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Fachinformation zu Premarin®:Wyeth Pharmaceuticals AG
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Konjugierte equine Estrogene 

Zusammensetzung

Dragées: Estrogena coniugata 0,625 resp. 1,25 mg;
Excip. pro compr. obd.

Vaginalcrème: Estrogena coniugata 0,625 mg.

Hilfsstoffe: Laurilsulfas, Conserv.: 2-Phenylethanolum; Excip. ad ung. pro 1 g.

Injektionspräparat: Praeparatio cryodesiccata: Estrogena coniugata 25 mg.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Natrii citras, Simethiconum, pro vitro.

Solvens: Conserv.: Alcohol benzylicus 100 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Premarin enthält eine Mischung equiner Estrogene, die ausschliesslich aus natürlichen Quellen gewonnen und anschliessend durch Veresterung mit Schwefelsäure und Umsetzung zu den Natriumsalzen wasserlöslich gemacht werden. Premarin enthält hauptsächlich Natriumsalze der wasserlöslichen Sulfatester von Estron, Equilin und 17α-Dihydroequilin zusammen mit kleineren Mengen an 17α-Estradiol, Equilenin, 17α-Dihydroequilenin, 17β-Dihydro-equilin,17β-Dihydroequilenin, 17β-Estradiol und Δ8,9-Dehydroestron.
Die konjugierten equinen Estrogene in Premarin haben sehr ähnliche pharmakologische Wirkungen wie endogen gebildete Estrogene. Sie spielen bei der Entwicklung und Funktion des weiblichen Reproduktionssystems und bei der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale eine wesentliche Rolle. Überdies sind Estrogene bei der Erhaltung von Funktion und Elastizität des Urogenitaltraktes und bei der Knochenbildung von Bedeutung. Estrogene verringern die Knochenresorption, verzögern bzw. halten den menopausalen Knochendichteverlust auf und vermögen dadurch die Anzahl der damit verbundenen Schenkelhals- und Wirbelfrakturen zu reduzieren. Die Wirkung auf die Erhaltung der Knochenmasse bleibt nur so lange bestehen, wie die Therapie mit Estrogenen fortgesetzt wird.
Atrophische Veränderungen im Urogenitalbereich äussern sich durch Schleimhauttrockenheit, Entzündungen und erhöhte Verletzlichkeit der vulvovaginalen und urethralen Gewebe, verbunden mit Juckreiz, Schmerzen, Dyspareunie, Dysurie und Inkontinenz. In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass derartige Veränderungen auf Premarin Vaginalcrème gut ansprechen.
Regelwidrige Uterusblutungen, nach Ausschluss einer organischen Pathologie, stehen oft mit dem Absinken der Estrogenspiegel im Zusammenhang. Durch Premarin Intravenös können die Estrogenspiegel rasch und zeitlich begrenzt gehoben werden, wobei eine hormonale Hämostase durch Anregung der Endometriumregeneration und Thrombosierung der kleinsten Gefässe erreicht wird.
Studien haben gezeigt, dass eine Behandlung mit konjugierten Estrogenen bei postmenopausalen Frauen die Lipoproteinrelation HDL/LDL-Cholesterin beeinflusst.
Estrogenmangelzustände, welche hauptsächlich im Klimakterium und nach der Menopause auftreten und sich durch Störungen des Menstruationszyklus (auch aufgrund von Lutealinsuffizienz), vasmotorische Symptome (Hitzewallungen, nächtliche Schweissausbrüche), neurovegetative und psychische Störungen sowie atrophische Veränderungen (atrophische Vaginitis) äussern, werden mit Premarin grösstenteils behoben.
Es gibt jedoch keinen Nachweis, dass Estrogene bei nervösen Symptomen oder Depression wirksam sind, die nicht mit vasomotorischen Symptomen in Verbindung stehen. Zur Behandlung solcher Zustände ist Premarin nicht indiziert.
Langdauernde Estrogentherapie ohne zusätzliche Gabe von Gestagenen kann bei Frauen mit intakter Gebärmutter in gewissen Fällen zu Endometriumhyperplasie und mitunter histologischen Bildern führen, welche schwer von einem Karzinom/Grad I zu unterscheiden sind. Bei Daueranwendung während mehr als 1 Jahr erhöht sich das Risiko der Entstehung eines Endometrium-Karzinoms. Bei kontinuierlicher Anwendung der Estrogene in Kombination mit einem Gestagen ist das Risiko allerdings reduziert.
Premarin hat keine kontrazeptive Wirkung.
Zwei Behandlungsarme einer Studie (Women's Health's Initiative Studie, WHI), in der insgesamt 27,000 überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen mit Hormonersatzpräparaten (entweder mit Estrogen- Monotherapie [0,625 mg täglich] oder mit Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) [0,625 mg/2,5 mg täglich]) eingeschlossen waren, wurden im Hinblick auf Prevention von bestimmten chronischen Krankheiten mit Placebo verglichen. Das Ziel der Studie war die Untersuchung des Nutzen und Risikos einer Langzeit-Hormonersatztherapie zur Primärprophylaxe von kardiovaskulären Risiken, Neoplasien und Osteoporosen bei postmonopausalen Frauen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK; definiert als nicht-tödlicher Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle), mit invasivem Mammakarzinom als primär untersuchte Nebenwirkung. Ein «Global-Index» beinhaltete das erste Auftreten dieser beiden Primärparameter sowie das Auftreten von Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom, Kolonkarzinom, Hüftfrakturen und Todesfälle aufgrund anderer Ursachen. In der Studie wurde nicht die Wirkung der HRT auf menopausale Symptome untersucht.
Die Behandlung mit der kombinierten Therapie wurde gemäss vordefiniertem Kriterium abgebrochen, als das erhöhte Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und von Brustkrebserkrankungen den im «Global Index» spezifizierten Nutzen überstieg.
Die Ergebnisse der Studie mit der Estrogen/Gestagen-Kombination, in die 16,608 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Spanne von 50 bis 79 Jahre) eingeschlossen wurden, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

