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Fachinformation zu Nitro Mack® Retard:Pfizer AG
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Kapseln zu 2,5 mg und 5,0 mg

Koronartherapeutikum aus der Klasse derorganischen Nitrate 

Zusammensetzung

Kapseln zu 2,5 mg: Glyceroli trinitras (Nitroglyzerin).
Hilfsstoffe: Lactosum, Saccharum, Maydis amylum, Talcum, Gummi lacca, Ethylcellulosum, Gelatina, Color: E 132, E 171, E 172.

Kapseln zu 5,0 mg: Glyceroli trinitras (Nitroglyzerin).
Hilfsstoffe: Lactosum, Saccharum, Maydis amylum, Talcum, Gummi lacca, Ethylcellulosum, Gelatina, Color: E 132, E 171, E 172.

Eigenschaften/Wirkungen

Nitro Mack Retard führt zu einer langanhaltenden hämodynamischen Entlastung des Herzens. Die Hauptwirkung von Glyceroltrinitrat (GTN) besteht in einer direkten Relaxation der glatten Gefässmuskulatur.
Postkapilläre Kapazitätsgefässe und grosse Arterien - im speziellen die noch ansprechenden Teile der Koronargefässe - sind dabei mehr beteiligt als Widerstandsgefässe. Die Vasodilatation im systemischen Gefässsystem führt zu einer Erhöhung der venösen Kapazität («pooling»); der Rückfluss zum Herz ist reduziert, die Ventrikelvolumen und Füllungsdrücke sind vermindert (Reduktion des Preloads).
Ein verminderter Ventrikelradius und eine reduzierte systolische Wandspannung führen zu einer Verminderung des myokardialen Energie- und Sauerstoffbedarfs. Die verminderten Füllungsdrücke im Herzen fördern die Durchblutung der subendokardialen, ischämiegefährdeten Wandschichten; die regionale Wandbewegung und das Herzzeitvolumen können verbessert sein.
Die Erweiterung der grossen Arterien in Herznähe führt sowohl zu einer Erniedrigung des systemischen (Afterload-Reduktion) als auch des pulmonalen Widerstandes.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Freisetzung aus der Retard Kapsel wird Glyceroltrinitrat aus dem Gastrointestinaltrakt schnell und vollständig resorbiert. Die ersten Wirkungen treten nach ca. 20 Minuten auf. Die Bioverfügbarkeit der Retard Form entspricht etwa 30% der einer nichtretardierten oralen Form von Glyceroltrinitrat.

Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 60%. Das Verteilungsvolumen beträgt 3 l/kg. Nur 1% findet sich im Plasma, 99% im Gewebe, insbesondere in den Gefässwänden der Venen. Es findet eine ausgeprägte Bindung an Erythrozyten und eine Anreicherung in den Gefässwänden statt. Plasmaspiegel sind für die klinische Wirkung von Glyceroltrinitrat nicht relevant. Die Halbwertszeit für orales nicht retardiertes Glyceroltrinitrat beträgt für die Distributionsphase 8 Minuten. Die Plasma-Clearance beträgt 0,3-1 l/min/kg.

Metabolismus/Elimination
Glyceroltrinitrat ist einem extensiven hepatischen First-Pass-Metabolismus sowie einer spontanen Hydrolyse im Blut unterworfen. Durch einen First-pass-Effekt der Leber entstehen die pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten Glyceryl-1,2-dinitrat und Glyceryl-1,3-dinitrat sowie Mononitrate und anorganisches Nitrit. Die vasodilatierende Wirkung der Dinitrate beträgt ca. 10% der des Glyceroltrinitrats. Ihre Plasmahalbwertszeit beträgt 1,8 Stunden. Die Metabolite werden frei oder als Glukuronate renal eliminiert, das Mononitrat zu 22% frei, das Dinitrat zu 1% frei. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei nicht retardiertem GTN 1-4 Minuten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeittherapie und Prophylaxe koronarer Durchblutungsstörungen: Angina pectoris, Rehabilitationsbehandlung nach Myokardinfarkt bei Fortbestehen von Angina pectoris.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung zu beginnen. Falls notwendig, wird die Dosis individuell angepasst.
Das Festlegen der Behandlungsdauer ist Sache des behandelnden Arztes.

