ZusammensetzungWirkstoffe
Antithrombin III vom Menschen.
Hilfsstoffe
Pulver: Natriumchlorid, Albumin vom Menschen, Acetyltryptophan, Caprylsäure.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Jede Durchstechflasche Atenativ 500 IE enthält 35 mg Natrium.
Jede Durchstechflasche Atenativ 1000 IE enthält 71 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung von Patienten mit angeborenem Antithrombin Mangel:
a.Prophylaktisch zu Verhinderung von tiefen Venenthrombosen und Thromboembolie in klinischen Risikosituationen (insbesondere bei operativen Eingriffen, Schwangerschaft und Geburt), in Verbindung mit Heparin, falls angegeben.
b.Vermeidung des Fortschreitens der tiefen Venenthrombose und des Thromboembolismus in Verbindung mit Heparin wie angegeben.
Zur Behandlung von Patienten mit erworbenem Antithrombin Mangel.
Dosierung/AnwendungAntithrombin sollte nur in Absprache mit einem Gerinnungsspezialisten mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Antithrombin III-Mangel verabreicht werden
Dosierung:
Bei angeborenem Mangel sollte die Dosierung individuell für den Patienten erfolgen. Dabei sollten seine Familiengeschichte in Hinblick auf thromboembolische Ereignisse, seine gegenwärtigen klinischen Risikofaktoren sowie seine Laborergebnisse in Betracht gezogen werden.
Die Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung bei erworbenem Mangel hängen vom Antithrombin-Plasmaspiegel, von Anzeichen erhöhten Verbrauchs, der zu Grunde liegenden Erkrankung und der Schwere der klinischen Symptome ab. Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung ist individuell abhängig basierend auf der klinischen Wirksamkeit und den Laborwerten.
Die Menge verabreichter Antithrombin-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben. Diese beziehen sich auf den aktuellen WHO-Standard für Antithrombin. Die Antithrombinaktivität im Plasma wird entweder in Prozent (relativ zu normalem menschlichen Plasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ zum Internationalen Standard für Antithrombin im Plasma) angegeben.
Eine IE Antithrombin entspricht der Menge Antithrombin, die sich in einem ml normalen menschlichen Plasmas befindet.
Die Berechnung der notwendigen Antithrombin-Dosis basiert auf der empirischen Erkenntnis, dass eine (1) IE Antithrombin pro kg Körpergewicht bei Patienten die Antithrombinaktivität im Plasma um etwa 1 % erhöht (Korrekturfaktor).
Die Anfangsdosis wird mit Hilfe der folgenden Formel bestimmt:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × (Zielwert – tatsächliche Antithrombin-Aktivität [%]).
Der Zielwert ist abhängig von der klinischen Situation. Ist die Indikation für eine Antithrombinsubstitution gegeben, so sollte die Dosierung ausreichen, um die angestrebte Antithrombinaktivität zu erreichen und auf einem gleichbleibenden Niveau zu halten. Die Dosierung sollte basierend auf den Labormessungen der Antithrombinaktivität festgelegt und kontrolliert werden. Diese sollten bis zur Stabilisierung des Patienten mindestens zweimal täglich durchgeführt werden, danach einmal täglich, möglichst unmittelbar vor der nächsten Infusion. Bei einer Korrektur der Dosierung sollten sowohl aus den Laborkontrollen hervorgehende Anzeichen für einen erhöhten Umsatz von Antithrombin als auch der klinische Verlauf beachtet werden. Die Antithrombinaktivität sollte während der gesamten Behandlung bei einem Wert von mindestens 80% gehalten werden, wenn die klinische Situation nicht ein anderes therapeutisches Niveau erfordert.
Die übliche Anfangsdosis bei angeborenem Mangel liegt bei 30-50 IE/kg Körpergewicht (KG). Danach sollte die Dosis und Häufigkeit sowie die Dauer der Behandlung an die Laborwerte und die klinische Situation angepasst werden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
Auf Grund eingeschränkter klinischer Erfahrung wird die Verabreichung an Kinder unter 6 Jahren nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Das Arzneimittel wird intravenös verabreicht.
Die Infusionsrate sollte bei Erwachsenen nicht höher sein als 100 IE pro Minute.
Im Interesse der Patienten wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Atenativ die Bezeichnung und die Chargennummer des Produkts zu dokumentieren, um eine Verbindung zwischen Patient und Charge herstellen zu können.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei erworbenem Antithrombinmangel sollte in der Regel allein ein erniedrigter Antithrombinspiegel, z.B. aufgrund einer gestörten Synthese, kein Substitutionsgrund sein, wenn sich der Patient in einem stabilen klinischen Zustand befindet.
Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinlösungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ möglich. Patienten sollten während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig überwacht und auf das Vorhandensein von Symptomen beobachtet werden. Patienten sollten über die ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, wie Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Atembeschwerden, Blutdruckabfall und anaphylaktische Reaktionen, informiert werden. Treten diese Symptome nach Verabreichung der Infusion auf, sollte der Patient seinen Arzt benachrichtigen.
Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion oder Schock muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Behandlung erfolgt gemäss den Richtlinien für Schocktherapie.
