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Fachinformation zu Epanutin®:Pfizer AG
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Oral

Antikonvulsivum, Antiarrhythmikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenytoin-Natrium (Kapseln), Phenytoin (Suspension).

Kapseln

1 Kapsel Epanutin 50 enthält 50 mg Phenytoin-Natrium, die Farbstoffe E 104 und E 127.

1 Kapsel Epanutin 100 enthält 100 mg Phenytoin-Natrium, die Farbstoffe E 104 und E 127.

Suspension

5 ml Suspension enthalten 30 mg Phenytoin.

Hilfsstoffe

Suspension: Conserv. Natrii benzoas (E 211), Farbstoffe: E 110 und E 124, Aromatica.
5 ml Suspension enthalten 1,054 g Zucker, entsprechend 0,087 BE.

Eigenschaften/Wirkungen

Phenytoin gehört in die Gruppe der Hydantoine mit starker antikonvulsiver Wirkung. Durch Hyperpolarisation wirkt es stabilisierend auf die Membranen zentraler und peripherer Nerven, wodurch die Ausbreitung von Anfallspotentialen in der Grosshirnrinde gehemmt wird. Die Verstärkung inhibitorischer Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.
An der Nervenfaser hat Phenytoin, im Gegensatz zu Lokalanästhetika, keinen Einfluss auf die Leitfähigkeit. Auch hier werden die Reizschwelle und der normale Erregungsablauf nicht verändert. Phenytoin stabilisiert jedoch die Membran des Neurons gegen den Einfluss repetitiver Reize.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von Phenytoin hauptsächlich aus dem Dünndarm. Phenytoin wird vornehmlich an Serumalbumin gebunden (83-94%). Bei Neugeborenen ist die Eiweissbindung erniedrigt. Nach der Einzeldosis wird der maximale Plasmaspiegel im allgemeinen nach 4-6 h (Bereich 3-12 h) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen. Da Phenytoin eine Sättigungskinetik aufweist, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Sie beträgt zwischen 20-60 h, im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer. Der mittlere therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt zwischen 10-20 µg/ml, Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.
Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fötus gefunden. Die Muttermilch enthält 10-20% der Plasmakonzentration.
Phenytoin wird zu mehr als 95% biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glucuronid des p-Hydroxy-diphenyl-hydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Grand-mal-Epilepsie (besonders Schlafepilepsie und diffuse Epilepsie), psychomotorische Anfälle, Jackson-Epilepsie und fokale Anfälle, Kombinationen von Grand mal mit anderen epileptischen Anfallsformen.
Chorea Sydenham.
M. Parkinson.
Migräne, Trigeminusneuralgie.
Behandlung von symptomatischen, invalidisierenden und lebensbedrohenden ventrikulären Arrhythmien.

Dosierung/Anwendung

Epanutin wird individuell nach Lage des Falles und Ansprechen des Patienten dosiert.
Im allgemeinen beginnt man bei Erwachsenen, die noch nicht mit anderen Antikonvulsiva vorbehandelt wurden, mit einer Dosis von 3mal täglich 1 Kapsel Epanutin 100; diese Dosis kann in wöchentlichen Intervallen um 100 mg täglich gesteigert werden. Meist sind Tagesdosen von 3-4 Kapseln ausreichend. Eine Gesamtdosis von 600 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden.
Für die Therapie im Säuglings- und Kindesalter (ab 6. Lebensmonat) empfiehlt sich die Verabreichung von Epanutin Suspension. Kinder unter 6 Jahren sollen als Anfangsdosis 30 mg (= 5 ml Suspension) 2 mal täglich erhalten. Wird diese Dosis gut vertragen, so kann sie nötigenfalls auf 3-4 mal täglich 5 ml Suspension erhöht werden. Bei Kindern über 6 Jahren wird die gleiche Anfangsdosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.
Prinzipiell sollte die Dosis gegeben werden, die eine optimale Wirkung bei möglichst geringer Nebenwirkungsrate ermöglicht. Hat der Patient vorher bereits andere Antikonvulsiva eingenommen, so dürfen diese Präparate nur stufenweise abgesetzt und langsam durch die Epanutin-Medikation ersetzt werden.
Bei jeder medikamentösen Epilepsie-Behandlung ist es unerlässlich, dass die Dosierungsanweisung des Arztes streng befolgt wird und die regelmässige Einnahme des Medikamentes auf keinen Fall vom Patienten eigenmächtig geändert oder abgebrochen wird, auch wenn keine Anfälle mehr auftreten.
Zur Therapie kardialer Arrhythmien wird eine Tagesdosis von 3-4 mal 100 mg Epanutin empfohlen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Hydantoine;
AV-Block II. und III. Grades;
Syndrom des kranken Sinusknotens;
verminderte linksventrikuläre Funktion;
Status nach weniger als 3 Monate zurückliegendem Myokardinfarkt;
vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks.

