvage était de 0,354 µM, donc comparable à celle d'un dosage du sous-type 1a avec des virus infectieux où la valeur de l'IC50 était de 0,28 µM.
Résistance
Des variants du HCV associés à un échec virologique ou à une rechute sous traitement ont été testés à l'aide d'une mutagenèse ciblée dans les dosages de réplicons (voir paragraphe «Efficacité clinique»). Les variants V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S présentaient une résistance in vitro modérée contre le télaprévir (augmentation d'un facteur 3 à 25 de l'IC50 du télaprévir par rapport au sous-type sauvage); les variants A156V/T et V36M+R155K ont entraîné une résistance in vitro plus forte contre le télaprévir (augmentation de >25 fois de l'IC50 du télaprévir par rapport au sous-type sauvage). Les variants de réplicon générés à l'aide de séquences provenant des patients ont donné des résultats équivalents.
La capacité de réplication in vitro des variants résistants au télaprévir était plus faible que celle du sous-type sauvage.
Résistance croisée
Des variants résistants au télaprévir ont été testés dans le système de réplicons HCV à la recherche de résistances croisées contre des inhibiteurs de la protéase représentatifs (bocéprévir, ciluprévir, danoprévir, vaniprévir et TMC435350). Les réplicons avec des substitutions simples en positions 155 ou 156 et des variants doubles avec des substitutions sur les résidus 36 et 155 présentaient une résistance croisée contre tous les inhibiteurs de la protéase testés, avec un domaine de sensibilité toutefois plus étendu. Tous les variants résistants au télaprévir sont demeurés complètement sensibles dans le système de réplicons contre l'interféron alfa, la ribavirine et des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la polymérase représentatifs.
Etudes virologiques cliniques
Dans les essais cliniques de phases II et III avec Incivo, on n'a isolé que rarement en début de traitement des variants résistants au télaprévir décelables par séquençage de population (V36M, T54A et R155K <1% et T54S 2,7%) chez des patients non prétraités ou chez lesquels un traitement antérieur avait échoué. Une résistance au télaprévir en début de traitement n'exclut pas un succès thérapeutique avec la combinaison du télaprévir, peginterféron alfa et ribavirine.
Au total, 215 des 1169 patients traités dans une étude clinique de phase III par un régime T12/PR ont présenté un échec virologique sous traitement (n= 125) ou une rechute (n= 90) (voir paragraphe «Efficacité clinique»). Sur la base des analyses de séquençage de population du HCV chez ces 215 patients, on a observé l'apparition de variants résistants au télaprévir chez 105 (84%) patients en échec virologique et chez 55 (61%) patients en rechute par rapport au virus de type sauvage (15 patients (12%) en échec virologique et 24 patients (27%) en rechute). Les données de séquençage étaient indisponibles pour 16 (7%) patients. Les analyses de séquençage des variants résistants au télaprévir ont permis d'identifier des substitutions sur quatre positions dans la région de la protéase NS3-4A, ce qui était en accord avec le mode d'action du télaprévir (V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S/T/V). Dans l'étude clinique de phase III C211, il n'y a eu aucune différence quant au type de variants émergents entre les patients ayant reçu 1125 mg de télaprévir deux fois par jour et ceux ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures (q8h). Les proportions de patients ayant présenté des variants résistants au télaprévir au moment de l'échec étaient comparables dans les deux groupes. Un échec virologique sous traitement par le télaprévir était principalement associé à des variants fortement résistants, tandis qu'une rechute s'observait plutôt en cas de variants ayant un niveau de résistance plus faible ou avec le virus sauvage.
Chez les patients ayant un HCV du génotype 1a, les variants V36M et R155K ont principalement été isolés, seuls ou en combinaison, alors que chez les patients porteurs d'HCV du génotype 1b, ce sont avant tout les variants V36A, T54A/S et A156S/T/V qui étaient présents. Cette différence repose vraisemblablement sur une barrière génétique plus élevée contre les substitutions V36M et R155K dans le génotype 1b par rapport au génotype 1a. Parmi les patients traités par le télaprévir, ceux qui étaient porteurs du génotype 1a présentaient plus souvent un échec virologique sous traitement que ceux ayant le génotype 1b; les échecs virologiques étaient aussi plus fréquents chez les patients ayant des antécédents d'échec virologique complet que dans les autres groupes de population (non prétraités, rechute antérieure, réponse partielle antérieure; voir chapitres «Propriétés/Effets, Efficacité chez les patients adultes prétraités»).
