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Fachinformation zu Cortison Ciba®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Kortikosteroid 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cortisoni acetas.

Tabletten zu 25 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Cortison Ciba (Cortison-Acetat) ist ein synthetisches Kortikosteroid. Wie die natürlich vorkommenden NNR-Hormone Cortisol und Cortison hat es neben der Glukokortikoidwirkung einen in der Substitutionstherapie nutzbaren Mineralokortikoideffekt. Daneben sind auch die Glukokortikoidwirkungen in höheren therapeutischen Dosen nutzbar; bei Langzeitanwendung werden aber für diese Indikationen die neueren synthetischen Steroide mit geringerer Mineralokortikoidwirkung bevorzugt.
Die Wirkung von Cortison beruht, wie die aller Glukokortikoide, auf der Anregung der Synthese spezifischer Proteine in der Zelle. Diese sind biologisch aktiv und für die eigentlichen systemischen Wirkungen verantwortlich. Aufgrund dieses über den Zellkern verlaufenden Wirkmechanismus setzt die Wirkung auch bei parenteraler Verabreichung verzögert ein.
Die Dauer der entzündungshemmenden Wirkung der Glukokortikoide entspricht etwa der Dauer der direkten Depression der Hypothalamus-NNR-Achse.
Die relative Äquivalenzdosis von Hydrocortison im Vergleich zu anderen Glukokortikoiden beträgt: 25 mg Cortison = 20 mg Hydrocortison = 5 mg Prednison bzw. Prednisolon = 4 mg Triamcinolon bzw. Methylprednisolon = 0,75 mg Dexamethason.

Pharmakokinetik

Absorption
Cortisonacetat, die Wirksubstanz von Cortison Ciba, wird nach oraler Gabe relativ schnell resorbiert und rasch zu Cortison hydrolysiert.

Metabolismus
Durch Reduktion der 11-Keto-Gruppe wird Cortison in das biologisch aktive Hydrocortison überführt. Die Bioverfügbarkeit von Hydrocortison aus Cortisonacetat beträgt etwa 80% derjenigen einer vergleichbaren oralen Dosis von Hydrocortison.

Distribution
Nach oraler Verabreichung von 25 mg Cortisonacetat werden nach 2 h maximale Plasmakonzentrationen von Hydrocortison von durchschnittlich 263 ng/ml erreicht.
Das Verteilungsvolumen von Hydrocortison kann im Mittel auf 0,4 l/kg berechnet werden. Im Bereich physiologischer Konzentrationen sind 90-98% des Hydrocortisons reversibel an Plasmaproteine gebunden. Bei höherer Konzentration steigt der Anteil des frei zirkulierenden, d.h. nicht an Eiweiss gebundenen (wirksamen) Kortikoids auf etwa 40%.
Cortison passiert die Blut-, Hirn- und die Plazentaschranke, und es wird in die Muttermilch sezerniert.

Elimination
Hydrocortison wird mit einer Halbwertszeit von 1,2-1,8 h aus dem Plasma eliminiert. Die biologische Halbwertszeit ist jedoch erheblich länger. Es lässt sich eine Plasma-Clearance von 0,2 l/h/kg berechnen.
Die Ausscheidung erfolgt fast ausschliesslich in Form von inaktiven konjugierten Metaboliten. Innerhalb von 72-96 h werden ca. 90% einer radioaktiven Dosis im Urin, und bis 4% in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als freies Hydrocortison.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Hypoalbuminämie und Hyperbilirubinämie steigt der Anteil des ungebundenen (wirksamen) Hydrocortisons an.
Bei schweren Lebererkrankungen (z.B. Hepatitis, Leberzirrhose) und Hypothyreose ist die Metabolisierung von Hydrocortison verzögert, und bei eingeschränkter Leberfunktion kann sich die Eliminationshalbwertszeit bis auf 5 h verlängern. Enzyminduzierende Substanzen (z.B. Phenytoin) können sie um mindestens 14% verkürzen (siehe «Interaktionen»).
In der Schwangerschaft ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert, und bei Neugeborenen ist die Plasmaclearance geringer als bei Kindern und Erwachsenen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

