Zusammensetzung

Wirkstoffe
Midazolamum ut midazolami maleas
 
Hilfsstoffe
Dormicum, Filmtablette 7,5 mg:
Lactose (92,6 mg pro Tablette), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Talkum, Hypromellose
 
Dormicum, Filmtablette 15 mg:
Lactose (84 mg pro Tablette), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, Hypromellose, Polyacrylat-Dispersion 30%, Macrogol 6000, Macrogol 400, Talkum, Titandioxid (E171), Carmellose-Natrium (0,01 mg Natrium pro Tablette), Indigokarmin (E132)
 

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dormicum, Filmtabletten 7,5 mg:
Länglich-ovale, weisse Filmtablette (mit Bruchrille, teilbar) enthält 7,5 mg Midazolam.
 
Dormicum, Filmtabletten 15 mg:
Länglich-ovale, hellblaue Filmtablette (mit Bruchrille, teilbar) enthält 15 mg Midazolam.
 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dormicum wird für die Kurzzeittherapie von Schlafstörungen verwendet. Wie alle Hypnotika soll es nur bei Schlafstörungen von klinisch signifikantem Schweregrad eingesetzt werden.
Schlafrhythmusstörungen, Einschlafstörungen oder Schwierigkeiten beim Wiedereinschlafen nach vorzeitigem Erwachen.
Sedation in der Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen.

Dosierung/Anwendung

Generell wird immer die niedrigste wirksame Dosis und diese über einen möglichst kurzen Zeitraum verwendet. Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden.
 
Erwachsene
Übliche Dosierung
Standarddosis: 7,5-15 mg stellen die übliche Erwachsenendosis dar.
Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen:
In der Prämedikation Erwachsener sind 7,5 bis 15 mg Dormicum per os 30 bis 60 Minuten vor dem geplanten Eingriff zu verabreichen, falls nicht die parenterale Gabe bevorzugt wird (siehe Dormicum Ampullen).
 
Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)
Wegen des raschen Wirkungseintritts sollte Dormicum unmittelbar vor dem Schlafengehen mit Flüssigkeit unzerkaut eingenommen werden.
Dormicum kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, vorausgesetzt, dass danach eine ununterbrochene Schlafdauer von mindestens 7-8 Stunden gewährleistet ist. Das Risiko einer anterograden Amnesie ist in Betracht zu ziehen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Behandlung sollte immer mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die empfohlene Maximaldosis sollte nicht überschritten werden, da dadurch die Gefahr des Auftretens zentralnervöser Nebenwirkungen einschliesslich einer klinisch möglichen relevanten respiratorischen und kardiovaskulären Depression erhöht wird.
Die Therapiedauer soll so kurz wie möglich sein und sollte in der Regel 2 Wochen nicht überschreiten; eine kürzer dauernde Behandlung kann ausreichend sein; eine länger dauernde Behandlung kann nötig sein, bedarf jedoch einer sorgfältigen Reevaluation.
Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden. Am Ende der Therapie empfiehlt sich ein ausschleichendes Absetzen von Dormicum. Die Modalitäten des Absetzens müssen dem Patienten angepasst werden.
 
Spezielle Dosierungsanweisungen
 
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Dormicum behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe "Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen" ).
 
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, möglicherweise bis hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, einhergehen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe "Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen" ).
Ältere Patienten
Für ältere und geschwächte Patienten beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Da bei älteren Patienten die sedative Wirkung stärker ausgeprägt ist, könnten diese Patienten ebenfalls ein höheres Risiko für eine Kreislauf- und Atemdepression aufweisen. Bei älteren Patienten sollte Dormicum daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
 
 
Kinder und Jugendliche
Dormicum Filmtabletten sind in der Pädiatrie nicht indiziert.
 

Kontraindikationen

Dormicum darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:
-Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
schwere respiratorische Insuffizienz
-Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre)
schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können)
-Myasthenia gravis
-Schlafapnoe-Syndrom
 
Dormicum Filmtabletten sollten nicht an Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig eine Therapie mit sehr starken CYP3A-Induktoren oder -Hemmern erhalten (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Ritonavir-geboosteten Rezepturen: siehe auch "Interaktionen" ).
 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind über die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu informieren:
Dormicum ist nicht indiziert als alleinige Behandlung von Psychosen und Depressionen mit Insomnien (Suizidgefahr bei Vorliegen dieser Krankheiten). In diesen Fällen sollte vorerst die Grundkrankheit behandelt werden.
Wie mit anderen sedativ wirkenden Arzneimitteln ist bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit aussergewöhnlichen psychischen Stressbedingungen vorsichtig zu dosieren (erhöhte Arzneimittelempfindlichkeit).
 
Toleranz
Nach wiederholter Verabreichung kurzwirksamer Benzodiazepine während mehrerer Wochen kann es zu einem gewissen Wirkungsverlust bezüglich der hypnotischen Eigenschaften kommen.
 
Rebound-Schlafstörungen
Nach dem Absetzen einer Behandlung mit Dormicum können Schlafstörungen erneut auftreten, eventuell sogar stärker als vor Therapiebeginn ( "Rebound-Schlafstörungen" ). Rebound-Schlafstörungen treten meist nur vorübergehend auf, können jedoch mit anderen Reaktionen wie Stimmungsschwankungen, Angst und Ruhelosigkeit einhergehen. Das Risiko für das Auftreten von Rebound-Schlafstörungen ist grösser, wenn die Behandlung abrupt beendet wird. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Dosierung von Dormicum langsam zu reduzieren.
 
Amnesie
Dormicum kann eine anterograde Amnesie auslösen, welche meistens in den ersten Stunden nach Einnahme des Arzneimittels auftritt. Um das Risiko für das Auftreten einer solchen Amnesie zu verringern, sollten Patienten sicherstellen, dass nach der Einnahme eine ununterbrochene Schlafdauer von 7-8 Stunden gewährleistet ist.
 
Residuelle Effekte
Wenn die oral verabreichte Dosis von Dormicum nicht mehr als 15 mg pro Tag beträgt und nach der Einnahme eine ununterbrochene Schlafdauer von 7-8 Stunden gewährleistet ist, werden nach oral verabreichter Gabe von Dormicum bei normalen Patienten keine residuellen Effekte beobachtet. Dies wird durch klinische Beobachtungen mittels sensitiver pharmakologischer Methoden bestätigt.
 
Psychiatrische und paradoxe Reaktionen
Bei der Behandlung mit Benzodiazepinen können paradoxe Reaktionen auftreten. Zu diesen gehören unter anderem Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität und Angst, seltener auch Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen. Falls solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung sistiert werden. Bei älteren Patienten und Kindern können diese Reaktionen vermehrt auftreten.
 
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Für ältere und/oder geschwächte Patienten sowie für Patienten mit respiratorischer oder
kardiovaskulärer Beeinträchtigung beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Bei diesen Patienten können Nebenwirkungen des Midazolams, wie Atem- und Kreislaufdepressionen, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
 
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" und "Dosierung/Anwendung" ).
 