Während der Behandlung mit Antithrombin ist eine regelmässige Überwachung der Antithrombin Spiegel notwendig. Personen mit angeborenem Antithrombin Mangel sollen auf das Thromboserisiko während einer Schwangerschaft und auf die Erblichkeit dieser Krankheit hingewiesen werden. Der Antithrombinspiegel soll bei allen Neugeborenen, deren Eltern einen hereditären Antithrombin Mangel haben, bestimmt werden.
Gerinnungsstörungen bei Neugeborenen mit einem Antithrombinspiegel unter 30 % sollen im Hinblick auf eine Antithrombintherapie mit einem Gerinnungsexperten diskutiert werden.
Zu den Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen infolge der Verwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln zählen die Auswahl der Spender, Untersuchung der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksame Produktionsschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit von Infektionskrankheiten durch die Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte oder neue auftretende Viren und andere Krankheitserreger.
Diese Massnahmen gelten als wirksam gegen humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis C-Virus (HCV), Hepatitis B-Virus (HBV) und den nichtumhüllten Hepatitis-A Virus (HAV). Die Massnahmen können bei einigen nichtumhüllten Viren, wie Parvovirus B19, nur beschränkt wirksam sein. Parvovirus-B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für Schwangere (fetale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.
Eine entsprechende Impfung (Hepatitis A und B) sollte bei Patienten mit angeborenem Mangel in regelmässiger/wiederholter Behandlung mit Antithrombinkonzentraten, die aus Plasma hergestellt werden, in Erwägung gezogen werden.
Klinische und biologische Überwachung bei Verwendung von Antithrombin zusammen mit Heparin
·um die Heparindosis anzupassen und übermässige Hypokoagulabilität zu vermeiden, sollte die Antikoagulation (APPT und gegebenenfalls anti-FXa-Aktivität) regelmässig in knappen Abständen, insbesondere in den ersten Minuten/Stunden nach Beginn der Anwendung von Antithrombin überwacht werden.
·auf Grund des Risikos einer Senkung der Antithrombinspiegel durch längere Behandlung mit nichtfraktioniertem Heparin sollte der Antithrombinspiegel täglich gemessen werden, um die individuelle Dosis anzupassen.
Eine Durchstechflasche enthält 35 mg (Atenativ 500 I.E.) oder 71 mg (Atenativ 1000 I.E.) Natrium.Dieses Arzneimittel enthält 6,3 - 10,5 mmol (bzw. 144,9 - 241,5 mg) Natrium pro Dosis (30 - 50 IE/kg Körpergewicht). Dies sollte bei einer kochsalzarmen Diät berücksichtigt werden.
InteraktionenDie Verabreichung von Heparin in therapeutischen Dosen in Verbindung mit einer Antithrombin-Substitutionstherapie erhöht das Risiko von Blutungen.
Die Wirkung von Antithrombin wird von Heparin in grossem Masse verstärkt. Die Halbwertzeit von Antithrombin kann bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Heparin aufgrund eines beschleunigten Umsatzes von Antithrombin stark reduziert werden. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Antithrombin an Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko klinisch und biologisch überwacht werden.
Schwangerschaft, StillzeitÜber die Sicherheit von menschlichen Antithrombin-Produkten während der Schwangerschaft liegen derzeit nur begrenzte klinische Erfahrungen vor.
Atenativ sollte nur dann bei schwangeren und stillenden Frauen mit Antithrombinmangel angewandt werden, wenn eindeutige Indikationen gegeben sind. Dabei ist zu beachten, dass für diese Patientinnen während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für das Vorkommen von thromboembolischen Episoden besteht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenHypersensibilität oder allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektions-/Infusionseinstichstelle, Schüttelfrost, Rötungen, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, keuchende Atmung) wurden selten beobachtet. Sie können sich in seltenen Einzelfällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln. In seltenen Fällen wurde Fieber beobachtet.
Im folgenden Überblick werden die Nebenwirkungen, die während der Anwendung von Atenativ® festgestellt wurden genannt. Da die Meldung von Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen freiwillig ist und die Informationen von einer Population mit unsicherer Grösse stammen, wurde die Häufigkeit dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen als nicht bekannt bewertet (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden):
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktischer Schock, Anaphylaktische Reaktion, Quincke-Ödem, Hypersensibilität, Anaphylaktoide Reaktion.
Psychiatrische Erkrankungen: Angststörung.
Erkrankungen des Nervensystems: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Lethargie, Parästhesien, Unruhe.
Herzerkrankungen: Herzstillstand, Tachykardie.
Gefässerkrankungen: Blutungsneigung, Thrombose, Hypotonie, Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe, Atemdepression, Atemnot, Giemen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Urticaria, allergische Dermatitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelschmerz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Brustschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Hitzewallung, Reaktion an der Einstichstelle, Hautrötung, Hyperhidrose.