A. Substitutionstherapie bei primärer oder sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz; bei Addison-Krankheit (primäre Nebennierenrindeninsuffizienz) ist zusätzlich ein Mineralokortikoid erforderlich.
Angeborene Hyperplasie der Nebenniere (eventuell Kombination mit einem Mineralokortikoid).
Metastasierendes Mammakarzinom im fortgeschrittenen Stadium, um bei Behandlung mit Aminoglutethimid einem eventuellen Cortisolmangel vorzubeugen.
B. Therapeutischer Einsatz als Glukokortikoid bei:
schwerem Bronchialasthma;
allergischen Erkrankungen;
allergischen Formen der Granulozytopenie (Agranulozytose);
schweren rheumatischen Erkrankungen (z.B. akute Schübe der progredienten rheumatoiden Arthritis, die durch ein nichtsteroidales Antirheumatikum nicht ausreichend beherrscht werden können);
Polymyalgia rheumatica;
akuten Phasen von Kollagenosen, insbesondere bei Lupus erythematodes;
Polymyositis;
Panarteriitis nodosa.
Eine Kortikosteroidtherapie ergänzt in der Regel eine Basistherapie, ersetzt diese jedoch nicht.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung muss individuell der Schwere der Krankheit und dem Ansprechen des Patienten angepasst werden.

A. Substitutionstherapie

Erwachsene: Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt 37,5 mg, verabreicht in Form einer Tablette ( 2/3  der Dosis) morgens und einer halben Tablette ( 1/3  der Dosis) nachmittags. Bei Addison-Krankheit und bei angeborener Hyperplasie der Nebenniere mit Natriumverlust ist zusätzlich noch ein Mineralokortikoid zu verabreichen.

Kinder: Die übliche Dosis beträgt 12-13 mg/m 2  pro 24 h, verteilt auf drei Teildosen im Abstand von jeweils 8 h.

B. Therapeutischer Einsatz als Glukokortikoid

Erwachsene: Die initiale Tagesdosis beträgt im Allgemeinen 100 mg (4 Tabletten), verabreicht als Einzeldosis am Morgen. Die Erhaltungsdosis sollte möglichst niedrig sein und ist Art und Schwere der Erkrankung anzupassen.

Kinder bis 6 Jahre: Initial 12,5-25 mg dreimal täglich, nach 2 Tagen zweimal täglich, später niedrigere Dosen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlungsdauer und spezielle Dosierungsempfehlungen
Eine Langzeitbehandlung sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung von Nutzen und Risiko durchgeführt werden. Wenn eine höhere Dosierung während längerer Zeit als notwendig erachtet wird, sollen die Patienten sorgfältig auf Zeichen überwacht werden, die eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Präparates erforderlich machen.
Die Behandlung mit Cortison Ciba ist wie jede andere Kortikosteroidtherapie nicht plötzlich, sondern allmählich, durch stufenweise Verringerung der Dosierung, zu beenden, um ein akutes Wiederaufbrechen der Krankheit und eine Nebennierenrindeninsuffizienz zu vermeiden.
Eine Langzeitbehandlung über mehr als 2 Wochen kann durch Hemmung der ACTH-Freisetzung zur NNR-Insuffizienz führen, die bis zu Atrophie der Nebennierenrinde gehen kann. Der Funktionsausfall der Nebennierenrinde kann bis zu einem Jahr und länger dauern und bedeutet für den Patienten ein lebensbedrohliches Risiko in Stress- und Belastungssituationen. Die gestörte Stressreaktion unter Glukokortikoid-Langzeittherapie macht eine Anpassung der Kortikoiddosis an Stressbedingungen notwendig:

Bei Allgemeinerkrankungen: Verdopplung, evtl. Verdreifachung der zuletzt gegebenen Dosis.

Bei kleinen Eingriffen: vor Beginn 200 mg Hydrocortison i.v.

Bei mittelgrossen Eingriffen: vor der Operation 100 mg Hydrocortison i.v. und dann alle 6 h je 100 mg Hydrocortison während 24 h.