Nitro Mack Retard 2,5 mg
2 bis 3 mal täglich 1 Kapsel, in schweren Fällen 2 bis 3 mal täglich 2 Kapseln.

Nitro Mack Retard 5,0 mg
2 mal täglich 1 Kapsel, in schweren Fällen 3 mal täglich 1 Kapsel.

Hinweis
Eine Wirkungsabnahme wurde trotz unveränderter Dosierung und konstanten Nitrat-Spiegeln beobachtet (s. «Vorsichtsmassnahmen»).
Bei intermittierender Anwendung entwickelte sich keine Toleranz.

Anwendungsweise
Die Kapseln sollen unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Nitro Mack Retard ist kontraindiziert bei Patienten mit:
Überempfindlichkeit gegenüber Nitro-Verbindungen.
Akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps).
Kardiogenem Schock, wenn durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Medikamente nicht für einen ausreichend hohen linksventrikulären, enddiastolischen Druck gesorgt werden kann.
Ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck Â≤90 mmHg).
Gleichzeitiger Einnahme des Phosphodiesterase-Inhibitors Sildenafil (Viagra®) (s. «Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis, Tamponade des Perikards.

Vorsichtsmassnahmen
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung (Hemmung des Abbaus von cGMP) potenziert Sildenafil (Viagra) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten und anderen NO-Donatoren, was zu schwerwiegender lebensbedrohlicher Hypotension führen kann. Daher ist die Einnahme von Sildenafil (Viagra) während der Behandlung mit Nitro Mack Retard kontraindiziert.
Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.
Eine speziell sorgfältige Überwachung ist angezeigt bei Patienten mit:
niedrigen Füllungsdrücken z.B. bei akutem Herzinfarkt, Linksherzinsuffizienz. Eine systolische Blutdruckreduktion unter 90 mm Hg sollte vermieden werden.
Aorten- und/oder Mitralstenose.
Neigung zu orthostatischen Störungen der Zirkulationsregulierung.
Krankheiten, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck verbunden sind (bis jetzt konnte eine weitere Druckzunahme nur bei hochdosierten i.v-Applikationen von Glyceroltrinitrat beobachtet werden).
Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, da bedingt durch eine mögliche Mehrdurchblutung (Nitroglycerin) von hypoventilierten Alveolargebieten (pulmonale «Shunt»- Bildung) eine Hypoxämie auftreten kann. Dies gilt insbesondere für Patienten mit koronarer Herzkrankheit.
Nitro Mack retard 2,5/5 mg eignet sich nicht zur Behandlung von akuten Angina pectoris Anfällen und bei akutem Myokardinfarkt.
Nitro Mack Retard kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Ausüben von Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies trifft vor allem bei der Erstanwendung, bei einer Dosissteigerung, bei einem Therapiewechsel oder beim Zusammenwirken mit Alkohol zu.
Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurden nach chronischer, hochdosierter Glyceroltrinitrat-Behandlung beobachtet. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollte das Verschreiben von hohen Erhaltungsdosen vermieden werden.
Eine Abschwächung der hämodynamischen Effekte wurde bereits bei kontinuierlicher Anwendung innerhalb von 24 Stunden beobachtet.
Um das Auftreten von Toleranzerscheinungen zu vermeiden, sollten therapiefreie Intervalle eingelegt werden.
Eine bestehende Toleranz lässt innerhalb von 24 Stunden nach Unterbruch der Therapie nach.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C. Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt.
Nitro Mack Retard soll während dem Stillen nicht verabreicht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig können zu Behandlungsbeginn Kopfschmerzen («Nitrat-Kopfschmerzen») auftreten. Sie nehmen jedoch normalerweise bei Fortführen der Behandlung nach einigen Tagen wieder ab.
Die erste Anwendung oder eine Erhöhung der Dosis kann gelegentlich einen Blutdruckabfall und/oder eine orthostatische Hypotonie zur Folge haben. Dies kann mit einer reflektorischen Zunahme der Pulsfrequenz, Benommenheit, Schwindel und Schwächezuständen verbunden sein.
Selten können Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Hautrötung und allergische Hautreaktionen auftreten. In einzelnen Fällen kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.
In seltenen Fällen kann ein starker Blutdruck-Abfall mit einer Verschlimmerung von Angina pectoris-Symptomen verbunden sein (paradoxer Nitrat-Effekt).
Selten wurden Kollaps-Zustände, gelegentlich mit bradykarden Arrhythmien und Synkopen beobachtet.
Die Verwendung von Nitro Mack Retard kann infolge der relativen Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte alveolare Regionen zu einer vorübergehenden Hypoxämie führen und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Ischämie bewirken.