Les analyses de suivi chez les patients traités par Incivo et n'ayant pas atteint une SVR ont mis en évidence une augmentation de la population virale de type sauvage et une diminution de la population de variants résistants au télaprévir jusqu'à la limite inférieure du seuil de détection au cours du temps à l'arrêt du télaprévir. De l'ensemble des 255 patients naïfs et prétraités dans les études de phase III 108, 111 et C216, chez lesquels sont apparus des variants résistants au cours du traitement par le télaprévir, 152 (60%) ne présentaient plus de variants résistants décelables avec le temps (durée d'observation médiane: 10 mois). Parmi les 393 variants résistants apparus chez ces 255 patients, 68% des variants NS3-36, 84% des variants NS3-54, 59% des variants NS3-155, 86% des variants NS3-156 et 52% des variants NS3-36M+NS3-155K n'étaient plus décelables au cours du suivi.
Dans une étude de suivi chez 56 patients non prétraités ou qui avaient présenté un échec virologique par le passé et qui n'avaient pas atteint la SVR sous Incivo dans le cadre d'un essai de phase II, 89% (50 sur 56) ne présentaient plus de variants résistants au télaprévir décelables par la suite (durée d'observation médiane: 25 mois). Le séquençage clonal chez un sous-groupe de patients infectés par le HCV de type sauvage lors du séquençage de population (n= 20) a montré en analyse de fréquence des variants résistants (comparaison entre les valeurs avant traitement et celles du contrôle de suivi) que les populations des variants de HCV étaient toutes retournées aux valeurs initiales.
Pharmacodynamie
Etudes cliniques avec suivi de l'intervalle QT
Dans deux essais randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo et substance active, réalisés pour tester les effets sur l'intervalle QT, la monothérapie par le télaprévir à raison de 750 mg toutes les 8 heures n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'intervalle QTcF. L'une de ces études a testé un schéma thérapeutique du télaprévir 1875 mg toutes les 8 heures et a montré un allongement de l'intervalle QTcF maximal moyen, corrigé du placebo, de 8,0 msec (IC 90%: 5,1–10,9). Les concentrations plasmatiques observées aux doses de télaprévir de 1875 mg toutes les 8 heures testées dans cette étude étaient comparables aux concentrations obtenues chez les patients ayant une infection HCV et ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures en association au peginterféron alfa-2a et à la ribavirine dans d'autres études.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Incivo ont été testées chez des patients ayant une hépatite C chronique de génotype 1 dans le cadre de quatre études de phase III. Trois études portaient sur des patients naïfs de tout traitement et une étude sur des patients prétraités (avec rechute, réponse partielle et absence de réponse). Les patients inclus dans ces études présentaient une atteinte hépatique compensée, un ARN HCV décelable et une histologie de tissu hépatique compatible avec celle d'une hépatite C chronique. Sauf avis contraire, Incivo était administré à une dose de 750 mg toutes les 8 heures (q8h). La dose de peginterféron alfa-2a était de 180 µg/semaine et celle de la ribavirine de 1000 mg/jour (poids des patients <75 kg), resp. de 1200 mg/jour (poids des patients ≥75 kg). Les concentrations plasmatiques d'ARN HCV ont été déterminées par le test HCV COBAS TaqMan (Version 2,0) conçu pour l'utilisation avec le système High Pure. Le seuil de détection inférieur du test était de 25 UI/ml. Dans la description des résultats des études de phase III 108, 111 et C216, la SVR (considérée comme une guérison virologique) était définie sur la base de l'évaluation de l'ARN HCV dans la fenêtre de consultation de la semaine d'étude 72, en utilisant la dernière mesure effectuée dans cette fenêtre temporelle. En l'absence de données pour la fenêtre temporelle de la semaine 72, la dernière mesure de l'ARN HCV postérieure à la semaine 12 du contrôle de suivi était utilisée. De plus, le seuil de détection quantitatif utilisé pour déterminer une SVR était de 25 UI/ml.
Dans la description des résultats de l'étude de phase III C211, la SVR12 (considérée comme la guérison virologique) était définie sur la base d'un taux d'ARN HCV au-dessous du seuil de détection (25 UI/ml), mesuré 12 semaines après la fin prévue du traitement.