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht.
 
Pädiatrie
Dormicum Filmtabletten sind in der Pädiatrie nicht indiziert.
 
Patienten mit Übergewicht
Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam was zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit führt. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung dieser Patientengruppe nach der Operation.
 
Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen
Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich einer schweren Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, klinisch bedeutender, respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression (siehe auch "Interaktionen" ).
 
Anamnestischer Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch
Dormicum darf nur mit grösster Vorsicht bei Patienten mit vorangegangener Diagnose eines Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauches angewendet werden.
 
Gleichzeitige Einnahme von Substanzen, welche die CYP3A4-Aktivität beeinflussen
Die Pharmakokinetik von Midazolam wird durch die gleichzeitige Einnahme von Substanzen, welche CYP3A4 inhibieren oder induzieren, verändert. Aus diesem Grund können die klinischen und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder abgeschwächt werden und die Dosierung von Midazolam muss ggfs. angepasst werden (siehe "Interaktionen" ).
 
Abhängigkeit
Die Einnahme von Dormicum kann zu einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten mit bekanntem Alkohol- und/oder Arzneimittelmissbrauch.
Das Einsetzen von Entzugserscheinungen schwankt, je nach Wirkungsdauer der Substanz, zwischen ein paar Stunden und einer Woche oder mehr nach Absetzen der Therapie.
Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als zwei Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel mit Panikzuständen) indiziert, wobei der Nutzen im Vergleich zu den Risiken weniger klar ist.
Zur Vermeidung von Entzugserscheinungen empfiehlt sich in jedem Falle ein ausschleichendes Absetzen, indem die Dosis stufenweise reduziert wird. Bei Auftreten von Entzugserscheinungen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung und Unterstützung des Patienten erforderlich.
 
Entzugserscheinungen
Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.
Da das Risiko für Entzugserscheinungen und Rebound-Schlafstörungen nach abruptem Absetzen erhöht ist, empfiehlt es sich, die Dosis langsam zu reduzieren.
Beim Absetzen des Präparates können, auch nach kurzfristigem Gebrauch, vorübergehend für einige Nächte die Schlafstörungen wieder auftreten. Dies kann durch schrittweises Absetzen meist vermindert werden.
 
Lactose
Dormicum Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
 
Natrium
 
Dormicum 15 mg: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
 

Interaktionen

Pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)
Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden führte nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
Arzneimittel, die CYP3A hemmen
Klassifikation der CYP3A4-Inhibitoren
CYP3A4-Inhibitoren können nach der Stärke ihres Hemmeffektes und nach der Wichtigkeit der klinischen Wirkungsveränderung bei gleichzeitiger Einnahme von oral verabreichtem Midazolam klassifiziert werden.
Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren

Wirkstoff             Wirkung auf das       Cmax (Verhältnis      AUC (Verhältnis der   Halbwertszeit         Klinische Anmerkunge
                      Arzneimittel          der Mittelwerte)      Mittelwerte)          (t1/2), sonstige      n/potenzieller
                                                                                        Parameter (Verhältni  Wechselwirkungsmecha
                                                                                        s der Mittelwerte)    nismus

