Koronartherapeutikum aus der Klasseder organischen Nitrate 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isosorbidi dinitras 1,25 mg pro dosi 0,09 ml.

Excip.: Glycerolum, 90% Vol Ethanolum.

Eigenschaften/Wirkungen

Iso Mack Buccal Spray ist ein Pumpspray, enthält also kein Treibgas.
Isosorbiddinitrat bewirkt eine direkte Relaxation der glatten Gefässmuskulatur, wodurch es zu einer Vasodilatation kommt.
Postkapilläre Kapazitätsgefässe und grosse Arterien - im speziellen die noch ansprechenden Teile der Koronargefässe - sind dabei mehr beteiligt als Widerstandsgefässe. Die Vasodilatation im systemischen Gefässsystem führt zu einer Erhöhung der venösen Kapazität («pooling»); der Rückfluss zum Herz ist reduziert, die Ventrikelvolumen und Füllungsdrücke sind vermindert (Reduktion des Preloads).
Ein verminderter Ventrikelradius und eine reduzierte systolische Wandspannung führen zu einer Verminderung des myokardialen Energie- und Sauerstoffbedarfs. Die verminderten Füllungsdrücke im Herzen fördern die Durchblutung der subendokardialen, ischämiegefährdeten Wandschichten; die regionale Wandbewegung und das Herzzeitvolumen können verbessert sein.
Die Erweiterung der grossen Arterien in Herznähe führt sowohl zu einer Erniedrigung des systemischen (Afterload-Reduktion) als auch des pulmonalen Widerstandes.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit von Iso Mack Buccal Spray ist 66% höher als diejenige von oralem Isosorbiddinitrat. Die mittlere Resorptionshalbwertszeit beträgt nach 2,5 mg Iso Mack Buccal Spray 1,1 Min. Bei einer Dosis von 1,25 mg (= 1 Sprühstoss) betragen die maximalen Plasmakonzentrationen durchschnittlich 16,2 ng/ml, bei einer Dosis von 2,5 mg betragen sie 32,7 ng/ml.
Aus den pharmakokinetischen Untersuchungen lässt sich eine schnellere und intensivere Wirkung des Pumpsprays im Vergleich zu anderen Isosorbiddinitrat-Formulierungen ableiten, da ISDN durch die Mundschleimhaut schnell resorbiert wird (Wirkungseintritt nach 1-2 (bis zu 5) Minuten, maximale Plasmaspiegel nach 6-10 (bis zu 15) Minuten). Die Resorption durch den Gastrointestinaltrakt ist dagegen langsamer (Wirkungseintritt nach 15-30 Minuten, maximale Plasmaspiegel nach 15 Minuten bis 1-2 Stunden).

Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Isosorbiddinitrat ist mit 28% nicht ausgeprägt.

Metabolismus
ISDN ist einem Firstpass-Effekt unterworfen, welcher nach oraler Applikation ausgeprägter ist als nach sublingualer Anwendung. In der Leber, in Erythrocyten und in vielen anderen Geweben findet in mehreren Schritten eine reduktive Denitrifizierung über die Glutathion-S-Transferase statt. Es werden dabei die folgenden pharmakologisch aktiven Metaboliten gebildet: zu ungefähr 60% Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-MN) und zu ca. 20 bis 25% Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-MN); der Rest wird möglicherweise gleichzeitig zu Isosorbid denitrifiziert. Isosorbid-Mononitrate werden wesentlich langsamer metabolisiert (Halbwertszeit für IS-5-MN: 4-6 Stunden, für IS-2-MN: 1,5-2 Stunden) als ISDN (Halbwertszeit: 30-60 Min.).

Elimination
Zu den Endprodukten der ISDN-Metabolisierung gehören neben anderen Substanzen die Glukuronide von IS-5-MN, Isosorbid und Sorbit. Die Ausscheidung findet zu 99% über die Nieren statt. Die Eliminationshalbwertszeit von Isosorbiddinitrat beträgt ca. 30-60 min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Elimination von ISDN und seiner aktiven Metaboliten ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und jene des Metaboliten IS-5-MN erniedrigt sein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung oder kurzfristige Prophylaxe von Angina pectoris-Anfällen. Notfalltherapie bei akutem Myokardinfarkt mit Linksherzinsuffizienz sowie bei Lungenödem vor der Einlieferung in das Spital.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung sollte dem Bedarf entsprechend individuell festgelegt werden. Bei Beginn eines Angina pectoris-Anfalles oder unmittelbar vor Situationen, die erfahrungsgemäss einen Angina pectoris-Anfall auslösen können, sollen in Abhängigkeit des Schweregrades und des individuellen Ansprechens auf den Spray, 1-3 Sprühstösse (entsprechend 1,25 mg bis 3,75 mg Isosorbiddinitrat) in Abständen von etwa 30 Sekunden in die Mundhöhle gesprüht werden.
Während dem Sprühen soll der Atem angehalten werden.
Iso Mack Buccal Spray darf nicht inhaliert werden!

