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Fachinformation zu Nalador®:Bayer (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sulprostonum.
Hilfsstoffe: Polyvidonum K 15-18, Trometamoli hydrochloridum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat: Ampullen zu 500 µg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Therapeutische Aborteinleitung (mütterliche oder fetale Indikation).
·Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod.
·Behandlung postpartaler atonischer Uterusblutungen, die mit konventionellen Mitteln nicht unter Kontrolle gebracht werden können.

Dosierung/Anwendung

Nalador darf ausschliesslich durch erfahrene Gynäkologen und nur in Kliniken angewendet werden, in denen moderne Möglichkeiten für die kontinuierliche Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion sowie Einrichtungen für die intensivmedizinische Versorgung existieren.
Nach jeder im Zusammenhang mit einem Schwangerschaftsabbruch begonnenen Nalador-Infusion muss wegen einer möglichen Schädigung der Frucht eine Kürettage erfolgen. Dies gilt auch bei einem komplett erscheinenden Abort (vgl. Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Nalador wird als intravenöse Infusion verabreicht. Um hohe Spitzen-Plasmakonzentrationen zu vermeiden und eine korrekte Überwachung und Steuerung der intravenösen Infusion zu gewährleisten, wird nachdrücklich empfohlen, das Arzneimittel über ein automatisches Infusionssystem zu verabreichen. Eine Dosiserhöhung sollte grundsätzlich nur schrittweise erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zubereitung der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Therapeutische Aborteinleitung, Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod
Die Behandlung ist mit der Anfangsdosis (A, Tabelle 1) einzuleiten. Wird die gewünschte Wirkung nicht erreicht, kann die Dosis schrittweise bis zur Höchstdosis (B, Tabelle 1) gesteigert werden.
Tabelle 1

 

500 µg/250 ml Infusion

500 µg/500 ml Infusion

Infusionsgeschwindigkeit

µg/min

µg/Stunde

ml/min

Tropfen/min

ml/min

Tropfen/min

A: Anfangsdosis

1.7

100

0.9

~17

1.7

~34

B: Maximale Dosis

8.3

500

4.2

~83

8.3

~166

Die maximale Gesamtdosis beträgt 1500 µg.
Die Applikation von Nalador soll einen Zeitraum von 10 Stunden nicht überschreiten.
Wenn das Therapieziel nicht erreicht ist, kann 12-24 Stunden nach Applikationsende die Infusion wiederholt werden.
Behandlung postpartaler atonischer Blutungen
Die Behandlung ist mit der Anfangsdosis (A, Tabelle 2) einzuleiten.
Sistiert die Blutung nicht bzw. wird sie nicht innerhalb weniger Minuten wesentlich schwächer, so kann schrittweise bis zur Höchstdosis (B, Tabelle 2) gesteigert werden. Nach Beginn der therapeutischen Wirkung ist die Geschwindigkeit der intravenösen Infusion bis zur Erhaltungsdosis zu reduzieren (C, Tabelle 2).
Tabelle 2

 