Sehr starke CYP3A-In
hibitoren: AUC von
Midazolam > 10-fach
erhöht Die Kombinati
on mit sehr starken
CYP3A-Inhibitoren
ist kontraindiziert
(siehe  "Kontraindik
ationen" ).
Azol-Antimykotika
Ketoconazol  Oral     ↑Midazolam            ↑ 3,7–4,2a            ↑8,72–16,0a           t1/2↑ 2,61–3,10a      
200–400 mg einmal                                                                                             
täglich, 400 mg                                                                                               
zweimal täglich                                                                                               
über mehrere Tage                                                                                             
-gesunde Probanden                                                                                            
(n = 28)                                                                                                      
Itraconazol  Oral     ↑Midazolam            ↑2,5–3,4a             ↑5,75-10,8a           t1/2↑ 1,92–3,60a      
100–200 mg einmal                                                                                             
täglich über mehrere                                                                                          
 Tage  -gesunde                                                                                               
Probanden (n = 33)                                                                                            
Voriconazol (oral     ↑Midazolam            ↑ 3,6d(2,9–4,4)e      ↑ 9,85d(8,23–11,8)e   t1/2↑ 3,57d (3,09–4,  
400 mg zweimal                                                                          12)e                  
täglich am ersten                                                                                             
Tag, 200 mg zweimal                                                                                           
täglich am zweiten                                                                                            
Tag) -gesunde                                                                                                 
Probanden (n = 10)                                                                                            
1’-OH-Midazolam       ↔ 0,89d (0,64–1,2) e  ↑2,39d (2,09–2,73) e  AUC1’-OH/AUCmid-Verh  
                                                                  ältnis ↓ 0,24d        
                                                                  (0,20–0,30)e          
HIV-Protease-Inhibit
oren (inkl. mit
Ritanovir geboostert
e PIs)
Lopinavir/Ritonavir   ↑ Midazolam                                                       CL/F↓ 0,08d (0,07–0,  
(LPV/R)  (oral 400                                                                      11)f                  
mg LPV + 100 mg R                                                                                             
zweimal täglich                                                                                               
über 14 Tage)                                                                                                 
-gesunde Probanden                                                                                            
(n = 14)                                                                                                      
Saquinavir/Ritonavir  ↑ Midazolam           ↑ 4,3d (3,6-5,0)e     ↑ 12,4d  (10,8–14,4)  t1/2↑ 3,19d           
 (SAQ/R)  (oral SAQ                                               e                                           
1000 mg / R 100 mg                                                                                            
zweimal täglich                                                                                               
über 15 Tage)                                                                                                 
-gesunde Probanden                                                                                            
(n = 18)                                                                                                      
1’-OH-Midazolam       ↓ 0,15d (0,12–0,18)e  ↓ 0,49d (0,43-0,56)e                        
Gepoolte Daten:       ↑ Midazolam           ↑ 2,6a                ↑ 9,41d (8,11-10,9)e                        
Danoprevir/Ritonavir                                                                                          
 (DAN/R)  oral DAN                                                                                            
100–200 mg / R 100                                                                                            
mg einmal täglich;                                                                                            
200 mg / 100 mg                                                                                               
zweimal täglich                                                                                               
über 15 Tage -behand                                                                                          
lungsnaïve Patienten                                                                                          
 (n = 25)                                                                                                     
↓ 1’-OH-Midazolam     ↓ 0,097a              ↓ 0,111a              AUC1’-OH/AUCmid-Verh  
                                                                  ältnis↓ 0,012d        
                                                                  (0,008–0,016)e        
Starke CYP3A-Inhibit
oren: AUC von
Midazolam um das 5-
bis 10-Fache erhöht
Dosierungs-Empfehlun
g: Die gleichzeitige
 Gabe von starken
CYP3A Inhibitoren
und Midazolam
sollte vermieden
werden. Sofern
möglich sind andere
Arzneimittel zu
verwenden, die
weniger empfindlich
gegenüber CYP3A4-Hem
mung sind.
Makrolid-Antibiotika
Clarithromycin 500    ↑ Midazolam           ↑ 2,8a                ↑ 7,00a(↑ 9,61a       CL/F ↓ 0,14a (↓       Bei Frauen war die
mg zweimal täglich                                                Frauen)               0.09a Frauen)         Wechselwirkung
Oral 500 mg zweimal                                                                                           stärker als bei
täglich über 7 Tage                                                                                           Männern
-gesunde Probanden                                                                                            
(inkl. Ältere > 65                                                                                            
J.) (n = 32)                                                                                                  
Tyrosinkinase-Inhibi
toren
Idelalisib (oral      ↑ Midazolam           ↑ 2,4d (2,00-2,83)e   ↑ 5,37d (4,56–6,32)e                        
150 mg zweimal                                                                                                
täglich, mehrmalige                                                                                           
Gabe) -gesunde                                                                                                
Probanden (n = 11)                                                                                            
Mittelstarke CYP3A-I
nhibitoren: AUC von
Midazolam 2- bis
5-fach erhöht
Patienten sollen
eng überwacht
werden und eine
Reduktion der
Midazolamdosis in
Betracht gezogen
werden
Azol-Antimykotika
Fluconazol  Oral      ↑ Midazolam           ↑ 1,7–2,3a            ↑ 3,44-3,73a          t1/2↑ 2,10-2-23a      Mittelstarke CYP3A-H
200 mg einmal                                                                                                 emmung.  Fluconazol
täglich 5 Tage; 400                                                                                           verstärkt die
mg Einzeldosis;                                                                                               pharmakodynamische
Intravenös 400 mg                                                                                             Wirkung von Midazola
über 60 Min. gesunde                                                                                          m sowohl nach
 Probanden                                                                                                    oraler als auch
                                                                                                              nach i.v. Gabe,
                                                                                                              ohne Unterschied
                                                                                                              zwischen den Verabre
                                                                                                              ichungswegen
1’-OH-Midazolam       ↔ 0,81–0,90b          ↑ 1,50–1,56b          AUC1’-OH/AUCmid-Verh
                                                                  ältnis↓ 0,436–0,462b
Posaconazol Oral      ↑ Midazolam           ↑ 2,0–2,7d            ↑ 3,04-6,00d          t1/2↑ 1,66–2,63 a     
50–400 mg einmal                                                                                              
täglich über 7 bis                                                                                            
8 Tage - gesunde                                                                                              
Probanden (n = 57)                                                                                            
Kalziumkanalblocker
Diltiazem  (oral 60   ↑ Midazolam           ↑ 2,0b                ↑ 3,75b               t1/2↑ 1,49b           Mittelstarke CYP3A-H
mg dreimal täglich                                                                                            emmung *Diltiazem
über 2 Tage) -gesund                                                                                          ist ein irreversible
e Probanden (n = 9)                                                                                           r Inhibitor der
                                                                                                              CYP3A-Aktivität im
                                                                                                              Dünndarm, ohne
                                                                                                              entsprechende
                                                                                                              Änderung der Konzent
                                                                                                              rationen von CYP3A4-
                                                                                                              mRNA oder -Protein
                                                                                                              im Darm. Die Änderun
                                                                                                              gen in der Pharmakok
                                                                                                              inetik von Midazolam
                                                                                                               nach der gleichzeit
                                                                                                              igen Gabe mit dem
                                                                                                              Kalziumkanalblocker
                                                                                                              waren mit einer
                                                                                                              deutlichen und
                                                                                                              länger anhaltenden
                                                                                                              sedativen Wirkung
                                                                                                              verbunden. Falls
                                                                                                              sich die Gabe von
                                                                                                              Midazolam nicht
                                                                                                              vermeiden lässt,
                                                                                                              sollte die Midazolam
                                                                                                              -Dosis bei gleichzei
                                                                                                              tiger Behandlung
                                                                                                              mit Diltiazem bzw.
                                                                                                              Verapamil um mindest
                                                                                                              ens 50% verringert
                                                                                                              werden, um unnötig
                                                                                                              tiefen Schlaf und
                                                                                                              verlängerte hypnotis
                                                                                                              che Wirkungen zu
                                                                                                              vermeiden. Es ist
                                                                                                              auch zu beachten,
                                                                                                              dass die Elimination
                                                                                                              shalbwertszeit von
                                                                                                              Midazolam durch
                                                                                                              Diltiazem bzw.
                                                                                                              Verapamil erhöht
                                                                                                              wird, was dosisunabh
                                                                                                              ängig zu einer
                                                                                                              länger anhaltenden
                                                                                                              Wirkung führen
                                                                                                              kann. Da Diltiazem
                                                                                                              bzw. Verapamil ein
                                                                                                              mechanismusbasierter
                                                                                                               Inhibitor von
                                                                                                              CYP3A ist, klingt
                                                                                                              der Hemmeffekt nach
                                                                                                              einer Unterbrechung
                                                                                                              der Diltiazem bzw.
                                                                                                              Verapamilbehandlung
                                                                                                              nur langsam ab.
Verapamil (oral 80    ↑ Midazolam           ↑ 2,0b                ↑ 2,92b               t1/2 ↑1,41b
mg dreimal täglich                                                                      