Interaktionen

Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Sildenafil (Viagra) verstärkt. Daher ist die Einnahme von Sildenafil während der Behandlung mit Nitro Mack Retard kontraindiziert. Falls dennoch Sildenafil eingenommen wurde, ist die Anwendung von Nitro Mack Retard mindestens während 24 h nach Einnahme von Sildenafil (Viagra) strikte verboten. Obwohl die Sildenafil Plasmaspiegel 24 Stunden nach Viagra Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Viagra Einnahme sicher verabreicht werden können.
Die gleichzeitige Einnahme von anderen gefässerweiternden Mitteln (Vasodilatatoren), blutdrucksenkenden Präparaten, Betablockern, Calciumantagonisten, Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Nitro Mack Retard 2,5 und 5,0 mg verstärken.
Die gleichzeitige Verabreichung von Glyceroltrinitrat und Dihydroergotamin kann zu einem Anstieg der DHE-Serumkonzentration führen und seine Wirkung verstärken. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung vermieden werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Nitro Mack Retard 2,5 mg/5,0 mg führt zu einer verminderten Heparinwirkung. Daher ist eine strenge Überwachung der Blutkoagulations-Parameter, während und nach gleichzeitiger Verabreichung von Heparin und Nitro Mack Retard 2,5 mg/5,0 mg, und falls notwendig eine entsprechende Anpassung der Heparin-Dosis angezeigt.
Bei Patienten, welche mit organischen Nitroverbindungen wie z.B. Isosorbidtrinitrat oder Isosorbid-5-mononitrat vorbehandelt wurden, kann eine höhere Dosierung von Nitro Mack Retard 2,5 mg/5,0 mg erforderlich sein, um die erwünschte hämodynamische Wirkung zu erreichen.
Es besteht die Möglichkeit, dass der gleichzeitige Einsatz von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika die therapeutische Wirksamkeit von Nitro Mack Retard Kapseln abschwächt.

Überdosierung

Symptome der Überdosierung
Die Hauptsymptome einer Überdosierung sind Kopfschmerzen, Blutdruckabfall mit orthostatischer Dysregulierung und Reflextachykardie. Ebenfalls können Schwächezustände, Schwindel, Hautrötung (Flush), Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten.
Nach hohen Dosen (über 20 mg/kg KG) sind als Folge der Bildung von Nitritionen während der Metabolisierung eine Methämoglobinbildung, Zyanose und beschleunigte Atmung zu erwarten.
Sehr hohe Dosen können zu einem erhöhten intrakraniellen Druck mit zerebralen Symptomen führen.
Bei langdauernder chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar.

Therapie der Überdosierung
Neben den allgemeinen Massnahmen wie Magenentleerung und horizontale Position des Patienten mit erhöhten Beinen müssen die Vitalparameter überwacht (Intensivstation) und falls notwendig korrigiert werden.
Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder wenn der Patient unter Schock steht, sollte eine Volumensubstitution vorgenommen werden. In Ausnahmefällen können Infusionen mit Noradrenalin (Norepinephrin) und/oder Dopamin zur Kreislaufbehandlung eingesetzt werden. Eine Anwendung von Adrenalin (Epinephrin) und verwandten Substanzen ist kontraindiziert.
In Abhängigkeit des Schweregrades werden bei einer Methämoglobinämie folgende Antidote empfohlen:

1. Vitamin C: 1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau: bis zu 50 ml einer 1%-igen Methylenblau-Lösung i.v.

3. Toluidinblau (Toloniumchlorid): initial 2-4 mg/kg Körpergewicht ausschliesslich i.v., falls notwendig, ist eine mehrmalige stündliche Wiederholung mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.
4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Glyceroltrinitrat kann im Labortest erhöhte oder falsch positive Catecholaminwerte zur Folge haben.

Haltbarkeit
Nitro Mack Retard ist bis zu dem auf der Packung mit «Exp» angegebenen Verfalldatum verwendbar.

IKS-Nummern

34085.

Stand der Information

Juli 2001.
LPD26OCT01/RL88

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