Efficacité chez les patients adultes non prétraités
Etude C211
L'étude C211 était une étude de phase III, randomisée, ouverte, menée chez des patients non prétraités ayant été attribués par randomisation à l'un des deux groupes de traitement suivants: Incivo 750 mg toutes les 8 heures [T12(q8h)/PR] ou Incivo 1125 mg deux fois par jour [T12(b.i.d.)/PR] en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité de T12(b.i.d.)/PR par rapport à T12(q8h)/PR. Tous les patients ont reçu un traitement par Incivo en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant 12 semaines. A la semaine 12, le traitement par Incivo a été arrêté et les patients ont poursuivi le traitement par le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. La durée totale de traitement dépendait de la réponse virologique individuelle des patients sous le traitement. Si un patient avait un ARN HCV indécelable (cible indécelable) à la semaine 4, la durée totale de traitement était de 24 semaines. Dans le cas contraire, la durée totale de traitement était de 48 semaines.
Les 740 patients inclus avaient un âge médian de 51 ans (extrêmes: 18 à 70 ans); 60% des patients étaient des hommes; 21% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 5% étaient des Noirs; 2% étaient des Asiatiques; 85% avaient au début de l'étude un taux d'ARN HCV ≥800 000 UI/ml; 15% avaient une fibrose en pont; 14% avaient une cirrhose; 57% étaient infectés par un HCV de génotype 1a et 43% par un HCV de génotype 1b.
Le taux de SVR a été de 74% (274/369) dans le groupe T12(b.i.d.)/PR contre 73% (270/371) dans le groupe T12(q8h)/PR (intervalle de confiance à 95%: -4,9%, 12,0%). La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% (-4,9%) était plus élevée que le seuil de non-infériorité prédéterminé de -11%, ce qui a permis de démontrer la non-infériorité de T12(b.i.d.)/PR par rapport à T12(q8h)/PR. Le tableau 6 montre les taux de réponse pour les deux groupes.
Tableau 6: Taux de réponse: étude C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines
a Patients avec une durée totale de traitement prévue de 24 semaines.
b Les échecs virologiques sous traitement incluent des patients ayant atteint une règle du stop virologique définie dans le protocole et/ou ayant une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin du traitement, puis par une concentration d'ARN HCV ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée pendant la période de suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la fin du traitement, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR pendant la période de suivi prévue.
Le tableau 7 montre les taux de SVR stratifiés en fonction du génotype IL28B et du stade de la fibrose hépatique au début de l'étude.
Tableau 7: Taux de SVR dans les sous-groupes de patients: étude C211

T12(b.i.d.)/PR: Incivo 1125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; T12(q8h)/PR: Incivo 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines
Etude 108 (ADVANCE)
L'étude 108 était une étude de phase III, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo avec des groupes parallèles, chez des patients non prétraités. Incivo a été administré au cours des 8 premières semaines de traitement (schéma thérapeutique T8/PR) ou pendant les 12 premières semaines de traitement (schéma thérapeutique T12/PR) dans le cadre d'une combinaison avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine sur 24 ou 48 semaines. Les patients n'ayant plus présenté d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 ou 12 semaines ont poursuivi l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 24 semaines, alors que les patients qui avaient un ARN HCV encore décelable après 4 et 12 semaines poursuivaient le traitement de peginterféron alfa-2a et de ribavirine pendant une durée totale de 48 semaines. Le groupe contrôle (Pbo/PR) avait une durée de traitement fixée à 48 semaines et recevait un placebo ressemblant au télaprévir pendant les 12 premières semaines ainsi que l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines au total.
L'âge médian des 1088 patients inclus dans l'étude était de 49 ans (intervalle 18 à 69); 58% des patients étaient de sexe masculin; 23% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 9% étaient d'ethnie noire; 11% étaient des hispaniques ou des latinos; 77% présentaient des concentrations d'ARN HCV de ≥800'000 UI/ml au début de l'étude; 15% avaient une fibrose périportale; 6% avaient une cirrhose; 59% étaient porteurs d'un HCV de génotype 1a et 40% d'un HCV de génotype 1b.
Le taux de SVR était de 72% (261/364) dans le groupe T8/PR (p <0,0001 par rapport au groupe Pbo/PR48). Le tableau 8 montre les taux de réponse dans le groupe avec le schéma thérapeutique recommandé T12/PR, ainsi que dans le groupe Pbo/PR48.