über 2 Tage) -gesund                                                                    
e Probanden (n = 9)                                                                     
Makrolid-Antibiotika
Erythromycin (oral    ↑ Midazolam           ↑ 2,7b                ↑ 4,42b               t1/2 ↑2,38b           Mittelstarker
500 mg dreimal                                                                                                CYP3A-Inhibitor.
täglich) -gesunde                                                                                             Erythromycin sollte
Probanden (n = 12)                                                                                            nicht mit für
                                                                                                              Midazolam behandelte
                                                                                                               Patienten verordnet
                                                                                                               werden, oder die
                                                                                                              Midazolam-Dosis
                                                                                                              muss um 50% bis 75%
                                                                                                              reduziert werden.
Telithromycin         ↑ Midazolam           -                     ↑ 6,1kA               t1/2 ↑ 2,5kA          Mittelstarker
                                                                                                              CYP3A-Inhibitor
                                                                                                              Patienten, die hoch
                                                                                                              wirksames Telithromy
                                                                                                              cin erhalten,
                                                                                                              zeigen möglicherweis
                                                                                                              e eine verstärkte
                                                                                                              Midazolamwirkung. ∗
                                                                                                              Telithromycin ist
                                                                                                              ein CYP3A4-Inhibitor
                                                                                                              . Die Wechselwirkung
                                                                                                               zwischen Telithromy
                                                                                                              cin und CYP3A4
                                                                                                              ähnelt der nach
                                                                                                              Clarithromycin
                                                                                                              beobachteten. Die
                                                                                                              orale Gabe von
                                                                                                              Midazolam zusammen
                                                                                                              mit Telithromycin
                                                                                                              sollte vermieden
                                                                                                              werden.
NKI-Rezeptor-Antagon
isten
Aprepitant Oral 125   ↑ Midazolam           ↑1,94d(1,35–2,78)f    ↑3,30d (2,39–4,56)f   t1/2 ↑1,96h           Mittelstarke CYP3A-H
mg an Tag 1, 80 mg                          (C1h-Wert)                                                        emmung Bei 25 mg
einmal täglich über                                                                                           einmal täglich über
4 Tage) gesunde                                                                                               4 Tage kam es zu
Probanden (n = 8)                                                                                             keiner Wechselwirkun
                                                                                                              g
Netupitant (oral      ↑ Midazolam           ↑1,36a(1,16–1,59)e    ↑2,26a(1,89-2,70)e    t1/2 ↑1,64a           MittelstarkeCYP3A-He
300 mg Einzeldosis)                                                                                           mmung ∗ Netupitant
-gesunde Probanden                                                                                            ist ein mittelstarke
(n = 10)                                                                                                      r Inhibitor von
                                                                                                              CYP3A4. Bei einer
                                                                                                              Dosierung, wie sie
                                                                                                              zur Behandlung
                                                                                                              chemotherapiebedingt
                                                                                                              er Übelkeit und
                                                                                                              Emesis eingesetzt
                                                                                                              wird, verändert es
                                                                                                              die Pharmakokinetik
                                                                                                              von CYP3A4-Substrate
                                                                                                              n wie Midazolam.
                                                                                                              Die gleichzeitige
                                                                                                              Gabe von Netupitant
                                                                                                              mit anderen Wirkstof
                                                                                                              fen, die Substrate
                                                                                                              von CYP3A4 sind,
                                                                                                              kann eine Dosisanpas
                                                                                                              sung erfordern.
Schwache CYP3A-Inhib
itoren: AUC von
Midazolam 1,25- bis
< 2-fach erhöht Die
gleichzeitige Gabe
von Midazolam mit
schwachen CYP3A-Inhi
bitoren führt in
der Regel nicht zu
einer relevanten
Änderung der klinisc
hen Wirkung von
Midazolam
Krebsmedikamente
und Antiandrogene
Bicalutamid (oral     ↑ Midazolam           ↔ 1,13d (0,84–1,51)f  ↑1,27d (0,85-1,92)f   -                     
150 mg einmal                                                                                                 
täglich über mindest                                                                                          
ens 3 Monate)                                                                                                 
-Patienten mit                                                                                                
Prostata-Ca im                                                                                                
Frühstadium (n = 10)                                                                                          
Antidepressiva
Fluvoxamin  (oral,    ↑ Midazolam           ↑1,63a                ↑1,66a                t1/2 ↑2,48a           
titriert von 50 auf                                                                                           
100 mg zweimal                                                                                                
täglich, dann 100                                                                                             
mg zweimal täglich                                                                                            
über 6 Tage) -gesund                                                                                          
e Probanden (n = 10)                                                                                          
Antineoplastische
Wirkstoffe
Everolimus (oral 10   ↑ Midazolam           ↑ 1,25d (1,14–1,37)e  ↑1,30d (1,22-1,39)e   t1/2↔ 1,03d (0,97–1,  
mg einmal täglich                                                                       10)e                  
über 5 Tage) -gesund                                                                                          
e Probanden (n = 23)                                                                                          
1’-OH-Midazolam       ↑1,20d (1,07-1,34)e   ↑1,25d (1,16-1,34)e   AUC1’-OH/AUCmid-Verh  
                                                                  ältnis0,96d (0,89–1,  
                                                                  03)e                  
Hepatitis-C-Virus-
(HCV-)Protease-Inhib
itoren
Simeprevir (oral      ↑ Midazolam           ↑1,31d(1,19-1,45)e    ↑1,45d (1,35-1,57)e   -                     
150 mg einmal                                                                                                 
täglich über 10                                                                                               
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n = kA)                                                                                            
Pflanzliche Produkte
 und Nahrungsmittel
Grapefruitsaft        ↑ Midazolam           ↑1,56b                ↑1,52b                t1/2 ↔0,979b          
(oral 2 x 200 ml                                                                                              
Grapefruitsaft,                                                                                               
Einzeldosis) -gesund                                                                                          
e Probanden (n = 8)                                                                                           
1’-OH-Midazolam       ↔1,0b                 ↑1,30b                AUC1’-OH/AUCmid-Verh  
                                                                  ältnis↓0,805b         
Echinacea-purpurea-W  ↔ Midazolam(5 mg      ↔1,04d (0,89-1,2)e    ↔1,00d (0,81-1,20)e   t1/2 ↔0,81d (0,58–1,  
urzelextrakt  (oral   Einzeldosis)                                                      05)e                  
400 mg viermal                                                                                                
täglich über 8                                                                                                
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n = 12)                                                                                            
1’-OH-Midazolam                                                   Fraktion der Dosis    
                                                                  im Urin als 1’-OH-Mi  
                                                                  d ↔1,01d (0,90–1,13)  
                                                                  e                     
Berberin  (oral 300   ↑ Midazolam           ↑1,38d (1,07–1,77)e   ↑1,40d (1,17-1,68)e   t1/2 ↔1,19d (1,01-1,  
mg dreimal täglich                                                                      39)e                  
über 2 Wochen)                                                                                                
-gesunde Probanden                                                                                            
(n = 17)                                                                                                      
1’-OH-Midazolam                                                   Mid/1’-OH-Mid nach    
                                                                  1 Std. im Plasma1,59  
                                                                  d (1,30–1,94)e        
Histaminrezeptor-2-A
ntagonisten
Cimetidin  (oral      ↑ Midazolam           -                     ↑1,35a                t1/2 ↔ 1,07a          
400 mg, 3 Dosen in                                                                                            
12-Stunden-Intervall                                                                                          
en) -gesunde Proband                                                                                          
en (n = 8)                                                                                                    
Ranitidin (oral 150   ↑Midazolam            -                     ↑1,23a                t1/2 ↑1,21a           
mg, 3 Dosen in                                                                                                
12-Stunden-Intervall                                                                                          
en) -gesunde Proband                                                                                          
en (n = 8)                                                                                                    
Immunsuppressivum
Cyclosporin  (oral,   ↑ Midazolam           ↑1,15a                ↑1,37a                                      
mittlere Dosis 203                                                                                            
± 49 mg/Tag, Dauerth                                                                                          
erapie) -20 Patiente                                                                                          
n (im Mittel 23                                                                                               
Monate nach Transpla                                                                                          
ntation); Vergleichs                                                                                          
gruppe20 entsprechen                                                                                          
de Patienten unter                                                                                            
Tacrolimus (im                                                                                                
Mittel 23 Monate                                                                                              
nach Transplantation                                                                                          
)                                                                                                             
Makrolid-Antibiotika
Roxithromycin         ↑ Midazolam           ↑1,37b                ↑1,46b                t1/2 ↑1,29b           
(oral 300 mg einmal                                                                                           
täglich über 6                                                                                                
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n = 10)                                                                                            
Arzneimittel zur
Behandlung von
Miktionsfrequenz
und Inkontinenz
Propiverin  (oral     ↑ Midazolam           ↑1,35d                ↑1,46d (1,36-1,57)e   t1/2 ↔1,01d           
15 mg zweimal                                                                                                 
täglich über 7                                                                                                
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n = 16)                                                                                            