Bei grossen operativ-chirurgischen Eingriffen: vor Operationsbeginn 100 mg Hydrocortison i.v. und dann alle 6 h während mindestens 72 h. Weitere Behandlung je nach Verlauf.
Für den Fall, dass Cortison Ciba eine Therapie mit einem anderen Glukokortikoid ersetzen soll, sind die Äquivalenzdosen zu berücksichtigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Cortison Ciba sollte unzerkaut während der Mahlzeiten und wenn möglich mit einem Glas Flüssigkeit eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.
Im Allgemeinen bestehen jedoch bei Zuständen, in denen die Verabreichung von Glukokortikoiden lebensrettend sein kann, keine Kontraindikationen.
Eine über die Substitution und Notfalltherapie hinausgehende, längerdauernde Anwendung von Cortison Ciba darf nicht erfolgen bei: Magen- und Darmulzera, schwerer Osteoporose, Psychosen (auch in der Anamnese), Eng- und Weitwinkelglaukom, Herpes corneae, Herpes simplex, Gürtelrose (virämische Phase), Windpocken, Amöbeninfektion, systemischen Pilzerkrankungen; Poliomyelitis (mit Ausnahme der bulbärenzephalitischen Form), Lymphome einschliesslich Lymphome nach BCG-Impfung; ca. 8 Wochen vor und 2 Wochen nach Impfungen mit Lebendimpfstoffen, z.B. Polio oder BCG, sowie bei Immunisierung mit inaktivierten Impfstoffen.

Vorsichtsmassnahmen
Mögliche Komplikationen unter einer Kortikosteroidtherapie sind von der Höhe der Dosierung und der Dauer der Therapie abhängig. Deshalb sollte für jeden Patienten hinsichtlich Dosierung und Behandlungsdauer das Nutzen-Risiko-Verhältnis individuell beurteilt werden, wobei auch festgelegt wird, ob eine tägliche oder eine intermittierende Therapie angezeigt ist.
In besonderen Belastungssituationen, z.B. bei Infektionskrankheiten, nach chirurgischen Eingriffen oder Verletzungen kann es erforderlich sein, die Dosierung vorübergehend zu erhöhen (siehe «Spezielle Dosierungsempfehlungen»).
Bei folgenden Erkrankungen ist der potentielle Nutzen der Behandlung sorgfältig gegen die möglichen Risiken abzuwägen: unspezifische Colitis ulcerosa, Divertikulitis, frische Darmanastomose, Niereninsuffizienz, Myasthenia gravis, (wenn dabei gleichzeitig Cholinesterasehemmstoffe gegeben werden; Cholinesterasehemmer sollten wenn möglich 24 h vor Beginn der Glukokortikoidbehandlung abgesetzt werden; siehe «Interaktionen»), Cushing-Syndrom (bei Auftreten eines Cushing-Syndroms ist die Dosis schrittweise zu verringern), latente Tuberkulose oder positive Tuberkulinreaktion, da die Krankheit durch Kortikosteroide aktiviert werden kann, Diabetes (da die Glukosetoleranz herabgesetzt werden kann), Thromboseneigung, schwere Hypertonie und Herzinsuffizienz, Hypothyreose und Leberzirrhose (da in diesen Fällen Kortikosteroide stärker wirken).
Bei postmenopausalen und geriatrischen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko einer Osteoporose. Bei solchen Patienten ist im Falle des Auftretens einer Osteoporose die Behandlung mit Glukokortikoiden bei Vorliegen einer nicht vitalen Indikation abzusetzen.
Kortikosteroide können Zeichen einer akuten oder bereits bestehenden Infektion verschleiern. Die Abwehr kann abgeschwächt werden, und unter Umständen ist es unmöglich, die Infektion zu lokalisieren. Bei einer gleichzeitig vorliegenden Infektionskrankheit sollte auf ausreichenden Schutz durch Chemotherapeutika oder Antibiotika geachtet werden.
Varizellen, die während einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden auftreten, können eine schwere Verlaufsform annehmen und insbesondere bei Kindern tödlich enden. Sie erfordern eine sofortige Behandlung, z.B. mit Aciclovir i.v. Bei Risikopatienten ist eine Prophylaxe mit Aciclovir oder eine passive Immunprophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin angezeigt.
Wachstum und Entwicklung von Kindern und Kleinkindern sind unter Langzeittherapie mit Kortikosteroiden sorgfältig zu überwachen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf den Fötus gezeigt, und es existieren keine kontrollierten Humanstudien.
Wie alle Glukokortikoide passiert auch Cortison Ciba die Plazentaschranke, und es tritt in die Muttermilch über. Bei Langzeittherapie während der Schwangerschaft sind deshalb z.B. intrauterine Wachstumsstörungen nicht auszuschliessen, und bei einer Behandlung zum Ende der Schwangerschaft besteht für den Fötus die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde. Deshalb ist der Nutzen dieses Präparates während einer vermuteten oder bestätigten Schwangerschaft sorgfältig gegen mögliche Risiken für Mutter und Fötus abzuwägen, und sollte Schwangeren, vor allem in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten, nur in lebensbedrohenden Situationen gegeben werden.
Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft hohe Kortikosteroiddosen erhalten haben, sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz und auf die Notwendigkeit einer ausschleichenden Substitutionsbehandlung überwacht werden.
Die Patientin sollte informiert werden, bei einer vermuteten oder eingetretenen Schwangerschaft unbedingt den Arzt zu verständigen.
Kortikosteroide gehen in die Muttermilch über und können beim Säugling das Wachstum hemmen, die endogene Kortikosteroidproduktion beeinflussen und andere unerwünschte Wirkungen haben. Es empfiehlt sich deshalb, stillende Mütter nicht mit Glukokortikoiden zu behandeln.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind von Dosis und Behandlungsdauer sowie von Alter, Geschlecht und Grundkrankheit des Patienten abhängig. Das Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist bei einer kurzfristigen Kortikoidtherapie gering. Bei wiederholter Verabreichung von Kortikosteroiden (ausser als Substitutionstherapie) können je nach Dosierung und Behandlungsdauer die von der systemischen Glukokortikoidbehandlung bekannten Nebenwirkungen auftreten:

Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts
Natrium- und Flüssigkeitsretention; Kalium-, Kalzium- und Phosphatverlust.

Bewegungsapparat
Osteoporose, Steroidmyopathie, aseptische Knochen­nekrosen.

Gastrointestinaltrakt
Ulcus pepticum (eventuell mit Perforation und Blutung), Pankreatitis.

Haut
Verzögerte Wundheilung, Depigmentierung der Haut, dünne und brüchige Haut, Striae, Ekchymose, Akne, übermässiges Schwitzen.

Zentrales und peripheres Nervensystem
Schlafstörungen und dadurch bedingte psychische Veränderungen, Verschlimmerung bereits bestehender affektiver Störungen sowie der Neigung zu Psychosen, Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit und somit der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit Maschinen zu bedienen, vereinzelte Fälle von erhöhtem Hirndruck (gewöhnlich im Anschluss an die Behandlung).

Endokrines System
Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz aufgrund der Suppression von ACTH, (besonders bei Stress infolge Trauma, chirurgischen Eingriffen oder Krankheiten; siehe «Dosierung/Anwendung; Behandlungsdauer und spezielle Dosierungsempfehlungen» und «Vorsichtsmassnahmen»), Störungen der Sexualhormonsekretion (Menstruationsstörungen, abnormer Haarwuchs; Impotenz); Wachstumsstörungen bei Kindern, Hyperglykämie, Steroiddiabetes, Hirsutismus.

Augen
Glaukom, Katarakt, Exophthalmus.

Metabolismus
Negative Stickstoffbilanz infolge Eiweissabbau.

Kardiovaskuläres System
Hypertonie, Vaskulitis, erhöhtes Thromboserisiko, erhöhtes Risiko einer Myokardruptur nach kürzlichem Herzinfarkt (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Immunsystem
Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Dermatitis, Urtikaria, angioneurotisches Ödem.

Übrige
Verminderte Infektresistenz, immunologische Störungen.
Vermehrter Appetit, Gewichtszunahme.