Warnung: Es kann für den Patienten gefährlich sein, wenn die Dosierung wesentlich überschritten wird.

Hinweis: Eine Wirkungsabnahme konnte trotz unveränderter Dosierung und konstanten Nitrat-Spiegeln beobachtet werden (s. «Vorsichtsmassnahmen»).
Bei intermittierender Anwendung entwickelte sich keine Toleranz.
Jede Dosissteigerung und/oder Verkürzung der Verabreichungs-Intervalle kann eine Wirkungsbeeinträchtigung oder einen Wirkungsverlust zur Folge haben.

Korrekte Art der Anwendung
Schutzkappe abnehmen. Da kein Treibmittel enthalten ist, soll vor der ersten Anwendung das Sprühventil mehrmals unter kräftigem Druck bis zum Auftreten eines gleichmässigen Sprühnebels betätigt werden. Behälter senkrecht halten und unter angehaltenem Atem in die Mundhöhle sprühen. Hier tritt infolge des alkoholhaltigen Lösungsmittels ein leichtes Brennen auf. Für weitere Anwendungen ist der Spray sofort gebrauchsfertig. Lediglich nach längerer (mehrtägiger) Nichtbenutzung muss zur Erzielung der vollen Sprühleistung vor Gebrauch ev. zweimal auf den Sprühkopf gedrückt werden.
Bei jedem Sprühstoss werden 1,25 mg des aktiven Wirkstoffes freigesetzt.
Iso Mack Buccal Spray ist nur für das Sprayen in die Mundhöhle bestimmt und darf nicht inhaliert werden.
Nach Benutzung Schutzkappe wieder aufsetzen.
Der behandelnde Arzt entscheidet über die Behandlungsdauer.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Iso Mack Buccal Spray ist kontraindiziert bei Patienten mit:
Überempfindlichkeit gegenüber Nitro-Verbindungen.
Akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps).
Kardiogenem Schock, wenn durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Medikamente nicht für einen ausreichend hohen linksventrikulären, enddiastolischen Druck gesorgt werden kann.
Ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck Â≤90 mmHg).
Gleichzeitiger Einnnahme des Phosphodiesterase-Inhibitors Sildenafil (Viagra®) (s. «Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis, Tamponade des Perikards.

Vorsichtsmassnahmen
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung (Hemmung des Abbaus von cGMP) potenziert Sildenafil (Viagra) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten und anderen NO-Donatoren, was zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher Hypotension führen kann. Daher ist die Einnahme von Sildenafil (Viagra) während der Behandlung mit Iso Mack Buccal Spray kontraindiziert.
Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.
Eine speziell sorgfältige Überwachung ist angezeigt bei Patienten mit:
Niedrigen Füllungsdrücken z.B. bei akutem Herzinfarkt, Linksherzinsuffizienz. Eine systolische Blutdruckreduktion unter 90 mm Hg sollte vermieden werden.
Aorten- und/oder Mitralstenose.
Neigung zu orthostatischen Störungen der Zirkulationsregulierung.
Krankheiten, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck verbunden sind (bis jetzt konnte eine weitere Druckzunahme nur bei hochdosierten i.v-Applikationen von Glyceroltrinitrat beobachtet werden).
Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, da bedingt durch eine mögliche Mehrdurchblutung (Isosorbiddinitrat) von hypoventilierten Alveolargebieten (pulmonale «Shunt»- Bildung) eine Hypoxämie auftreten kann. Dies gilt insbesondere für Patienten mit koronarer Herzkrankheit.
Iso Mack Buccal Spray kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Ausüben von Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies trifft vor allem bei der Erstanwendung, bei einer Dosissteigerung, bei einem Therapiewechsel oder beim Zusammenwirken mit Alkohol zu.
Eine Toleranzentwicklung gegenüber dem Wirkstoff sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurden bei der kontinuierlichen Behandlung über längere Zeit mit hohen Isosorbiddinitrat-Dosen beobachtet. Sie können auch bei sehr häufiger Anwendung von Iso Mack Buccal Spray auftreten. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.
Eine Abschwächung der hämodynamischen Effekte wurde bereits bei kontinuierlicher Anwendung innerhalb von 24 Stunden beobachtet.
Um das Auftreten von Toleranzerscheinungen zu vermeiden, sollten therapiefreie Intervalle eingelegt werden.
Eine bestehende Toleranz lässt innerhalb von 24 Stunden nach Unterbruch der Therapie nach.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C: Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt.
Iso Mack Buccal Spray sollte während dem Stillen nicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig können zu Behandlungsbeginn Kopfschmerzen («Nitrat-Kopfschmerzen») auftreten. Sie nehmen jedoch normalerweise bei Fortführen der Behandlung nach einigen Tagen wieder ab.
Die erste Anwendung oder eine Erhöhung der Dosis kann gelegentlich einen Blutdruckabfall und/oder eine orthostatische Hypotonie zur Folge haben. Dies kann mit einer reflektorischen Zunahme der Pulsfrequenz, Benommenheit, Schwindel und Schwächezuständen verbunden sein.
Selten können Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Hautrötung und allergische Hautreaktionen auftreten. In einzelnen Fällen kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.
In seltenen Fällen kann ein starker Blutdruck-Abfall mit einer Verschlimmerung von Angina pectoris-Symptomen verbunden sein (paradoxer Nitrat-Effekt).
Selten wurden Kollaps-Zustände, gelegentlich mit bradykarden Arrhythmien und Synkopen beobachtet.
Die Verwendung von Iso Mack Buccal Spray kann infolge der relativen Umverteilung des Blutflusses in schlecht mit Luft versorgte Lungenbereiche (hypoventilierte alveolare Regionen) zu einer vorübergehenden Reduktion des Sauerstoffgehaltes im arteriellen Blut (Hypoxämie) führen und bei Patienten mit Zirkulationsstörungen der Koronargefässe (koronare Herzkrankheit) eine unzureichende Versorgung des Herzmuskels mit Blut (Ischämie) bewirken.