----------------------------------------------------
Relatives und absolutes Risiko in dem Estrogen/     
Gestagen-Behandlungsarm der WHI-Studie¹             
----------------------------------------------------
Ereignis      Relatives Risiko   Placebo    HRT     
              der HRT vs.        n= 8102    n= 8506 
              Placebo nach       Absolutes Risiko   
              5,2 Jahren         pro 10,000 Frauen- 
              (95% CI)*          jahre              
----------------------------------------------------
KHK-Ereignis  1,29 (1,02-1,63)   30         37      
Nicht-        1,32 (1,02-1,72)   23         30      
tödlicher                                           
Herzinfarkt                                         
KHK bedingter 1,18 (0,70-1,97)   6          7       
Todesfall                                           
Invasives     1,26 (1,00-1,59)   30         38      
 Mamma-                                             
 karzinom²                                          
Schlaganfall  1,41 (1,07-1,85)   21         29      
Lungenembolie 2,13 (1,39-3,25)   8          16      
Tiefe Venen-  2,07 (1,49-2,87)   13         26      
 thrombose³                                         
Kolonkarzinom 0,63 (0,43-0,92)   16         10      
Endometrium-  0,83 (0,47-1,47)   6          5       
 karzinom                                           
Hüftfraktur   0,66 (0,45-0,98)   15         10      
Wirbel-       0,66 (0,44-0,98)   15         9       
 fraktur³                                           
Andere osteo- 0,77 (0,69-0,86)   170        131     
 porotische                                         
 Frakturen³                                         
Todesfälle    0,92 (0,74-1,14)   40         37      
 aufgrund                                           
 anderer, als                                       
 der o.g.,                                          
 Ursachen                                           
Global-Index  1,15 (1,03-1,28)   151        170     
----------------------------------------------------

¹ Übernommen aus JAMA, 2002, 288:321-333.

² Einschliesslich metastasiertem und nicht-metastasiertem Mammakarzinom, jedoch ohne in situ Mammakarzinom.

³ Im Global-Index nicht enthalten.

* Die Konfidenzintervalle wurden nicht für multiple Auswertungen und Vergleiche korrigiert.
Das durch die Estrogen/Gestagen-Kombination bedingte absolute Risiko pro 10,000 Frauenjahre betrug 7 zusätzliche KHK-Ereignisse, 8 zusätzliche Schlaganfälle, 8 zusätzliche Lungenembolien und 8 zusätzliche invasive Fälle von Mammakarzinomen, wohingegen es zu einer Reduktion um 6 Fälle bei Kolonkarzinomen und um 5 Fälle bei Hüftfrakturen kam. Das zusätzliche absolute Risiko für im Global-Index zusammengefasste Ereignisse betrug 19 pro 10,000 Frauenjahre. Bezogen auf die Gesamtmortalität gab es keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen.
Bei diesen Zahlen muss berücksichtigt werden, dass im Verlaufe der Studie in beiden Armen knapp 40% der Frauen die Behandlung abbrachen und dass ungefähr 10% der Frauen von der Placebo- in die Estrogen/Gestagen-Gruppe gewechselt haben. Insgesamt wird das Ausmass der Effekte durch die hier präsentierten Resultate wahrscheinlich unterschätzt.
Der Estrogen-Behandlungsarm der WHI-Studie wird weiter fortgeführt.