Tableau 8: Taux de réponse: étude 108

T12/PR: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; Pbo/PR: placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines.
a p <0,0001; T12/PR versus Pbo/PR48.
b Les échecs virologiques sous traitement incluent des patients ayant atteint une règle du stop virologique définie dans le protocole ou qui présentaient un ARN HCV décelable après la dernière dose du traitement de l'étude et avaient une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin prévue du traitement, puis par une concentration ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée dans la fenêtre de consultation du suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose du médicament de l'étude, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR.
Le taux de SVR était plus élevé dans le groupe T12/PR (différence absolue d'au moins 28%) que dans le groupe Pbo/PR48, ce qui valait aussi pour tous les sous-groupes: sexe, âge, race, origine ethnique, indice de masse corporelle, région géographique, génotype HCV, ARN HCV au début de l'étude (<800'000, ≥800'000 UI/ml) et degré de fibrose hépatique. Le tableau 9 montre les taux de réponse dans les sous-groupes de patients.
Tableau 9: Taux de SVR dans les sous-groupes de patients: étude 108

T12/PR: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines; Pbo/PR: placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines
Etude 111 (ILLUMINATE)
L'étude 111 était une étude de phase III randomisée ouverte chez des patients naïfs de tout traitement. L'objectif de l'étude était de comparer les taux de SVR chez des patients ayant un ARN HCV indécelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines et qui avaient été traités par Incivo pendant 12 semaines en combinaison avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant 24 semaines (schéma thérapeutique T12/PR24) ou 48 semaines (schéma thérapeutique T12/PR48). Les patients n'ayant pas d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines ont été randomisés à la semaine 20 dans un traitement subséquent par peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Le critère primaire était la détermination de la non-infériorité avec une valeur seuil de –10,5% pour la comparaison entre les schémas de 24 et de 48 semaines chez des patients sans ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines.
L'âge médian des 540 patients inclus était de 51 ans (intervalle 19 à 70); 60% des patients étaient de sexe masculin; 32% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 14% étaient d'ethnie noire; 10% étaient hispaniques ou latinos; 82% présentaient des concentrations d'ARN HCV ≥800'000 UI/ml au début de l'étude; 16% avaient une fibrose périportale; 11% avaient une cirrhose; 72% étaient porteurs d'un HCV de génotype 1a; 27% avaient un HCV de génotype 1b.
Au total, 352 (65%) des patients n'avaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines. Les taux de réponse sont présentés dans le tableau 10. Chez les patients qui n'avaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) aux semaines 4 et 12, la prolongation du traitement par l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine à 48 semaines n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire (différence entre les taux de SVR de 2%; intervalle de confiance 95% –4% à 8%).
Tableau 10: Taux de réponse: étude 111

T12/PR24: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines; T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
a «Tous les patients» incluait les 322 patients sans ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines et les 218 autres patients traités dans le cadre de l'étude (118 patients ayant un ARN HCV décelable après 4 et12 semaines et 100 patients ayant interrompu l'étude avant la semaine 20 [moment de la randomisation]).
b Les échecs virologiques sous traitement incluent les patients ayant atteint la règle du stop virologique définie dans le protocole ou qui avaient encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose de médicament de l'étude et présentaient une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin prévue du traitement, puis par une concentration ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée dans la fenêtre de consultation du suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose du médicament de l'étude, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR.
Le taux de SVR dans la population d'ethnie noire était de 62% (45/73). Le tableau 11 présente les taux de SVR en fonction de la sévérité de la fibrose hépatique au début du traitement.
Tableau 11: Taux de SVR en fonction du degré de fibrose hépatique au début du traitement: étude 111

T12/PR24: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines; T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
a Tous les patients incluait les 322 patients sans ARN HCV décelable (cible indécelable) après 4 et 12 semaines et les 218 autres patients traités dans le cadre de l'étude (118 patients ayant encore un ARN HCV décelable après 4 et12 semaines et 100 patients ayant interrompu l'étude avant la semaine 20 [moment de la randomisation]).