Interaktionen

Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Sildenafil (Viagra) verstärkt. Daher ist die Einnahme von Sildenafil während der Behandlung mit Iso Mack Buccal Spray kontraindiziert. Falls dennoch Sildenafil eingenommen wurde, ist die Anwendung von Iso Mack Buccal Spray mindestens während 24 h nach Einnahme von Sildenafil (Viagra) strikte verboten. Obwohl die Sildenafil Plasmaspiegel 24 Stunden nach Viagra-Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Viagra-Einnahme sicher verabreicht werden können.
Die gleichzeitige Einnahme von anderen gefässerweiternden Mitteln (Vasodilatatoren), blutdrucksenkenden Präparaten, Betablockern, Calciumantagonisten, Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Iso Mack Buccal Spray verstärken.
Die gleichzeitige Verabreichung von Iso Mack Buccal Spray und Dihydroergotamin kann zu einem Anstieg der DHE-Serumkonzentration führen, was eine Verstärkung der blutdruckerhöhenden Wirkung von DHE zur Folge hat. Aus diesem Grund sollten Iso Mack Buccal Spray und DHE nicht gleichzeitig verabreicht werden.
Es besteht die Möglichkeit, dass der gleichzeitige Einsatz von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika die therapeutische Wirksamkeit von Iso Mack Buccal Spray abschwächt.

Überdosierung

Bei Überdosierung kann eine graue Schleimhautverfärbung auftreten.

Überdosierungssymptome
Es kann zu einem Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen und reflektorischer Tachykardie und Kopfschmerzen kommen. Ebenfalls können Schwächezustände, Schwindel, Hautrötung (Flush), Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten.
Nach hohen Dosen (über 20 mg/kg Körpergewicht) sind als Folge der Bildung von Nitritionen während der ISDN-Metabolisierung eine Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und beschleunigte Atmung zu erwarten.
Sehr hohe Dosen können zu einem erhöhten intrakraniellen Druck mit zerebralen Symptomen führen.
Bei langdauernder chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar.

Therapie der Überdosierung
Neben den allgemeinen Massnahmen wie horizontale Position des Patienten mit erhöhten Beinen müssen die Vitalparameter überwacht (Intensivstation) und falls notwendig korrigiert werden.
Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder wenn der Patient unter Schock steht, sollte eine Volumensubstitution vorgenommen werden. In Ausnahmefällen können Infusionen mit Noradrenalin (Norepinephrin) und/oder Dopamin zur Kreislaufbehandlung eingesetzt werden. Eine Anwendung von Adrenalin (Epinephrin) und verwandten Substanzen ist kontraindiziert.
In Abhängigkeit des Schweregrades werden bei einer Methämoglobinämie folgende Antidote empfohlen:

1. Vitamin C: 1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau: bis zu 50 ml einer 1%-igen Methylenblau-Lösung i.v.

3. Toluidinblau (Toloniumchlorid): initial 2-4 mg/kg Körpergewicht ausschliesslich i.v., falls notwendig, ist eine mehrmalige stündliche Wiederholung mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.
4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Iso Mack Buccal Spray soll nach Ablauf des auf der Pa­ckung mit «Exp.» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Die Vorschrift, dass Iso Mack Buccal Spray nicht über 25 °C aufbewahrt werden soll, gilt nur für eine längerfristige Lagerung. Kurzzeitig höhere Temperaturen (bis 50 °C über 6 Monate) haben jedoch keinen Wirkungsverlust von Iso Mack Buccal Spray zur Folge. Temperaturen über 40 °C während mehr als 1 Woche können hingegen die Funktionstüchtigkeit des Pumpventils beeinträchtigen.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

IKS-Nummern

44147.

Stand der Information

Juli 2001.
LPD30OCT01/RL88