Pharmakokinetik

Konjugierte equine Estrogene sind wasserlöslich und werden im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis werden maximale Plasmakonzentrationen nach 5-9 Stunden beobachtet, und nach 48 Stunden werden wieder Ausgangswerte erreicht. Daten zur Bioverfügbarkeit der konjugierten equinen Estrogene nach Verabreichung der Dragées sowie Daten zum zeitlichen Verlauf der Plasmakonzentrationen nach i.m. oder i.v. Verabreichung des Injektionspräparates liegen bisher nicht vor. Die Proteinbindung der Estrogen-Sulfate beträgt 98% für β-Estradiolsulfat und 90% für Estronsulfat. Die Resorptionsrate der Vaginalcrème ist noch nicht gänzlich abgeklärt. Es steht jedoch fest, dass die Resorption am Anfang grösser ist und mit fortschreitendem Wiederaufbau der Vaginalmukosa abnimmt.
Metabolisierung und Inaktivierung finden vorwiegend in der Leber statt. Einige Estrogene werden in die Galle ausgeschieden, gelangen jedoch nach intestinaler Resorption über die Pfortader wieder in die Leber zurück. Wasserlösliche Estrogen-Konjugate sind sehr sauer und liegen in Körperflüssigkeiten in ionisierter Form vor. Dies begünstigt die Ausscheidung über die Nieren, vorwiegend als Glukuronide und Sulfate, da die tubuläre Rückresorption sehr gering ist.
Daten zur Plazenta- und Milchgängigkeit der in Premarin enthaltenen konjugierten equinen Estrogene liegen bisher nicht vor, doch ist bekannt, dass andere Estrogene die Plazenta passieren und in geringen Mengen in die Muttermilch übertreten.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Der Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Premarin vorliegenden konjugierten equinen Estrogene wurde bisher nicht untersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Estrogenen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (s.a. «Vorsichtsmassnahmen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dragées
Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause. Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Therapie stets in Kombination mit einer Gestagengabe während mindestens 10 Tagen pro Zyklus erfolgen.

Klimakterium und Status nach Ovarektomie: Mittelschwere bis schwere vasomotorische Symptome, wie z.B. Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Tachykardie.

Osteoporose: Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose, kombiniert mit anderen wichtigen therapeutischen Massnahmen wie Diät, Kalziumzusatz, körperliche Betätigung und Erhaltung eines guten Allgemeinzustandes.

Primäre Ovarialinsuffizienz: z.B. Turner-Syndrom.

Dragées und Vaginalcrème
Atrophische Vaginitis, Kraurosis vulvae; atrophische Urethritis.

Ampullen
Hormonalbedingte, akute dysfunktionelle Uterusblutungen, wenn organisch-pathologische Ursachen, wie submuköse Fibrome und Gebärmutter-Karzinom, ausgeschlossen sind.
Die Nutzen und Risiken einer Hormon-Ersatz-Therapie sollten immer sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, wobei auch die Entwicklung von Risiken während der weiteren Anwendung berücksichtigt werden muss (s.u. «Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Dragées

Estrogen-Substitutionstherapie: Die Dosierung muss, unter periodischer Kontrolle, je nach Schwere der Symptome und Ansprechen der Patientin erfolgen und gegebenenfalls angepasst werden.
Bei der Estrogen-Substitutionstherapie in der Prä- oder Postmenopause wird Premarin 0,625 mg oder 1,25 mg kontinuierlich gegeben, ohne eine Einnahmepause zu machen.
Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Einnahme von Premarin stets durch eine Gestagentherapie ergänzt werden. Das dazu erforderliche Gestagen wird an mindestens 10 Tagen eines Monats eingenommen. Zur Dosierung wird auf die Fachinformation der Gestagenpräparate hingewiesen.
Nach Einnahme der letzten Gestagen-Tablette kann es zu einer Abbruchblutung kommen. Nach einer mehrmonatigen Behandlung kann die menstruationsähnliche Blutung ausbleiben.

Dosierungsempfehlungen nach Indikationen

Vasomotorische Symptome: Therapiebeginn mit 0,625-1,25 mg täglich. Die Verabreichung beginnt am 1. Tag der Monatsblutung, bei Frauen ohne Menstruation an einem beliebigen Tag.

Osteoporose: 0,625 mg täglich. Diese Dosis ist erforderlich für die Knochenmasseerhaltung.

Primäre Ovarialinsuffizienz: 0,625 mg-1,25 mg täglich. Die Dosierung muss je nach Schweregrad der Symptome und Ansprechen des Endometriums angepasst werden.
Premarin Dragées werden am besten während der Mahlzeiten oder kurz danach mit ein wenig Flüssigkeit eingenommen.

Dragées und Vaginalcrème
Atrophische Vaginitis, Kraurosis vulvae, atrophische Urethritis.

Dragées: 0,625-1,25 mg täglich, individuell je nachdem wie die Patientin auf die Behandlung reagiert.

Vaginalcrème: Sollte nur für eine begrenzte Zeit und zyklisch verabreicht werden, d.h. während 3 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause. Beginn am 5. Tag der Monatsblutung bei noch menstruierenden Frauen, andernfalls Beginn an einem beliebigen Tag. Als übliche Tagesdosis gelten ½-2 g intravaginal je nach Schweregrad.

Gebrauchsanweisung Vaginalcrème
1. Den Applikator auf die Tube schrauben. Tube vom Ende her sanft drücken, bis sich der Applikator mit der vorgeschriebenen Dosis, d.h. bis zur entsprechenden Markierung, gefüllt hat.
2. Applikator abschrauben, sanft tief in die Scheide einführen und den Kolben bis zum Anschlag hineinschieben. Die Anwendung erfolgt am einfachsten in Rückenlage mit leicht angezogenen Beinen.
3. Applikator nach jedem Gebrauch mit milder Seife und warmem (nicht heissem) Wasser sorgfältig reinigen. Hierzu den Kolben vollständig, über den Anschlag hinweg aus dem Applikator herausziehen.