Etude 110
L'étude 110 était une étude de phase II randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, menée chez des patients présentant une infection chronique par un HCV de génotype 1 et une infection par le VIH et jusque-là naïfs de traitement contre l'hépatite C. Soit les patients ne recevaient pas de thérapie antirétrovirale (nombre de cellules CD4 ≥500 cellules/mm3), soit ils avaient une virémie VIH stable et contrôlée (ARN VIH <50 copies/ml, nombre de cellules CD4 ≥300 cellules/mm3) sous traitement par éfavirenz ou par atazanavir/ritonavir en combinaison avec l'association ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine ou lamivudine. Les patients ont été randomisés soit dans le groupe recevant un traitement de 12 semaines par Incivo (750 mg toutes les 8 heures en cas de prise en association avec atazanavir/ritonavir, ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine ou lamivudine OU 1125 mg toutes les 8 heures en cas de prise en association avec éfavirenz, ténofovir-fumarate de disoproxil et emtricitabine), soit dans le groupe placebo. Tous les patients ont reçu pendant 48 semaines du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine. 55 patients sur 60 ont reçu de la ribavirine à une posologie fixe de 800 mg/jour, tandis que les autres 5 patients ont pris la ribavirine à une posologie dépendant du poids corporel. Le tableau 12 présente les taux de réponse dans les bras de traitement T12/PR48 et Pbo/PR48.
Tableau 12: Taux de réponse: étude 110

T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines; Pbo/PR: placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines.
a ARN HCV <25 UI/ml dans la fenêtre de suivi à la semaine 12 a
Efficacité chez les patients adultes prétraités
Etude C216 (REALIZE)
L'étude C216 était une étude de phase III randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, chez des patients n'ayant pas atteint précédemment une SVR sous traitement par peginterféron alfa-2a plus ribavirine ou peginterféron alfa-2b plus ribavirine. L'étude incluait aussi bien des patients avec rechute (ARN HCV non décelable à la fin d'un traitement par interféron pégylé, puis à nouveau décelable lors d'un examen de contrôle effectué dans les 24 semaines) que des patients non répondeurs (ARN HCV toujours décelable pendant et à la fin d'un traitement d'au moins douze semaines). La population de patients non répondeurs était constituée de deux sous-groupes: des patients ayant une réponse partielle (réduction de l'ARN HCV d'au moins 2 log10 après 12 semaines, mais sans baisse au-dessous du seuil de détection à la fin du traitement par peginterféron et ribavirine) et des patients sans réponse d'aucune sorte (réduction de l'ARN HCV de moins de 2 log10 après la semaine 12 de la période de traitement par peginterféron plus ribavirine).
Les patients ont été randomisés en trois groupes selon un rapport de 2:2:1. Les trois groupes étaient: début de traitement simultané (T12/PR48) avec traitement par Incivo dès le jour 1 jusqu'à la fin de la semaine 12; début de traitement retardé (delayed start, DS) (T12(DS)/PR48) avec traitement par Incivo dès la semaine 5 jusqu'à la fin de la semaine 16 et Pbo/PR48 avec placebo dès le jour 1 jusqu'à la fin de la semaine 16. Dans tous les schémas de traitement, la durée de la thérapie par le peginterféron alfa-2a et la ribavirine était de 48 semaines.
L'âge médian des 662 patients inclus était de 51 ans (intervalle 21 à 70); 70% des patients étaient de sexe masculin; 26% avaient un indice de masse corporelle ≥30 kg/m²; 5% étaient d'ethnie noire; 11% étaient hispaniques ou latinos; 89% avaient des concentrations d'ARN HCV ≥800'000 UI/ml au début de l'étude; 22% avaient une fibrose périportale; 26% avaient une cirrhose; 54% étaient porteurs d'un HCV de génotype 1a; 46% avaient un HCV de génotype 1b.
Les taux de SVR dans le groupe T12(DS)/PR48 étaient de 88% (124/141) chez les patients ayant une rechute antérieure, de 56% (27/48) chez les patients avec une réponse partielle antérieure et de 33% (25/75) chez les patients n'ayant présenté aucune réponse à un traitement antérieur. Le tableau 13 présente les taux de réponse dans le groupe avec début de traitement simultané selon les recommandations (T12/PR48) et dans le groupe Pbo/PR48.
Tableau 13: Taux de réponse: étude C216

T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines suivi d'un placebo pendant 4 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pour 48 semaines; Pbo/PR48: placebo pendant 16 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
a p <0,001, T12/PR contre Pbo/PR48. La différence des taux de SVR (intervalle de confiance 95%) entre les groupes T12/PR et Pbo/PR était de 63 (51, 74) pour la rechute antérieure, de 46 (27, 66) pour la réponse partielle antérieure et de 26 (13, 39) pour les patients n'ayant pas présenté de réponse antérieure.
b Les échecs virologiques sous traitement incluent les patients ayant atteint la règle du stop virologique définie dans le protocole ou qui avaient encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose de médicament de l'étude et présentaient une poussée virologique.
c La rechute était définie comme une concentration d'ARN HCV inférieure à 25 UI/ml à la fin prévue du traitement, puis par une concentration ≥25 UI/ml lors de la dernière observation effectuée dans la fenêtre de consultation du suivi de la SVR.
d Autres inclut des patients présentant encore un ARN HCV décelable au moment de la dernière dose du médicament de l'étude, mais sans poussée virologique, et des patients sans évaluation en termes de SVR.