Vorsichtsmassnahmen
Epanutin ist mit Vorsicht anzuwenden bei schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mm Hg), manifester Herzinsuffizienz, pulmonaler Insuffizienz, Sinusbradykardie (< 50 Schläge pro Minute), sinuatrialer Block, AV-Block I. Grades, Vorhofflimmern, Vorhofflattern.
Bei Patienten mit asymptomatischen ventrikulären Herzrhythmusstörungen und koronarer Herzkrankheit ist eine antiarrhythmische Therapie mit Epanutin aufgrund der heutigen Kenntnisse nicht angezeigt.
Aufgrund der in Epanutin Suspension enthaltenen Farbstoffe ist ebenfalls Vorsicht bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure und andere Prostaglandinhemmer geboten.
Zu Beginn einer Phenytoin-Behandlung, bei höherer Dosierung und/oder Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Mass bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Bei bestehender Schwangerschaft soll Phenytoin nicht zur Behandlung von neurogenen Schmerzzuständen und Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden.
Wie bei allen Antiepileptika kommt ein fetales Antiepileptika-Syndrom vor. Schon im Frühstadium der Gravidität (besonders zwischen dem 20. und 40. Tag), aber auch postpartal muss die Medikation durch Kontrollen des Serumspiegels und EEG überprüft werden. Zur weiteren Risikoverminderung sollte eine Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden. Ein Abstillen ist in der Regel nicht nötig.
Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen wird die prophylaktische Gabe von Vitamin K 1  in der letzten Woche der Schwangerschaft an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene angeraten.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig (über 5%): Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen treten bei einem Drittel der Patienten meist bei Plasmakonzentrationen über 20 µg/ml auf: Diplopie, Nystagmus, Ataxie, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Bei länger anhaltender Überdosierung: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma.

Selten (unter 0,1%): Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens, Blockade zur Überleitung und durch Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block, sind selten und insbesondere bei intravenöser Gabe beschrieben.
Es kann - insbesondere bei intravenöser Anwendung - zu Blutdruckabfall sowie zur Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.
Wie andere Antiarrhythmika kann Epanutin Herzrhythmusstörungen hervorrufen. In Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden.
Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.
Ohne sichere Dosisabhängigkeit werden gelegentlich (5%-0,1%) Gingivahyperplasie und selten (unter 0,1%) allergische Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom und Blutbildveränderungen wie Leukopenie beobachtet. In wenigen Fällen treten bei längerer Einnahme schwere allergische Reaktionen, wie z.B. exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphdrüsenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes, Leberfunktionsstörungen, evtl. unter Beteiligung anderer Organsysteme auf. Wegen der schlechten Prognose dieser Nebenwirkung ist das Medikament sofort abzusetzen und der Patient sorgfältig zu überwachen.
Es gibt Hinweise aus der Literatur, welche das Auftreten von Erythema multiforme und/oder Lyell-Syndrom bei Phenytoin-Einnahme unter gleichzeitig schrittweise reduzierter Corticosteroid-Therapie und kranialer Bestrahlung beschreiben.
Selten kann es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung eines Hirsutismus kommen. Im Rahmen einer Langzeitbehandlung kann eine Polyneuropathie auftreten.
Es bestehen Hinweise, dass bei langfristiger Therapie mit Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml sowie klinische Zeichen einer Intoxikation - auch beim Einhalten der empfohlenen Standarddosierung - eine Kleinhirnatrophie auftreten kann.
Durch die in Epanutin Suspension enthaltenen Farbstoffe können, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria bzw. Überempfindlichkeit auf Salicylat, allergische Reaktionen an Haut und Atmungsorganen ausgelöst werden.
Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.
Bei Beobachtungen von nicht-dosisabhängigen Nebenwirkungen (s.o.) ist das Absetzen des Medikamentes angezeigt, dies gilt insbesondere für das Auftreten von allergischen Exanthemen.
Die Therapie sollte in regelmässigen Abständen im ersten ¼ Jahr monatlich, später halbjährlich unter Kontrolle der Medikamenten-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), der alkalischen Phosphatase (als Hinweis auf eine Osteoporose) und im Kindesalter zusätzlich der Schilddrüsenfunktion (Wachstum) erfolgen. Bei Patienten, die unter Antikoagulantien stehen, empfiehlt sich eine regelmässige Kontrolle des Quickwertes.
Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der Gamma-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.
Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufung bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Antacida kann zu einem Abfall des Phenytoin-Serumspiegels führen. Die chronische Einnahme von Primidon, Vigabatrin, Theophyllin und Alkohol kann den Phenytoin-Serumspiegel erniedrigen.
Folgende Medikamente können den Serumspiegel von Phenytoin erhöhen: Orale Antikoagulanzien, Benzodiazepine, Cimetidin, Chloramphenicol, Cycloserin, Disulfiram, Halothan, Isoniazid, Methylphenidat, nichtsteroidiale Antirheumatika, Sulfonamide, PAS, Sultiam, trizyklische Psychopharmaka, Felbamat, Omeprazol, Ticlopidin.
Folgende Medikamente können die Konzentration von Phenytoin erhöhen oder erniedrigen: Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Zytostatika.
Phenytoin kann die Wirkstoffkonzentration von Rifampicin erhöhen bzw. von folgenden Arzneimitteln erniedrigen oder deren Wirkung beeinflussen: Vecuronium, Pancuronium, Cyclosporin, orale Antikoagulanzien, Verapamil, Carbamazepin, Doxycyclin, Itraconazol, Kortikosteroide, orale Kontrazeptiva, trizyklische Psychopharmaka, Valproat und Lamotrigin.
Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.
Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert sein.
Die gleichzeitige enterale Ernährung bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Eine häufige Plasmakonzentrationsbestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert.

Überdosierung

Initial ist eine Magenspülung und Gabe von Aktivkohle sowie intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese, Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grunde wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

15411, 21029.

Stand der Information

März 1996.
LPD 00JAN01/RL88

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