500 µg/250 ml Infusion

500 µg/500 ml Infusion

Infusionsgeschwindigkeit

µg/min

µg/Stunde

ml/min

Tropfen/min

ml/min

Tropfen/min

A: Anfangsdosis

1.7

100

0.9

~17

1.7

~34

B: Maximale Dosis

8.3

500

4.2

~83

8.3

~166

C: Erhaltungsdosis

1.7

100

0.9

~17

1.7

~34

Die maximale Gesamtdosis beträgt 1500 µg.
Lässt sich die bedrohliche Situation nicht beherrschen, müssen andere Massnahmen ergriffen werden.
Allgemeines:
Die maximale Infusionsgeschwindigkeit sollte auf keinen Fall überschritten werden, da höhere Serumkonzentrationen die Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Wirkungen erhöhen. Die Infusion erfordert eine ständige Überwachung.
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Kinder/Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nalador, Lyophilisat wurde ausschliesslich bei erwachsenen Frauen untersucht. Vor der Menarche besteht keine Indikation.
Ältere Patientinnen: Nach der Menopause besteht keine Indikation.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Nalador kontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Nierenfunktionsstörung soll Nalador mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Leberfunktion: Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Nalador kontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberfunktionsstörung soll Nalador mit Vorsicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Geburtseinleitung bei lebensfähigem Kind, da nachteilige Wirkungen auf die Frucht nicht auszuschliessen sind,
vorausgegangene Uterusoperationen,
akute gynäkologische Infektionen,
vorgeschädigtes Herz (auch ohne Dekompensationszeichen),
koronare Herzerkrankung oder andere Gefässerkrankungen in der Anamnese,
schwere Hypertonie,
Thyreotoxikose,
Asthma bronchiale oder spastische Bronchitis,
Colitis ulcerosa,
akutes Ulcus ventriculi,
zerebrale Anfallsleiden,
dekompensierter Diabetes mellitus,
schwere Leberinsuffizienz,
schwere Niereninsuffizienz,
Glaukom,
Sichelzellenanämie oder Thalassämie,
schwere Krankheiten im Allgemeinen,
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Anwendung von Nalador bei postpartalen atonischen Blutungen sind andere Gründe für eine postpartale Blutung als Atonie auszuschliessen. Um die Diagnose zu bestätigen, ist Oxytocin als Arzneimittel der ersten Wahl während der Untersuchung des Genitaltrakts anzuwenden. Ist bei bestätigter Diagnose die Wirkung von Oxytocin ungenügend, wird sofort Nalador appliziert (= Arzneimittel der zweiten Wahl).
Unter Anwendung von Sulproston können Bradykardien und/oder Blutdruckveränderungen (v.a. ein Blutdruckabfall) auftreten. Nalador darf daher nur unter häufiger Kontrolle von Atmung, Herzfrequenz und Blutdruck verabreicht werden.
Zu rasch anflutende hohe Plasmaspiegel können zu einer kritischen Druckerhöhung im Lungenkreislauf führen. Nalador darf daher nicht als i.v.-Bolusinjektion verabreicht werden.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nalador wurde über Myokardischämien berichtet, möglicherweise infolge von Koronarspasmen. Solche Ischämien können zu Myokardinfarkt, lebensbedrohlichen Arrhythmien, Schock oder Herzstillstand bis hin zum Tod führen. Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit vorbestehenden Herzerkrankungen oder Risikofaktoren hierfür (wie Diabetes mellitus, insbesondere mit Gefässveränderungen, Hyperlipidämie oder Tabakkonsum) besondere Vorsicht geboten. Da auch das Alter einen Risikofaktor darstellen kann, gilt dies insbesondere für Patientinnen über 35 Jahren.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nalador wurde nach Markteinführung in einzelnen Fällen über eine Hypertonie (bis hin zur hypertensiven Krise) berichtet, welche einen Risikofaktor für schwere kardiovaskuläre Ereignisse darstellt. Fälle eines starken Blutdruckanstieges wurden insbesondere dann beobachtet, wenn die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit überschritten oder bei ungenügendem therapeutischem Ansprechen nicht schrittweise gesteigert wurde. Meist erfolgte der Blutdruckanstieg innerhalb der ersten 30 Minuten nach Therapiebeginn bzw. nach einer Dosissteigerung. Nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Sulproston waren die Blutdruckveränderungen im allgemeinen rasch reversibel. Um kardiovaskuläre Komplikationen zu vermeiden, sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei ungenügendem Behandlungseffekt grundsätzlich nur schrittweise erhöht werden.
Nalador soll nicht zusammen mit Methylergometrin oder anderen Ergot-Derivaten eingesetzt werden, da unter einer solchen Kombination das Risiko für eine myokardiale Vasokonstriktion erhöht ist.
Es liegen Berichte vor über ventrikuläre Tachykardien bis hin zum Kammerflimmern, teilweise mit letalem Verlauf, bei gleichzeitiger Verabreichung von Sulproston zusammen mit Oxytocin und/oder Methylergometrin.
Bei nicht entleertem Uterus soll Sulproston nicht gleichzeitig mit Oxytocin angewendet werden, da das Risiko einer Überstimulation besteht. Bei postpartaler Blutung kann unter grosser Vorsicht eine solche Kombinationsbehandlung erfolgen.
Die Sensibilität des Myometriums auf Prostaglandine steigt mit zunehmender Schwangerschaftsdauer; Fälle von Uterusrupturen sind aufgetreten.
Eine intrazervikale oder intramyometriale Injektion von Sulproston kann - je nach Applikationsort - zu einem unerwünscht raschen Anstieg des Plasmaspiegels oder zur Ausbildung eines Wirkstoffdepots führen, was mit einer Verlängerung der Wirkdauer und - insbesondere bei gleichzeitiger intravenöser Infusion - mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen einhergehen kann. Nalador darf daher weder intrazervikal noch intramyometrial veranreicht werden.
Wegen des Risikos einer lokalen Arteriitis mit nachfolgender Nekrose darf Nalador nicht intraarteriell appliziert werden.