Les taux de SVR étaient plus élevés dans le groupe T12/PR que dans le groupe Pbo/PR48 pour toutes les populations (rechute antérieure, réponse partielle antérieure et absence de réponse), ce qui valait aussi pour tous les sous-groupes: sexe, âge, race, origine ethnique, indice de masse corporelle, HCV de génotype, concentrations d'ARN HCV au début de l'étude et degré de fibrose hépatique. Le tableau 14 résume les taux de réponse en fonction du degré de fibrose hépatique au début du traitement.
Tableau 14: Taux de SVR en fonction du degré de fibrose hépatique au début du traitement: étude C216

T12/PR48: Incivo pendant 12 semaines suivi d'un placebo pendant 4 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines; Pbo/PR48: placebo pendant 16 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 48 semaines.
Etude 106 et étude 107
L'étude 106 était une étude de phase II randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, ayant inclus des patients chez lesquels un traitement par peginterféron alfa-2a plus ribavirine ou par peginterféron alfa-2b plus ribavirine avait précédemment échoué. Chez les patients ayant une rechute antérieure et qui ne présentaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) dans le groupe T12/PR24 aux semaines 4 et 12, le taux de SVR était de 89% (25/28) avec un taux de rechutes de 7%.
L'étude 107 était une étude ouverte de roll-over avec traitement par le télaprévir pour les patients d'un groupe contrôle (placebo, peginterféron alfa-2a et ribavirine) d'une étude antérieure de phase II qui n'avaient pas atteint une SVR. Chez les patients ayant eu une rechute antérieure et qui ne présentaient plus d'ARN HCV décelable (cible indécelable) aux semaines 4 et 12 dans le groupe T12/PR24, le taux de SVR était de 100% (24/24).
Utilisation du peginterféron alfa 2a ou 2b
Deux types de peginterféron alfa (2a et 2b) ont été testés dans l'étude randomisée ouverte de phase IIa C208 chez des patients non prétraités. Tous les patients ont reçu du télaprévir pendant 12 semaines en combinaison avec le traitement standard par peginterféron alfa/ribavirine. Les patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement:
·Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures avec peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1000 ou 1200 mg/jour.
·Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures avec peginterféron alfa-2b 1,5 µg/semaine et ribavirine 800 ou 1200 mg/jour.
·Télaprévir 1125 mg toutes les 12 heures avec peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1000 ou 1200 mg/jour.
·Télaprévir 1125 mg toutes les 12 heures avec peginterféron alfa-2b 1,5 µg/semaine et ribavirine 800 ou 1200 mg/jour.
Le peginterféron alfa-2a/peginterféron alfa-2b et la ribavirine ont été administrés conformément aux informations professionnelles correspondantes.
Incivo a été arrêté après 12 semaines et les patients poursuivaient ensuite le traitement standard. 73,8% (59/80) des patients du groupe cumulé peginterféron alfa-2a répondaient aux critères (ARN HCV indécelable de la semaine 4 à la semaine 20) pour la durée de traitement abrégée de 24 semaines par l'association peginterféron/ribavirine par rapport à 61,7% (50/81) des patients dans le groupe cumulé peginterféron alfa-2b.
Tableau 15: Taux de réponses cumulés: étude C208

T12/P(2a)R48: Incivo pendant 12 semaines en combinaison avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.
T12/P(2b)R48: Incivo pendant 12 semaines avec l'association peginterféron alfa-2b plus ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.
a L'intervalle de confiance 95% pour la différence était de –10,8 à 12,1).
b Le numérateur était le nombre de patients sans ARN HCV décelable à la fin du traitement.
Données à long terme sur l'efficacité
Etude 112 (EXTEND)
Une étude de suivi de trois ans chez des patients sous schéma thérapeutique basé sur Incivo ayant atteint une SVR a mis en évidence un statut de SVR constant pendant toute la durée d'observation (durée médiane: 22 mois) chez >99% (122/123) des patients.
Pédiatrie
Aucune étude clinique n'a été conduite chez les enfants et les adolescents.