Interaktionen

Sowohl die Wirkungen von Cortison als auch jene zahlreicher Substanzen bzw. Substanzgruppen können sich bei gleichzeitiger Verabreichung verringern oder erhöhen, so dass Dosisanpassungen des Kortikosteroids bzw. dieser Substanzen erforderlich werden können.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika und Kortikosteroiden sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Hypokaliämie zu überwachen. Ausserdem können die toxischen Wirkungen der Herzglykoside durch Kaliummangel verstärkt werden.
Bei Patienten, die bereits Medikamente gegen Diabetes mellitus oder mittelschwere bis schwere Hypertonie erhalten, muss die Dosierung dieser Medikamente zu Beginn der Behandlung mit Cortison Ciba neu angepasst werden. Die Wirkung von Antihypertonika kann durch den mineralokortikoiden Anteil der Wirkung von Cortison Ciba herabgesetzt werden, was zu erhöhten Blutdruckwerten führen und bei mittelschwerer und schwerer Hypertonie eine Erhöhung der Dosierung dieser Medikamente erforderlich machen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Beta 2 -Agonisten, kann deren hypokaliämischen Effekt und deren Toxizität verstärken.
Glukokortikoide können die Wirkung von Antikoagulantien vermindern, so dass deren Dosierung zu Beginn der Behandlung mit Cortison Ciba überprüft und gegebenenfalls erhöht werden muss.
Rifampicin, Phenytoin und Barbiturate können die Halbwertszeit von Cortison und damit die Wirksamkeit von Cortison Ciba verringern.
Orale Kontrazeptiva und konjugierte Östrogene können die Wirkung von Cortison Ciba verstärken.
Die Wirksamkeit von Salizylaten kann erniedrigt sein. Bei Reduktion der Kortikosteroid-Dosis kann die Toxizität von Salizylaten zunehmen. Die ulzerogene Wirkung von Aspirin und nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Cortison Ciba zu einer erhöhten Blutungsgefahr im Magen-Darm-Bereich führen.
Atropin und andere Anticholinergika können zu einer weiteren Erhöhung eines gesteigerten Augeninnendrucks führen.
Die Wirkung von nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern (z.B. Pancuronium) kann verringert werden.
Cholinesterasehemmstoffe, wie Neostigmin und Pyridostigmin können eine Myasthenie-Krise auslösen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Die Wirkung von Anxiolytika und Antipsychotika kann verringert werden.
Lebendvirusimpfstoffe, wie z.B. Poliomyelitis, BCG, Mumps, Masern, Röteln und Pocken können wegen der immunsupprimierenden Wirkung der Kortikosteroide erhöht toxisch sein, und es können disseminierte virale Infektionen auftreten. Bei Totvirusimpfstoffen kann die Impfantwort reduziert sein.
Die synergistische Wirkung von Immunsuppressiva, wie z.B. Methotrexat, kann eine Herabsetzung der Kortikosteroiddosierung erforderlich machen.
Bei gleichzeitiger Verwendung gewisser Kortikosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon) und Cyclosporin können sich die Plasmaclearance des Kortikosteroids verringern und die Plasmaspiegel von Cyclosporin und dessen Toxizität erhöhen, und des weiteren können Konvulsionen auftreten. Es ist bisher nicht bekannt, ob solche Interaktionen auch bei der gleichzeitigen Verwendung von Cortison und Cyclosporin auftreten können.
Die Wirkung gewisser Zytostatika, wie z.B. Cyclophosphamid, kann abgeschwächt sein.

Überdosierung

Bei der Substitutionsbehandlung ist das Risiko einer Überdosierung sehr gering.

Symptome
Mögliche Symptome einer Überdosierung sind: Natrium- und Wasserretention mit Ödembildung und Hypertonie, hypokaliämische Alkalose, Steroiddiabetes, Agitiertheit und Schlaflosigkeit.

Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung besteht in der Normalisierung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, besonders bei Hypokaliämie, sowie in der Beseitigung des Ödems durch Verabreichung kaliumsparender Diuretika.
Während einiger Tage sind der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, der Blutzucker sowie das Herzkreislaufsystem zu überwachen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Kortikosteroide können den Nitroblau-Tetrazoltest auf bakterielle Infektionen beeinflussen und falsch negative Resultate vortäuschen.
Unter der Therapie mit Cortison kann es des weiteren zu folgenden Veränderungen von Laborwerten kommen:

Blut: erniedrigte Werte für Blutsenkungsgeschwindigkeit, Gerinnungszeit (Lee White), sowie Harnsäure, Testosteron, Kalium, TSH, Thyroxin, T3; erhöhte Werte für Glukose, Cholesterin, Natrium, Chlorid.

Urin: erniedrigte Werte für 17-Ketosteroide; erhöhte Werte für Creatinin, Calcium und Glukose (bei Prädisposition).

Haltbarkeit
Cortison Ciba soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

17234.

Stand der Information

Februar 1997.
RL 88

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