Interaktionen

Der Einsatz von Sulproston in Verbindung mit Methylergometrin oder ähnlichen Ergot-Derivaten kann zu einem erhöhten Risiko für myokardiale Vasokonstriktionen mit nachfolgender Myokardischämie und möglicherweise lebensbedrohendem oder tödlichem Ausgang führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Sulproston zusammen mit Oxytocin besteht die Möglichkeit einer Überstimulation des nicht entleerten Uterus.
Die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Entzündungshemmern ist zu vermeiden, weil erwünschte Wirkungen von Nalador vermindert werden können.
Die Anwendung lokal applizierbarer Prostaglandine vor Beginn oder in Kombination mit einer Nalador-Behandlung ist klinisch nicht geprüft. Im Hinblick auf theoretisch denkbare, in ihrer Auswirkung nicht bekannte Summationseffekte mit dem Risiko schwerer unerwünschter Wirkungen kann eine Vorbehandlung oder Kombination mit anderen Prostaglandinen nicht empfohlen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Jede Nalador-Behandlung zur Aborteinleitung zwingt zum Abbruch der Schwangerschaft, da eine Schädigung des Foetus nicht auszuschliessen ist. Es muss stets kürettiert werden. Dies gilt auch bei einem komplett erscheinenden Abort.
Im Tierversuch zum embryotoxischen Potenzial wurden nach für das Muttertier toxischen Dosierungen letale und teratogene Wirkungen am Embryo beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Nach Gabe von Nalador war auch die Häufigkeit eines perinatalen Fruchttods erhöht.
Es ist nicht bekannt, ob Sulproston in die Muttermilch ausgeschieden wird. Das Präparat darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten vor. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Anwendung von Nalador über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Blutdruckabfall berichtet wurde, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sulproston (insbesondere kardiovaskuläre Effekte) sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Sulproston beobachtet (Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden):
Nervensystem:
Selten: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit.
Herz und Gefässe:
Häufig: Blutdruckabfall.
Selten: Bradykardie.
Sehr selten: Koronarspasmen, Myokardischämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Druckerhöhung im Pulmonalkreislauf (bis hin zum Lungenödem).
Nicht bekannt: Hypertonie.
Atmungsorgane:
Selten: Bronchokonstriktion.
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.
Häufig: Spasmen im Ober- und Mittelbauch, Diarrhoe.
Nieren und Harnwege:
Sehr selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Störungen der Wasser- und Elektrolytausscheidung.
Reproduktionssystem und Brust:
Gelegentlich: Uterusruptur.
Allgemeine Störungen:
Häufig: Subfebrile oder febrile Temperaturen.

Überdosierung

Symptome
Bronchokonstriktion, Bradykardie, Blutdruckabfall oder -anstieg, Myokardischämie, Zyanose und Dyspnoe als mögliche Hinweise auf ein beginnendes Lungenödem, Hyperstimulation des Uterus (Tetanus uteri).
Therapie
Bei Bronchokonstriktion, Bradykardie, klinisch relevanten Blutdruckveränderungen und Anzeichen eines beginnenden Lungenödems gegebenenfalls eine intensivmedizinische Behandlung. Die Anwendung von β-adrenergen Sympathomimetika bei Bronchokonstriktion, Bradykardie und Überstimulierung des Uterus ist mit dem potentiellen Risiko der Auslösung eines Lungenödems bei der Schwangeren behaftet. Deshalb sind im Einzelfall therapeutischer Nutzen und entsprechende Risiken einer derartigen Therapie abzuwägen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G02AD05
Wirkungsmechanismus
Nalador enthält Sulproston, ein synthetisches Prostaglandin-E2-Derivat.
In der Schwangerschaft wirkt Sulproston sowohl auf das Corpus uteri als auch auf die Zervix. Die induzierte Kontraktion des Corpus uteri und die Konstriktion der uterinen Gefässe führen zur raschen und sanften Ablösung der Plazenta vom Uteruskörper und Ausstossung des Foetus. An der Zervix bewirkt Sulproston ein Weicherwerden bzw. eine langsame und schonende Erweiterung des Zervixkanals.
Diese Wirkungen – Uteruskontraktion und Eröffnung des Zervixkanals – ermöglichen den Abbruch einer Schwangerschaft unter pathologischen Bedingungen (mütterliche oder fetale Indikation) oder die Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod. Rasche, wirksame und anhaltende uterine Kontraktionen sind bei schwerer atonischer postpartaler Blutung besonders wichtig.
Sulproston senkt den Sympathikotonus, was sich unter anderem als Bradykardie manifestieren kann.