1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
 
kA keine Angabe
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)  
b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM) 
c geometrisches Mittel 
d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI) e 90%-KIf 95%-KIg Verhältnis der Medianeh Verhältnis der harmonischen Mittelwerte
 
CYP3A4-Induktoren
Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
 
Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren

Wirkstoff             Wirkung auf das       Cmax (Verhältnis      AUC (Verhältnis der   Halbwertszeit         Klinische Anmerkunge
                      Arzneimittel          der Mittelwerte)      Mittelwerte)          (t1/2), sonstige      n/ potenzieller
                                                                                        Parameter (Verhältni  Wechselwirkungsmecha
                                                                                        s der Mittelwerte)    nismen
Starke CYP3A-Indukto
ren: AUC von Midazol
am um ≥80% verkleine
rt Dosierungs-Empfeh
lung: Die Wirksamkei
t von Midazolam
kann wahrscheinlich
reduziert sein.
Ziehen Sie in
Betracht, die
Midazolamdosis zu
erhöhen, um die
gewünschte Wirkung
zu erzielen.
Antiandrogene
Enzalutamide  (oral   ↓ Midazolam(NS)       -                     ↓0,14NS                                     
160 mg zweimal                                                                                                
täglich)                                                                                                      
Antibiotika
Rifampicin  Oral      ↓Midazolam            ↓0,064-0,10a          ↓0,0412-0,103a        t1/2 ↓ 0,419-0,429a   Ein bedeutender
600 mg einmal                                                                           CL/F ↑ 22,1a          Geschlechtseffekt
täglich oder 5-7                                                                                              wurde beobachtet
Tage -gesunde                                                                                                 bezüglich der
Probanden, (n=62)                                                                                             Induktion der
                                                                                                              oralen Midazolam-Cle
                                                                                                              arance mit einem
                                                                                                              grösseren Effekt in
                                                                                                              Männern als in
                                                                                                              Frauen.
Antikonvulsiva
Carbamazepin (CBZ)    ↓ Midazolam           ↓0,07b                ↓0,057b               t1/2↓ 0,42b           
und Phenytoin (PHT)                                                                                           
(oral CBZ (700-900                                                                                            
mg zweimal täglich)                                                                                           
und PHT (150-300 mg                                                                                           
zweimal täglich                                                                                               
entweder getrennt                                                                                             
oder beide Arzneimit                                                                                          
tel zusammen)                                                                                                 
-epileptische                                                                                                 
Patienten (n=6)                                                                                               
unter begleitender                                                                                            
CBZ oderr PHT                                                                                                 
Therapie im Verglich                                                                                          
 zu 7 gesunden                                                                                                
Kontroll-Probanden.                                                                                           
Antineoplastische
Arzneimittel
Mitotane  (oral       ↓ Midazolam           -                     ↓0,055a               -                     Der induzierende
verschiedene Dosen                                                                                            Effekt von Mitotan
(3.5 g dreimal                                                                                                auf CYP3A4 ist
täglich; 1.0 g                                                                                                extrem potent und
dreimal täglich                                                                                               dauert sogar über
gestoppt; 0.5 g                                                                                               Monate nach Mitotan-
dreimal täglich.;1-2                                                                                          Therapieende hinaus.
 x 0.5 g jeder                                                                                                
zweite Tag))                                                                                                  
-Patienten mit                                                                                                
Nebennierenrindenkar                                                                                          
zinom, n=4 -andere                                                                                            
Patienten ohne                                                                                                
Mitotan, n=7 (Kontro                                                                                          
llgruppe)                                                                                                     
1’-OH-Midazolam                             ↑11,7a                
Mittelstarke CYP3A-I
nduktoren: AUC von
Midazolam um ≥50%
bis <80% verkleinert
 Eine reduzierte
therapeutische
Aktivität von
Midazolam sollte in
Betracht gezogen
werden während
einer Langzeit
Behandlung mit
mittelstarken
CYP3A-Induktoren
Pflanzliche Arzneimi
ttel und Nahrungsmit
tel
Johanniskraut         ↓ Midazolam           ↓0,57a                0.48a                 CL/F ↑ 2,09a          Schwankungen in der
-Oral 300 mg dreimal                                                                                          Zusammensetzung des
 täglich über 2                                                                                               kommerziell erhältli
Wochen gesunde                                                                                                chen Johanniskraut-E
Probanden (n=12)                                                                                              xtraktes sind
                                                                                                              erheblich, was zu
                                                                                                              einer bedeutenden
                                                                                                              Ungewissheit bezügli
                                                                                                              ch des Ausmasses
                                                                                                              und der Zeitkurve
                                                                                                              der Arzneimittelinte
                                                                                                              raktion mit dem
                                                                                                              Nahrungsergänzungsmi
                                                                                                              ttel führen kann.
1’-OH-Midazolam                                                   Fraction of dose in
                                                                  urine as 1’OH-mid↔
                                                                  0,93a
Schwache CYP3A-Induk
toren: AUC von
Midazolam um ≥20%
bis <50% verkleinert
 Die Wirksamkeit
von Midazolam kann
reduziert sein.
Ziehen Sie in
Betracht, die
Midazolamdosis zu
erhöhen, um die
gewünschte Wirkung
zu erzielen.
Antineoplastische
Arzneimittel
Vemurafenib [ (oral   ↓ Midazolam 1’-OH-Mi  ↓0,65d (0,54-0,78)e   ↓0,61d (0,50-0,74)e   AUCmid/AUC1’OH        
960 mg zweimal        dazolam               ↑1,23d (1,04-1,44)e    ↑1,34d (1,17-1,54)e  ratio ↑ 2,22d         
täglich über 15                                                                         (1,86-2,65)e          
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n=20)                                                                                              
Antithrombotika
Ticagrelor  Oral      ↓ Midazolam           ↓0,73-0,76d           ↓ 0,68-0,70d          t1/2  ↔  0,898-1,06c  
180 mg zweimal                                                                           CL/F ↑ 1,39-1,46c    
täglich über 6                                                                                                
Tage; 400 mg einmal                                                                                           
täglich über 6 Tage                                                                                           
-gesunde Probanden                                                                                            
(n=52)                                                                                                        
1’-OH-Midazolam       ↔0,90-1,02d           ↔ 0,91-1,00d          AUC1’OH/AUCmid        
4-OH-Midazolam        0,60-0,65d           0,53-0,58d           ratio ↔ 1,18-1,48c    
                                                                  AUC4OH/AUCmid ratio   
                                                                  ↔ 0,786-0,815c        
Benzodiazepin
Derivate
Clobazam  (oral 40    ↓ Midazolam           ↓0,76d (0,67-0,88)e   ↓ 0,73d (0,65-0,80)e  t1/2 ↔0,878a          
mg einmal täglich                                                                                             
über 15 Tage)                                                                                                 
-gesunde Probanden                                                                                            
(n=18)                                                                                                        
1’-OH-Midazolam       ↑2,32d (1,91-2,82)e   ↑4,32d (3,78-4,94)e   AUC1’OH/AUCmid        
                                                                  ratio ↑ 5,51a         
Pflanzliche Arzneimi
ttel
Quercetin  (oral      ↓ Midazolam           ↑1,2a                 ↓0,781a               t1/2  ↓ 0,75a         
500 mg einmal                                                                                                 
täglich über 13                                                                                               
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n=18)                                                                                              
Panax Ginseng         ↓ Midazolam           ↓0,74d (0,56-0,93)e   ↓0,66d (0,55-0,78)e   t1/2  ↓ 0,71d         
(oral 500 mg (5%                                                                        (0,53-0,90)e CL/F1,  
Ginsenoside) zweimal                                                                    51d (1,17-1,86)e      
 täglich über 28                                                                                              
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n=12)                                                                                              
Nicht nukleosidische
 Reverse-Transkripta
se-Inhibitoren
Efavirenz  (oral      ↓ Midazolam           -                     ↓ 0,591d              CL/F ↑ 1,70d          
400 mg Einzeldosis)                                                                                           
-gesunde Probanden                                                                                            
(n=12)                                                                                                        
1’-OH-Midazolam                                                   AUC1’OH/AUCmid        
                                                                  ratio ↑ 1,64d         