Ampullen

Akute dysfunktionelle Uterusblutung als Folge von Hormonungleichgewicht: 25 mg Injektion, i.v. oder i.m. Die Verwendung von Premarin i.v. schliesst den Einsatz anderer angebrachter Massnahmen nicht aus.
Die intravenöse Verabreichung wird vorgezogen, da ein schnellerer Wirkungseintritt erwartet werden kann. Falls erforderlich kann die Dosis nach 6-12 Stunden wiederholt werden.
Bei einer intravenösen Verabreichung sollen die üblichen Vorsichtsmassnahmen eingehalten werden. Um den Eintritt von Röte zu vermeiden, sollte die Injektion langsam erfolgen.

Gebrauchsanweisung Premarin Intravenös
Zur leichteren Einführung des Lösungsmittels zunächst die im Premarin-Fläschchen enthaltene Luft entfernen; danach das Lösungsmittel langsam am Fläschchenrand herabfliessen lassen und leicht, nicht heftig, schütteln.
Es sollte in regelmässigen Abständen reevaluiert werden, ob die Behandlung der vasomotorischen und anderen postmenopausalen Symptome immer noch angezeigt ist.

Anwendungseinschränkungen

Die Anwendungseinschränkungen für Premarin sind mit denen anderer Estrogene, und - im Falle einer Behandlung von Patientinnen mit intaktem Uterus - mit denen der Estrogen-Gestagen-Kombinationen, die zur Hormonsubstitution angewendet werden, vergleichbar.

Kontraindikationen
Als Monotherapie bei Frauen mit intaktem Uterus.
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Inhaltsstoffe.
Bestehende oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
Diagnostiziertes oder vermutetes Mammakarzinom.
Diagnostizierte oder vermutete estrogenabhängige Neoplasie (insbesondere Endometriumkrebs, Endometriumhyperplasie).
Vaginalblutung unbekannter Genese.
Aktive oder vorgeschichtlich bestätigte venöse Thromboembolie (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Störungen (insbesondere Apoplexie, Myokardinfarkt).
Schwere Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung (z.B. akute hepatische Porphyrie, Lebertumoren (auch in der Anamnese)), Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom, Cholestase.
Idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese.

Vorsichtsmassnahmen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie sollte eine vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie eine gründliche körperliche und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. Die medizinische Untersuchung (einschliesslich Becken und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Eine Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschliessen. Während der Behandlung empfehlen sich Kontrolluntersuchungen in regelmässigen Abständen.
Patientinnen mit intaktem Uterus, die vorgängig mit Estrogenen allein behandelt wurden, sollten vor Beginn der Therapie mit Premarin besonders sorgfältig im Hinblick auf eine mögliche Hyperstimulation des Endometriums untersucht werden.
Besteht Verdacht auf ein Prolaktinom, so sollte dies vor einer Behandlung mit Premarin ausgeschlossen werden.
Wegen kardiovaskulären Risiken und erhöhter Inzidenz von Mammakarzinom (s. WHI-Studie weiter unten) sollte das Präparat nicht zur Prophylaxe von Erkrankungen wie kardiovaskuläre Krankheiten oder Neoplasien eingesetzt werden. Für Premarin sind diese Indikationen nicht zugelassen. Zur Langzeittherapie sollten alternative Behandlungen berücksichtigt werden.
Die Voraussetzungen der Estrogentherapie sollten regelmässig überprüft werden.
Eine Langzeitprävention/-therapie des erhöhten postmenopausalen Knochendichteverlustes sollte auf Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko beschränkt werden. Zu einem erhöhten Osteoporoserisiko tragen folgende Faktoren bei: kaukasische Frauen, frühe (natürliche oder chirurgisch bedingte) Menopause, niedriges Körpergewicht, positive Familienanamnese, Kalziummangel, extreme Immobilität, Einnahme von Kortikosteroiden, Rauchen, übermässiger Konsum von Alkohol.
Bestehende uterine Leiomyome können während der Anwendung von Estrogen an Grösse zunehmen.
Länger anhaltende oder wiederholte abnorme Vaginalblutungen müssen zum Ausschluss maligner Tumoren gründlich untersucht werden.
Im Falle unerwünschter Wirkungen aufgrund exzessiver Estrogen (Gestagen) -Stimulation, wie z.B. bei Auftreten abnormer Uterusblutungen oder Mastodynie, sind angemessene diagnostische Massnahmen zu ergreifen.

Koronare Herzerkrankungen und Schlaganfall
In einem Behandlungsarm einer von der WHI (Women's Health Initiative) durchgeführten Studie wurde bei den mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination behandelten Frauen im Vergleich zur Placebogruppe ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten, KHK, (definiert als nicht-tödliche Herzinfarkte und Todesfälle aufgrund von KHK) beobachtet (37 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde nach dem ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.
Im gleichen Behandlungsarm der WHI-Studie wurde auch ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko für die Frauen mit einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt (29 gegenüber 21 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde im ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.
Im Behandlungsarm der WHI-Studie, die eine Estrogen-Monotherapie erhielt, stieg die Zahl der Herzinfarkte und Schlaganfälle im Vergleich zu Placebo leicht an. Dies sind jedoch vorläufige Ergebnisse und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird noch weiter fortgeführt.
Daten aus der «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS), einer kontrollierten Studie zur Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen durch die orale Gabe eines equinen Estrogen/MPA-Kombinationspräparates an 2'763 postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (Durchschnittsalter 66,7 Jahre), zeigten keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,1 Jahren führte eine Behandlung mit oralen konjugierten equinen Estrogenen in Kombination mit MPA nicht zu einer Reduktion in der Gesamthäufigkeit von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit vorbestehender KHK. Während des ersten Behandlungsjahres war die Häufigkeit von KHK-Ereignissen in der Hormongruppe höher als in der Placebogruppe, aber nicht in den folgenden Jahren.