Pharmakokinetik

Ein maximaler Plasmaspiegel von 0,3 nmol/l (= 140 ng/l) wird am Ende einer 10-stündigen Infusion bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 µg/h erreicht. Danach nimmt die Wirkstoffkonzentration rasch ab und liegt zwei Stunden später unter der Nachweisgrenze.
Distribution:
Die Bindung von Sulproston an Plasmaproteine beträgt 20-30%.
Nach intravenöser Gabe beträgt das Verteilungsvolumen (Vss) ca. 1100 L.
Metabolismus:
Sulproston wird extensiv in der Leber metabolisiert. Im Plasma treten pharmakologisch aktive Metaboliten auf, die an den Prostaglandinrezeptor binden. Zur Beteiligung von CYP450-abhängigen Enzymen am Metabolismus von Sulproston liegen keine Untersuchungen vor.
Elimination:
Sulproston wird ausschliesslich in Form von Metaboliten ausgeschieden. Etwa 85% der Dosis werden über die Niere, der Rest mit der Galle ausgeschieden. Über 75% der verabreichten Substanz werden innerhalb von 6 Stunden eliminiert (initiale Halbwertszeit <2 Stunden). Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 20 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität
Verträglichkeitsstudien nach einmaliger und wiederholter intravenöser Gabe zeigten, dass bei vorschriftsmässiger Anwendung von Nalador keine toxischen Wirkungen oder Organschäden zu erwarten sind. Typische pharmakologische Wirkungen der Prostaglandine wie Erbrechen, Durchfall und Durchblutungsstörungen zeigten sich schon nach Dosierungen im human-therapeutischen Bereich. Solche Wirkungen sind auch beim Menschen zu erwarten.
Reproduktionstoxizität
In Tierversuchen zum embryotoxischen Potenzial wurden nach für die Mutter letalen Dosen auch embryoletale bzw. teratogene Wirkungen beobachtet (vgl. Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Genotoxisches, mutagenes und onkogenes Potenzial
In-vitro- und in-vivo-Studien zur Beurteilung der Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potenzial.
Es wurden keine Tierstudien zur Kanzerogenität von Nalador durchgeführt. Solche Studien werden aus folgenden Gründen nicht als notwendig erachtet: die Struktur von Nalador ist jener der körpereigenen Prostaglandine sehr ähnlich, Nalador hat eine sehr kurze Halbwertszeit, Genotoxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf Mutagenität, und Nalador wird im Allgemeinen nur einmal verwendet.
Lokale Verträglichkeit und Potenzial für Kontaktsensibilisierung
Studien zur lokalen Verträglichkeit liessen in keiner Hinsicht Unverträglichkeitsreaktionen nach ärztlich verordneter Anwendung beim Menschen erwarten.
Die Studie zum kontaktsensibilisierenden Potenzial von Nalador ergab keine Hinweise auf derartige Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der in Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten.
Haltbarkeit:
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.
Nach Rekonstitution für die intravenöse Infusion wurde die chemisch-physikalische Stabilität bei 2-8 °C über 12 Stunden gezeigt.
Nach 12 Stunden muss die Infusionslösung verworfen werden. Sie muss innerhalb der vorgeschriebenen Infusionsdauer appliziert werden. Allfällige Reste sind zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise:
Nalador ist im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren. Dieser Temperaturbereich darf nur für eine Höchstdauer von 8 Tagen überschritten werden, wobei Temperaturen über 25 °C vermieden werden müssen. Nach 8 Tagen Aufbewahrung bei Raumtemperatur muss Nalador verworfen werden.
Hinweise für die Handhabung:
Der Inhalt einer Ampulle Nalador wird in 250 ml oder 500 ml Natriumchlorid 0,9%, Infusionslösung aufgelöst.
Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion. Nalador darf weder als i.v. Bolusinjektion appliziert noch intrazervikal, intramyometrial oder intraarteriell verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zulassungsnummer

43642 (Swissmedic).

Packungen

Ampullen zu 500 µg: 3 (A)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2018.

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