1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
 
kA keine Angabe
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)  
b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM) 
c geometrisches Mittel 
d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI) e 90%-KIf 95%-KIg Verhältnis der Medianeh Verhältnis der harmonischen Mittelwerte
 
CYP3A4-Induktoren
Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
 
Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren

Wirkstoff             Wirkung auf das       Cmax (Verhältnis      AUC (Verhältnis der   Halbwertszeit         Klinische Anmerkunge
                      Arzneimittel          der Mittelwerte)      Mittelwerte)          (t1/2), sonstige      n/ potenzieller
                                                                                        Parameter (Verhältni  Wechselwirkungsmecha
                                                                                        s der Mittelwerte)    nismen
Starke CYP3A-Indukto
ren: AUC von Midazol
am um ≥80% verkleine
rt Dosierungs-Empfeh
lung: Die Wirksamkei
t von Midazolam
kann wahrscheinlich
reduziert sein.
Ziehen Sie in
Betracht, die
Midazolamdosis zu
erhöhen, um die
gewünschte Wirkung
zu erzielen.
Antiandrogene
Enzalutamide  (oral   ↓ Midazolam(NS)       -                     ↓0,14NS                                     
160 mg zweimal                                                                                                
täglich)                                                                                                      
Antibiotika
Rifampicin  Oral      ↓ Midazolam           ↓0,064-0,10a          ↓0,0412-0,103a        t1/2 ↓ 0,419-0,429a   Ein bedeutender
600 mg einmal                                                                           CL/F ↑ 22,1a          Geschlechtseffekt
täglich oder 5-7                                                                                              wurde beobachtet
Tage -gesunde                                                                                                 bezüglich der
Probanden, (n=62)                                                                                             Induktion der
                                                                                                              oralen Midazolam-Cle
                                                                                                              arance mit einem
                                                                                                              grösseren Effekt in
                                                                                                              Männern als in
                                                                                                              Frauen.
Antikonvulsiva
Carbamazepin (CBZ)    ↓ Midazolam           ↓0,07b                ↓0,057b               t1/2↓ 0,42b           
und Phenytoin (PHT)                                                                                           
(oral CBZ (700-900                                                                                            
mg zweimal täglich)                                                                                           
und PHT (150-300 mg                                                                                           
zweimal täglich                                                                                               
entweder getrennt                                                                                             
oder beide Arzneimit                                                                                          
tel zusammen)                                                                                                 
-epileptische                                                                                                 
Patienten (n=6)                                                                                               
unter begleitender                                                                                            
CBZ oderr PHT                                                                                                 
Therapie im Verglich                                                                                          
 zu 7 gesunden                                                                                                
Kontroll-Probanden.                                                                                           
Antineoplastische
Arzneimittel
Mitotane  (oral       ↓ Midazolam           -                     ↓0,055a               -                     Der induzierende
verschiedene Dosen                                                                                            Effekt von Mitotan
(3.5 g dreimal                                                                                                auf CYP3A4 ist
täglich; 1.0 g                                                                                                extrem potent und
dreimal täglich                                                                                               dauert sogar über
gestoppt; 0.5 g                                                                                               Monate nach Mitotan-
dreimal täglich.;1-2                                                                                          Therapieende hinaus.
 x 0.5 g jeder                                                                                                
zweite Tag))                                                                                                  
-Patienten mit                                                                                                
Nebennierenrindenkar                                                                                          
zinom, n=4 -andere                                                                                            
Patienten ohne                                                                                                
Mitotan, n=7 (Kontro                                                                                          
llgruppe)                                                                                                     
1’-OH-Midazolam                             ↑11,7a                
Mittelstarke CYP3A-I
nduktoren: AUC von
Midazolam um ≥50%
bis <80% verkleinert
 Eine reduzierte
therapeutische
Aktivität von
Midazolam sollte in
Betracht gezogen
werden während
einer Langzeit
Behandlung mit
mittelstarken
CYP3A-Induktoren
Pflanzliche Arzneimi
ttel und Nahrungsmit
tel
Johanniskraut         ↓ Midazolam           ↓0,57a                0.48a                 CL/F ↑ 2,09a          Schwankungen in der
-Oral 300 mg dreimal                                                                                          Zusammensetzung des
 täglich über 2                                                                                               kommerziell erhältli
Wochen gesunde                                                                                                chen Johanniskraut-E
Probanden (n=12)                                                                                              xtraktes sind
                                                                                                              erheblich, was zu
                                                                                                              einer bedeutenden
                                                                                                              Ungewissheit bezügli
                                                                                                              ch des Ausmasses
                                                                                                              und der Zeitkurve
                                                                                                              der Arzneimittelinte
                                                                                                              raktion mit dem
                                                                                                              Nahrungsergänzungsmi
                                                                                                              ttel führen kann.
1’-OH-Midazolam                                                   Fraction of dose in
                                                                  urine as 1’OH-mid↔
                                                                  0,93a
Schwache CYP3A-Induk
toren: AUC von
Midazolam um ≥20%
bis <50% verkleinert
 Die Wirksamkeit
von Midazolam kann
reduziert sein.
Ziehen Sie in
Betracht, die
Midazolamdosis zu
erhöhen, um die
gewünschte Wirkung
zu erzielen.
Antineoplastische
Arzneimittel
Vemurafenib [ (oral   ↓ Midazolam 1’-OH-Mi  ↓0,65d (0,54-0,78)e   ↓0,61d (0,50-0,74)e   AUCmid/AUC1’OH        
960 mg zweimal        dazolam               ↑1,23d (1,04-1,44)e    ↑1,34d (1,17-1,54)e  ratio ↑ 2,22d         
täglich über 15                                                                         (1,86-2,65)e          
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n=20)                                                                                              
Antithrombotika
Ticagrelor  Oral      ↓ Midazolam           ↓0,73-0,76d           ↓ 0,68-0,70d          t1/2  ↔0,898-1,06c    
180 mg zweimal                                                                          CL/F ↑ 1,39-1,46c     
täglich über 6                                                                                                
Tage; 400 mg einmal                                                                                           
täglich über 6 Tage                                                                                           
-gesunde Probanden                                                                                            
(n=52)                                                                                                        
1’-OH-Midazolam       ↔0,90-1,02d           ↔ 0,91-1,00d          AUC1’OH/AUCmid        
4-OH-Midazolam        0,60-0,65d           0,53-0,58d           ratio ↔ 1,18-1,48c    
                                                                  AUC4OH/AUCmid ratio   
                                                                  ↔ 0,786-0,815c        
Benzodiazepin
Derivate
Clobazam  (oral 40    ↓ Midazolam           ↓0,76d (0,67-0,88)e   ↓ 0,73d (0,65-0,80)e  t1/2 ↔ 0,878a         
mg einmal täglich                                                                                             
über 15 Tage)                                                                                                 
-gesunde Probanden                                                                                            
(n=18)                                                                                                        
1’-OH-Midazolam       ↑2,32d (1,91-2,82)e   ↑4,32d (3,78-4,94)e   AUC1’OH/AUCmid        
                                                                  ratio ↑ 5,51a         
Pflanzliche Arzneimi
ttel
Quercetin  (oral      ↓ Midazolam           ↑1,2a                 ↓0,781a               t1/2  ↓ 0,75a         
500 mg einmal                                                                                                 
täglich über 13                                                                                               
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n=18)                                                                                              
Panax Ginseng         ↓ Midazolam           ↓0,74d (0,56-0,93)e   ↓0,66d (0,55-0,78)e   t1/2  ↓0,71d (0,53-0  
(oral 500 mg (5%                                                                        ,90)e CL/F↑1,51d      
Ginsenoside) zweimal                                                                    (1,17-1,86)e          
 täglich über 28                                                                                              
Tage) -gesunde                                                                                                
Probanden (n=12)                                                                                              
Nicht nukleosidische
 Reverse-Transkripta
se-Inhibitoren
Efavirenz  (oral      ↓ Midazolam                                ↓ 0,591d              CL/F ↑ 1,70d          
400 mg Einzeldosis)                                                                                           
-gesunde Probanden                                                                                            
(n=12)                                                                                                        
1’-OH-Midazolam                                                   AUC1’OH/AUCmid        
                                                                  ratio ↑ 1,64d         