Venöse Thromboembolien (VTE)
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde bei Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Therapie erhielten, im Gegensatz zu Frauen, die Placebo erhielten, eine 2-fach höhere Rate für die Entwicklung venöser thromboembolischer Erkrankungen (VTE), einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, beobachet. Es zeigte sich eine Rate von 16 Fällen pro 10'000 Frauenjahren bei Frauen, die Placebo erhielten. Die Rate für Frauen, die eine Hormonersatztherapie erhielten, betrug 34 Fälle pro 10'000 Frauenjahre. Das erhöhte Risiko für VTE trat im ersten Behandlungsjahr auf und hielt während der ganzen Studiendauer an.
Auch im Behandlungsarm der WHI-Studie, die Estrogen allein erhielten wurde, im Vergleich zu Placebo, ein erhöhtes Risiko bezüglich VTE beobachtet. Diese Ergebnisse sind jedoch vorläufig und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird fortgeführt.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thrombotische/thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Zu den Risikofaktoren zählen Störungen der Blutgerinnung, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck, vorausgegangene Venenbehandlungen, erhebliches Übergewicht (BMI >30), zunehmendes Alter, Rauchen. Die Patientinnen sollten über diese Zusammenhänge aufgeklärt werden.

Maligne Neoplasien

Endometriumkrebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus wurde durch die Anwendung von Estrogenen allein ein erhöhtes Endometrium-Krebsrisiko beobachtet.
Das Endometrium-Krebsrisiko bei Frauen, die Estrogene allein anwenden, ist ungefähr 2 bis 12- fach grösser als bei Nichtanwenderinnen und scheint von der Dauer der Anwendung und von der Estrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko bei einer Anwendung von weniger als 1 Jahr. Das grösste Risiko (15 bis 24-fach erhöht) scheint in Zusammenhang mit einer längerdauernden Anwendung über 5 bis 10 Jahre zu stehen. Es zeigte sich, dass das erhöhte Risiko mindestens noch während 8-15 Jahren nach Absetzen der Behandlung anhält.
Es gibt keinen Hinweis, dass natürliche Estrogene ein anderes Endometrium-Risikoprofil besitzen als synthetisch hergestellte. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe für ein Endometriumkrebs gilt, herabgesetzt werden kann.
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,2 Jahren mit einer Estrogen/Gestagen-Therapie, im Vergleich zu Placebo, kein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs gesehen.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Kombinationsbehandlung anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden, einschliesslich einer Probeentnahme des Endometriumgewebes, sollten verwendet werden um eine Bösartigkeit bei undiagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden Fällen von abnormalen Blutungen festzustellen.
Trotzdem können mögliche Risiken mit der Zugabe eines Gestagens im Gegensatz zur alleinigen Estrogen-Therapie vorhanden sein. Dies können unerwünschte Wirkungen auf den Lipoprotein-Metabolismus (v.a. Erniedrigung des HDL- und eine Erhöhung des LDL-Spiegels), ein erhöhtes Brustkrebsrisiko und eine Beeinträchtigung der Glukose-Toleranz sein.
Eine Endometriose kann sich durch eine Hormonersatztherapie verschlechtern.

Brustkrebs
Langzeitanwendung einer Estrogen/Gestagen-Behandlung wurde mit einem erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, assoziiert.
Im HRT-Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,2 Jahren eine 26%ige Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Studiengruppe im Vergleich zur Placebogruppe gesehen (38 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Das erhöhte Mammakarzinomrisiko wurde nach 4 Behandlungsjahren festgestellt. Frauen, die berichteten, bereits zuvor mit einer postmenopausalen Hormonersatztherapie behandelt worden zu sein, hatten ein höheres relatives Risiko für das Auftreten von Mammakarzinomen, in Verbindung mit HRT, als Frauen, die niemals zuvor eine Hormonersatztherapie erhalten hatten.
Während in einigen epidemiologischen Studien über eine Zunahme von Mammarkarzinomen berichtet wird, zeigen andere Studien kein erhöhtes Risiko.
Eine zusammenfassende Analyse von 51 epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass bei Frauen, die eine Estrogen-/Hormonersatztherapie erhalten oder kürzlich erhalten haben, die Wahrscheinlichkeit für eine Mammakarzinomdiagnose geringfügig bis mässig erhöht ist. Bezogen auf das absolute Mammakarzinomrisiko wird bei 45 von 1000 Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, die keine Estrogen-/Hormonsubstitution erhalten haben, ein Mammakarzinom diagnostiziert, wobei die Wahrscheinlichkeit mit dem Alter zunimmt. Es wird angenommen, dass bei Anwenderinnen in dieser Altersgruppe, die eine ERT/HRT über 5 Jahre erhielten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 2 Fälle und dass bei Frauen, die über 10 bzw. 15 Jahre eine ERT/HRT anwendeten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 6 bzw. 12 Fälle erhöht ist. Die Wahrscheinlichkeit einer Karzinomdiagnose stieg mit der Dauer der Behandlung und normalisierte sich innerhalb von 5 Jahren nach Absetzen der Estrogen-/Hormonersatztherapie. Entsprechend dieser Studienzusammenfassung waren Mammakarzinome, die bei Frauen unter Estrogen-/Hormonersatztherapie gefunden wurden, häufiger auf die Brust begrenzt, als wenn sie bei Nichtanwenderinnen dieser Behandlung diagnostiziert wurden.
Weitere epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens das Risiko für Mammakarzinome im Vergleich zur Estrogen-Monotherapie erhöht wird.
Bei allen Frauen werden jährliche Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust empfohlen. Abhängig vom Patientenalter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Ovarialkarzinom
In mehreren Fallkontroll- und Kohortenstudien wurde der Zusammenhang zwischen einer Estrogenersatztherapie (ERT) und Ovarialkarzinom evaluiert. Zwei grosse Kohortenstudien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist, insbesondere bei Behandlungsdauer von 10 und mehr Jahren. Bei einer dieser Studien lag der Basiswert für unbehandelte postmenopausale Frauen bei 4,4 Fällen pro 10'000 Frauenjahren im Vergleich zu 6,5 Fällen pro 10'000 Frauenjahren für Frauen unter ERT. Andere epidemiologische Studien zeigten keine signifikante Beziehung zwischen ERT und Ovarialkarzinom. Die vorhandenen Daten sind unzureichend um zu klären, ob unter einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie das Risiko für Ovarialkarzinom erhöht ist.

Sonstiges
Patientinnen mit Endometriose, Diabetus mellitus mit manifesten Gefässschäden sowie solche mit depressiven Episoden in der Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden. Sollten erneut schwere Depressionen auftreten, soll das Präparat abgesetzt werden.
Wie alle anderen estrogenhaltigen Präparate kann auch Premarin eine gewisse Flüssigkeitsretention bewirken. Patientinnen, die Premarin einnehmen und an einer Erkrankung leiden, die hierdurch beeinflusst werden könnte (z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen), bedürfen daher einer sorgfältigen ärztlichen Überwachung.
Ausserdem kann eine Estrogen-Substitutionstherapie eine Verschlechterung von Epilepsie, Asthma, Porphyrie, Migräne und Hypertonie bewirken.
Gelegentlich während einer Estrogen-Substitutionstherapie auftretende Blutdruckerhöhungen wurden auf idiosynkratische Reaktionen gegenüber Estrogenen zurückgeführt. Häufiger blieb der Blutdruck konstant oder sank. Unter Therapie mit Estrogenen sollte der Blutdruck in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Da der metabolische Abbau von Estrogenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt sein kann, sollten sie bei diesen Patientinnen vorsichtig dosiert werden.
Bei Patientinnen mit einer Vorgeschichte von cholestatischem Ikterus in Zusammenhang mit einer Estrogenbehandlung oder Schwangerschaft sollte Premarin mit Vorsicht angewendet werden und im Falle eines Rückfalles sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Bei Patientinnen unter Estrogentherapie mit vorbestehender Hypertriglyceridämie sollte Vorsicht geboten werden, da seltene Fälle von stark ansteigenden Plasmatrigylceriden zu einer Pankreatitis führen kann. Deshalb sollten Patienten mit vorbestehender Hypertriglyceridämie während einer Estrogenersatzbehandlung eng überwacht werden.
Bei Frauen, die postmenopausal eine Hormonersatztherapie erhalten, wurde über ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen, welche einen operativen Eingriff erforderlich machten, berichtet.
Bei Patientinnen mit metabolischen, von einer Hyperkalzämie begleiteten Knochenkrankheiten, sollte die Anwendung von Premarin sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit schwerer Hypokalzämie sollten Estrogene mit Vorsicht angewendet werden.
Vereinzelt wurden während der Hormon-Substitutionstherapie auch eine Verschlechterung der Glucosetoleranz sowie verminderte endogene Insulinspiegel beobachtet. Daher sollten Diabetikerinnen während der Einnahme von Premarin sorgfältig überwacht und eine allfällige Neueinstellung der Dosierung von Antidiabetika geprüft werden (siehe: «Interaktionen»).
Bei Patientinnen, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen, muss eventuell eine Dosiserhöhung vorgenommen werden um den Serumspiegel der freien Schilddrüsenhormone aufrechtzuerhalten.
Es wurde berichtet, dass Premarin Vaginalcrème die Qualität von Latexkondomen beeinträchtigen kann. Diese Möglichkeit sollte bei Kondomen oder Diaphragmen aus Latex oder Gummi in Betracht gezogen werden.
Premarin ist kein Kontrazeptivum.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie
Auftreten erster Anzeichen thromboembolischer Erkrankungen, wie erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufiges Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; plötzliches Auftreten von Seh- und Hörstörungen, Protopsis, Diplopie, Papillenödem oder retinale Gefässverletzungen (es wurde bei Frauen, die Estrogene erhielten, über Thrombosen der Retinagefässe berichtet).
Auftreten tiefer Venenthrombosen, zerebrovaskulärer Störungen, Lungenembolie, retinaler Thrombose; bedeutender Blutdruckanstieg; Zunahme epileptischer Anfälle, Hepatitis, Pruritus am ganzen Körper, erkennbares Wachstum von Myomen, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors, Auftreten schwerer Depressionen, Schwangerschaft.
Sollte eine Hyperkalzämie auftreten, ist die Therapie abzusetzen, bis eine tumorbedingte Hyperkalzämie ausgeschlossen ist.
Premarin sollte mindestens 4-6 Wochen vor einer geplanten Operation mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko oder einer langdauernden Immobilisation abgesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X. Für Estrogene (und Gestagene) gibt es Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen.
Estrogene (und Gestagene) werden in die Muttermilch sezerniert. Die Wirkung von Premarin auf den gestillten Säugling wurde nicht untersucht, doch ist von anderen Estrogenen bekannt, dass sie beim Säugling unerwünschte Wirkungen verursachen können.
Aus diesen Gründen und wegen des Fehlens einer Indikation ist Premarin während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Falls die Patientin während der Behandlung mit Premarin schwanger werden sollte, sollte sie unbedingt ihren Arzt um Rat fragen.
Estrogene (und Gestagene) sind bei der Prävention oder Therapie eines drohenden oder habituellen Aborts unwirksam.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben
Sehr selten: <0,01%.
Selten: Â≥0,01%-<0,1%.
Gelegentlich: Â≥0,1%-<1%.
Häufig: Â≥1%-<10%.
Sehr häufig: Â≥10%.