1’-OH: 1’-OH-Midazolam; 4’-OH: 4’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
 
NS Nicht Spezifiziert
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)
c geometrisches Mittel
dVerhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
e 90%-KI
Pharmakodynamische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)
Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam und anderen Sedativa/Hypnotika, einschliesslich Alkohol, führt erwartungsgemäss zu einer Verstärkung der sedierenden und hypnotischen Wirkung. Beispiele sind u.a. Opiate/Opioide (bei Gebrauch als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionsbehandlung), Antipsychotika, andere Benzodiazepine bei Gebrauch als Anxiolytika oder Hypnotika, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; ferner sedierende Antidepressiva, Antihistaminika, Antiepileptika und zentral wirkende Antihypertensiva. Diese Wirkungsverstärkung ist gegebenenfalls therapeutisch nutzbar. Der Wirkungsverstärkung ist bei Risikopatienten besondere Beachtung zu schenken. Die gegenseitige Potenzierung von Alkohol und Dormicum kann im Einzelfall unvorhersehbare Reaktionen bewirken.
Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhetika.
Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung und kardiorespiratorische Depression können bei der Kombination von Midazolam mit jeglichen zentral dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Patienten, die Midazolam erhalten, sollten Alkohol meiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Siehe auch "Überdosierung" zu Warnungen betreffend anderer zentral dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.
Arzneimittel, welche wie der AchE-Hemmer Physostigmin Wachheit und Erinnerungsvermögen verstärken, können die hypnotischen Effekte von Midazolam aufheben. In ähnlicher Weise hob die Gabe von Koffein in einer Dosis von 250 mg den sedativen Effekt von Midazolam partiell auf.
 

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Einnahme während der Schwangerschaft.
Benzodiazepine sollten deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ( "floppy-infant" syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
Es wurde ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermutet.
Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.
 
Stillzeit
Da Midazolam in die Muttermilch übertritt, darf Midazolam bei stillenden Müttern nicht angewendet werden.
 

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dormicum hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. Der behandelnde Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden dürfen.
Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten Wachsamkeit erhöht sein (siehe "Interaktionen" ).
 

Unerwünschte Wirkungen

Unter Behandlung mit Midazolam ist im Allgemeinen mit Müdigkeit zu rechnen: Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Normalfall wieder.
Bei Patienten, die Benzodiazepine einnehmen, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
 
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10’000
<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt
werden).
 
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem
 
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Veränderungen bei der Libido
Sehr selten: Verwirrungszustand, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
Eine vorbestehende Depression kann während der Behandlung mit Benzodiazepinen erkennbar werden.
Sehr selten: Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Hyperaktivität, Nervosität, Angst, Aggressivität, Wutausbrüche, Albträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Euphorie, unangemessenes Verhalten oder andere Verhaltensstörungen. Sollten solche paradoxen Reaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei älteren Patienten sind solche Reaktionen wahrscheinlicher.
Abhängigkeit: Die Anwendung von Midazolam – auch in therapeutischer Dosierung – kann nach längerer Gabe zur Entwicklung einer physischen Abhängigkeit führen, ein abruptes Absetzen des Arzneimittels kann von Entzugserscheinungen oder Reboundphänomenen wie Rebound-Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, Angst, Ruhelosigkeit bis hin zu Entzugskrämpfen begleitet sein. Eine psychische Arzneimittelabhängigkeit kann auftreten. Ein Abusus kann im Rahmen einer Polytoxikomanie vorkommen.
 
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Länger dauernde Sedierung, Krämpfe (mit grösserer Häufigkeit bei frühgeborenen Säuglingen und Neugeborenen, deren Mutter während der Schwangerschaft Midazolam eingenommen hat), Schläfrigkeit während des Tages, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderte Aufmerksamkeit, Ataxie, Tremor, Stupor, psychomotorische Hyperaktivität. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
Als Prämedikation kann Midazolam zu einer postoperativen Sedation beitragen.
Anterograde Amnesie, auch bei therapeutischer Dosierung möglich. Das Risiko steigt mit höherer Dosierung. Die amnestische Wirkung kann möglicherweise mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.
Die anterograde Amnesie kann auch am Ende des Eingriffs noch vorliegen, in Einzelfällen wurde über eine noch längere Dauer berichtet.
 
Augenerkrankungen
Sehr selten: Diplopie. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
 
Herzerkrankungen
Sehr selten: Herzversagen einschliesslich Herzstillstand, erhöhte Herzfrequenz
 
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Hypotonie
 
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Atemdepression, Atemnot, Atemstillstand, Laryngospasmus. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über einem Alter von 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion höher, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
 
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten: Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit, Schluckauf
 
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus
 
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Muskelschwäche. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
 

Überdosierung

Symptome
Die Symptome einer Überdosierung von Dormicum bestehen im Wesentlichen in einer Verstärkung der therapeutischen Wirkung (Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus). Eine Überdosis von Dormicum ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel allein eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardiorespiratorischer Depression und zum Koma führen. Tritt ein Koma ein, dauert dieses im Allgemeinen nur wenige Stunden, es kann aber auch langwieriger und zyklisch sein, insbesondere bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.
Benzodiazepine erhöhen die Wirkungen anderer zentral dämpfender Substanzen, einschliesslich Alkohol.
 
Behandlung
Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die je nach klinischem Zustand des Patienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Bei den Patienten kann insbesondere eine symptomatische Behandlung von kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforderlich sein.
Nach oraler Einnahme sollte eine weitere Resorption mit geeigneten Methoden verhindert werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Bei benommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutz erforderlich, falls Aktivkohle verwendet wird. Im Falle einer gemischten Einnahme kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.
Falls die ZNS-Dämpfung schwerwiegend ist, sollte die Verabreichung von Flumazenil (Anexate), einem Benzodiazepinantagonisten, erwogen werden. Die Verabreichung sollte jedoch unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Das Präparat besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund eine Stunde), deshalb müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht worden ist, nach Ausklingen der Wirkungen überwacht werden. Flumazenil ist nach der Einnahme von Arzneimitteln, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva), mit grösster Vorsicht anzuwenden. Für weitere Informationen über die korrekte Anwendung von Flumazenil (Anexate) soll die Fachinformation des Präparats konsultiert werden.
 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N05CD08
 
Wirkungsmechanismus
Dormicum hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Im Allgemeinen beträgt die Einschlafzeit nach Einnahme von Dormicum weniger als 20 Minuten, die Schlafdauer wird meistens dem Alter entsprechend normalisiert. Dormicum hat ausserdem anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Effekte. Es beeinträchtigt psychomotorische Funktionen nach einmaliger und/oder wiederholter Gabe, verursacht jedoch nur minimale hämodynamische Veränderungen. Nach angemessener Dosierung und Schlafzeit ist in der Regel keine Beeinträchtigung der Leistungs- oder der Reaktionsfähigkeit beobachtet worden.
Pharmakodynamik
Midazolam, der Wirkstoff von Dormicum, ist ein Derivat aus der Reihe der Benzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.
Dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems vermag der Wirkstoff von Dormicum mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden.
Pharmakologisch zeichnet sich Dormicum durch einen raschen Wirkungseintritt und wegen schneller metabolischer Umwandlung durch eine kurze Wirkungsdauer aus. Dormicum weist eine geringe Toxizität und dadurch eine grosse therapeutische Breite auf.
Die zentralnervösen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.
Dormicum hat eine sehr schnelle sedierende und schlafanstossende Wirkung. Ebenfalls vorhanden sind ein anxiolytischer, ein antikonvulsiver und ein muskelrelaxierender Effekt.
Klinische Wirksamkeit
 
In kontrollierten klinischen Studien wie im Schlaflabor wurde nachgewiesen, dass Dormicum die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, ohne den REM-Schlaf quantitativ zu beeinträchtigen. Die Wachphasen werden vermindert, die Schlafeffizienz wird verbessert.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
 
Distribution
Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bei Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
 
Metabolismus
Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert.
Midazolam wird durch das Cytochrom P450, die CYP3A Isoenzyme hydroxyliert. Beide Isoenzyme, CYP3A4 und auch CYP3A5, sind aktiv an den beiden Hauptstoffwechselwegen bei der hepatischen oxidativen Metabolisierung von Midazolam beteiligt. Die Metabolisierung von Midazolam nach oraler Gabe beruht in vergleichbarem Ausmass auf dem intestinalen CYP3A und dem hepatischen CYP3A.
Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1’-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4’-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1’- Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.
Elimination
Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1’-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80% der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1’-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.
Bei einmal täglicher Verabreichung kumuliert Midazolam nicht. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam führt nicht zur Induktion spezifischer metabolisierender Enzyme.
 
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren männlichen Probanden über 60 Jahre war die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam im Vergleich zu jüngeren männlichen Probanden signifikant um den Faktor 2,5 verlängert. Die totale Midazolam-Clearance war bei älteren männlichen Probanden deutlich erniedrigt, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Dosis in Tablettenform war signifikant erhöht.
Bei älteren weiblichen Probanden wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede gegenüber jüngeren weiblichen Probanden festgestellt.
 
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Midazolam änderte sich bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen einschliesslich fortgeschrittener Leberzirrhose signifikant. Insbesondere war bei zirrhotischen Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe wegen der reduzierten Clearance durch die Leber die Eliminationshalbwertzeit verlängert und die totale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam signifikant erhöht.
 
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe "Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
 
Patienten mit Übergewicht
Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.
 

Präklinische Daten

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.
Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der vorgesehenen klinischen Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.
 
Reproduktionstoxikologie
Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.
 
Teratogenität
Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.
Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Benzodiazepin exponierten Muttertieren.
 

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
 
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
 
 
 

Zulassungsnummer

45163 (Swissmedic)
 

Packungen

10 und 30 Filmtabletten zu 7,5 mg (mit Bruchrille, teilbar, weiss) [B]
10, 30 und 100 (Spitalpackung) Filmtabletten zu 15 mg (mit Bruchrille, teilbar, hellblau) [B]
 

Zulassungsinhaberin

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
 

Stand der Information

Dezember 2022