Tabletten

Urogenitalsystem

Häufig: Durchbruchblutungen und Schmierblutungen.

Gelegentlich: Veränderungen der Monatsblutungen, Veränderung der zervikalen Sekretion, zervikales Ektropium, Vaginitis, einschliesslich vaginaler Candidiasis .

Selten: Dysmenorrhoe, Zunahme von uterinen Leiomyomen, Ovarialkarzinom.

Sehr selten: Endometriumhyperplasie, Endometriumkrebs.

Mammae

Häufig: Schmerzen, Empfindlichkeit, Vergrösserung und Spannungsgefühl in den Brüsten, Sekretion.

Gelegentlich: Schwellung.

Selten: Galaktorrhoe, Brustkrebs, fibrozystische Brustveränderungen.

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl.

Selten: Erbrechen, Pankreatitis, Beschwerden der Gallenblase.

Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Haut

Häufig: Alopezie.

Gelegentlich: Chloasmata oder Melasmata, Hirsutismus, Pruritus, Hautausschlag.

Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum.

Augen

Gelegentlich: Intoleranz gegenüber Kontaktlinsen.

Sehr selten: retinale, vaskuläre Thrombose.

Zentralnervensystem

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Migräne, Schwindel und Nervosität, depressive Verstimmungen, Gemütsverstimmungen.

Selten: Verschlechterung einer Epilepsie.

Sehr selten: Verschlechterung einer Chorea.

Stoffwechsel

Gelegentlich: Ödeme, erhöhte Triglyceridwerte.

Selten: Glukoseintoleranz.

Sehr selten: Verschlechterung einer Porphyrie, Hypokalzämie.

Kardiovaskuläres System

Gelegentlich: Venöse Thromboembolie.

Selten: Lungenembolie, oberflächliche Thrombophlebitis, Myokardinfarkt, cerebrovaskuläre Ereignisse/Schlaganfall.

Sehr selten: Blutdruckerhöhung.

Verschiedenes

Häufig: Gewichtszunahme oder -abnahme, Gelenkschmerzen, Beinschmerzen.

Gelegentlich: Veränderungen der Libido.

Selten: anaphylaktisch/anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Urtikaria und Angioödem, Verschlechterung von Asthma, Reizbarkeit.

Injektion

Gastrointestinaltrakt

Sehr selten: Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Erbrechen.

Zentralnervensystem

Sehr selten: Kopfschmerzen, Migräne, Schwindel und Nervosität.

Kardiovaskuläres System

Sehr selten: Lungenembolie, venöse Thromboembolie, oberflächliche Thrombophlebitis, Hypotension, Phlebitis (an der Injektionsstelle).

Haut

Sehr selten: Hautausschlag, Schmerz und Ödem an der Injektionsstelle, Ödem, anaphylaktisch/anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Urtikaria.
Der im Injektionspräparat als Hilfsstoff enthaltene Benzylalkohol wird in seltenen Fällen in Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen gebracht.

Vaginalcrème
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind entweder im Zusammenhang mit der Anwendung von Premarin Crème oder allgemein mit der Anwendung von Estrogenen aufgetreten.

Urogenitalsystem
Durchbruchblutungen und Schmierblutungen, vulvovaginale Reaktionen an der Applikationsstelle wie Brennen, Irritation und genitaler Juckreiz, vaginale Sekretion, Vaginitis, einschliesslich vaginaler Candidiasis, Cystitis, Zunahme von uterinen Leiomyomen, Endometriumhyperplasie, Endometriumkrebs, Ovarialkarzinom.

Mammae
Schmerzen, Empfindlichkeit, Vergrösserung der Brüsten, Sekretion, Brustkrebs, fibrozystische Brustveränderungen.

Gastrointestinaltrakt
Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Erbrechen, Pankreatitis, Beschwerden der Gallenblase, cholestatischer Ikterus.

Haut
Alopezie, Chloasmata oder Melasmata, Hirsutismus, Pruritus, Hautausschlag, Erythema multiforme, Erythema nodosum.

Augen
Intoleranz gegenüber Kontaktlinsen.

Zentralnervensystem
Kopfschmerzen, Migräne, Schwindel, Nervosität, depressive Verstimmungen, Gemütsverstimmungen.

Stoffwechsel
Ödeme, erhöhte Triglyceridwerte, Glukoseintoleranz.

Kardiovaskuläres System
Lungenembolie, venöse Thromboembolie, Blutdruckerhöhung, cerebrovaskuläre Ereignisse/Schlaganfall.

Verschiedenes
Gewichtszunahme oder -abnahme, Gelenkschmerzen, Beinschmerzen, Veränderungen der Libido, anaphylaktisch/anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Urtikaria und Angioödem, Reizbarkeit.

Interaktionen

Daten einer Interaktionsstudie mit konjugierten equinen Estrogene und Medroxyprogesteronacetat (MPA) zeigen, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Substanzen nicht beeinflusst werden, wenn beide zusammen verabreicht werden. Es wurden keine anderen klinischen Interaktionsstudien mit konjugierten equinen Estrogene durchgeführt.

In vitro - und in vivo-Studien haben gezeigt, dass 17 β-Estradiol, eine der Komponenten der konjugierten equinen Estrogene, teilweise durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird. Deshalb können CYP3A4 induzierende Arzneimittel, wie z.B. Barbiturate, Phenytoin, Hydantoin oder Rifampicin über eine Beschleunigung der Metabolisierung die Plasmakonzentrationen von 17 β-Estradiol (und Gestagene) reduzieren, was zu einer Wirkungsverminderung und/oder Veränderungen im Profil der Uterusblutungen führen kann.
Auch bei gleichzeitiger Einnahme gewisser Antibiotika können durch Veränderung der Darmflora die Wirkstoffspiegel erniedrigt werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut- und Hormonsubstitutionspräparaten wurde über Hitzewallungen und vaginale Blutungen berichtet. Johanniskrautpräparate induzieren wahrscheinlich hepatische microsomale Enzyme, was theoretisch zu einer verminderten Wirksamkeit der Hormonsubstitutionspräparaten führt.
CYP3A4 Inhibitore können die Plasmakonzentrationen von 17 β-Estradiol erhöhen, was sich durch unerwünschte Wirkungen auswirken kann.
Orale Estrogene (und Gestagene) können die Wirkung von Antikoagulantien herabsetzen, und bei Diabetikerinnen kann sich der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin ändern (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Die folgenden Gerinnungsparameter können beeinflusst werden:
Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Faktoren VII und X, Antithrombin III und Plasminogen.

Überdosierung

Es wurde über keine ernsthaften Krankheitsbilder bei jungen Kindern berichtet, die grosse Mengen an estrogen/gestagen-haltigen Produkten eingenommen hatten. Eine Überdosierung kann Übelkeit, Erbrechen sowie Entzugsblutungen hervorrufen. Es gibt kein spezifisches Antidot und bei allfällig auftretenden Reaktionen, die sich als verstärktes Auftreten vor allem der gastrointestinalen und endokrinen Nebenwirkungen äussern, ist gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Premarin Intravenös: Generell soll die intravenöse Form nicht zusammen mit anderen Medikamenten infundiert werden. In dringenden Fällen kann man bei schon laufender Infusion Premarin unmittelbar distal von der Infusionsnadel in den Schlauch injizieren, wobei die Kompatibilität streng zu beachten ist. Premarin Intravenös ist nicht kompatibel mit Proteinhydrolysaten, Ascorbinsäure oder Lösungen mit saurem pH!
Die Crèmegrundlage der Vaginalcrème verflüssigt sich nicht und haftet daher sehr gut.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Endokrine- und Gerinnungs-, Lipid- und diagnostische Leberfunktionstests können durch eine Estrogen-Therapie beeinflusst werden.

Haltbarkeit
Premarin Intravenös im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Die zubereitete Lösung soll üblicherweise innerhalb einiger Stunden verwendet werden. Andernfalls ist sie im Kühlschrank, bei Temperaturen von 2-8 °C, aufzubewahren. Unter diesen Bedingungen bleibt sie im allgemeinen während 60 Tagen brauchbar, falls sich nicht eine dunkle Verfärbung oder ein Niederschlag bildet.
Premarin Dragées und Vaginalcrème bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Die Medikamente dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Für Kinderhand unerreichbar aufbewahren.

Vertriebsfirma

AHP (Schweiz) AG, Wyeth Division, 6301 Zug.

IKS-Nummern

15262, 29993, 38580.

Stand der Information

Oktober 2002.
RL88

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