Informationen bezüglich viraler Sicherheit, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
ÜberdosierungEs sind keine Symptome einer Überdosierung mit Antithrombin bekannt.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B01AB02
Wirkungsmechanismus
Antithrombin, ein 58 kD Glykoprotein bestehend aus 432 Aminosäuren, gehört zur Serpin (Serinprotease-Inhibitor)-Superfamilie und ist einer der wichtigsten natürlichen Blutgerinnungshemmer. Die am stärksten gehemmten Faktoren sind Thrombin und Faktor Xa, jedoch auch Faktoren der Kontaktaktivierung, des intrinsischen Systems und der Faktor VIIa/Gewebefaktorkomplex. Die Antithrombinaktivität wird durch Heparin in grossem Masse verstärkt und die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin ist abhängig von der Anwesenheit des Antithrombins.
Pharmakodynamik
Antithrombin hat zwei für seine Funktion wichtige Domänen. Die erste Domäne beinhaltet das reaktive Zentrum mit einer Spaltungsstelle für Proteinasen wie Thrombin, eine Voraussetzung zur Bildung eines stabilen Proteinase-Hemmer-Komplexes. Die zweite Domäne bindet Glycosaminoglykane, verantwortlich für die Interaktion mit Heparin und ähnlichen Substanzen, welche die Thrombinhemmung beschleunigen. Die Gerinnungshemmer-Enzym-Komplexe werden vom retikuloendothelialen System abgebaut.
Die Antithrombinaktivität beträgt bei Erwachsenen 80-120%, die Werte bei Neugeborenen betragen ca. 40-60%. Bei angeborenem Antithrombinmangel sind es etwa 50 %. Das Niveau, bei dem ein erworbener Antithrombinmangel klinisch bedeutsam wird, kann je nach Ätiologie variieren. Bei Vorliegen einer Sepsis sind Werte von < 50–60 % mit einem schlechten klinischen Outcome verbunden.
Klinische Wirksamkeit
Es gibt mehrere kleinere Studien zu Verbrauchssyndrom (DIC), Sepsis, Präeklampsie, L-Asparaginase-Behandlung bei akuter lymphoblastischer Leukämie, Venenverschlusskrankheit, Operation mit Herz-Lungen-Maschine, bei denen die Gabe von Antithrombin positive Auswirkungen auf Gerinnungsparameter gezeigt hat. Überzeugende Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität wurden dabei allerdings nicht gefunden.
Die KyberSept-Studie, eine randomisierte, Placebo kontrollierte, doppelblinde, prospektive Phase-III-Studie, hat Populationen von Patienten mit Sepsis definiert, die von einer Therapie mit hochdosiertem Antithrombinkonzentrat einen Überlebensvorteile haben. Dazu gehören septische Patienten mit hohem Sterberisiko und Patienten, die nicht gleichzeitig Heparin erhalten. Patienten mit DIC oder einem hohen Sterberisiko, die kein Heparin gleichzeitig erhielten, profitierten sogar noch mehr.
In der KyberSept-Studie, wurden 2314 Patienten mit Sepsis randomisiert um entweder 30.000 IE Antithrombin über 4 Tage (n = 1.157) oder Placebo (n = 1.157) zu erhalten. Eine Subgruppenanalyse von 698 (698/2314) Patienten (Placebo = 346; Antithrombin = 352), die in der Behandlungsphase (Tag 1-4) kein Heparin gleichzeitig erhielten, ergab, dass die 28-Tage-Mortalität unter Antithrombin niedriger war als unter Placebo (37,8 % vs. 43,6 %; absolute Reduktion: 5,8 %; Risikoverhältnis: 0,860 [95 %-KI 0,725–1,019]), das bis Tag 90 zunahm (44,9 % vs. 52,5 %; absolute Reduktion: 7,6 %; Risikoverhältnis: 0,851 [0,735-0,987]). Innerhalb dieser Untergruppe wurden 563 Patienten identifiziert (Placebo = 277; Antithrombin = 286), die über ausreichende Daten für die DIC-Bestimmung verfügten. Zu Studienbeginn hatten 40,7 % der Patienten (229/563) DIC. Verglichen mit Placebo zeigten Antithrombin behandelte Patienten mit DIC eine signifikante absolute Reduktion der Mortalität von 14,6 % (p = 0,024) und 16,2 % (p = 0,015) nach 28 bzw. 90 Tagen. In einer weiteren Subgruppenanalyse von Patienten mit hohem Sterberisiko (vorhergesagte Mortalität von 30–60 %) bei Studieneintritt (1008/2314; Antithrombin = 490; Placebo = 518) betrug die Sterblichkeitsrate nach 28, 56 und 90 Tagen in der Antithrombin-Behandlungsgruppe 36,9 % vs. Placebo 40,7 % (Risikoverhältnis [95 % KI], 0,907 [0,776 – 1,059]), 42,0 % vs. 48,8 % (0,859 [0,750–0,985]) und 45,5 % vs. 51,6 % (0,883 [0,777–1,005]). Bei Patienten, die kein Heparin gleichzeitig erhielten (Antithrombin = 140; Placebo = 162), war der Behandlungseffekt zugunsten von Antithrombin ausgeprägter als bei Patienten, die gleichzeitig Heparin erhielten. Ohne begleitendes Heparin betrug die absolute Reduktion der Mortalität in der Antithrombin-Gruppe vs. Placebo-Gruppe 8,7 % nach 28 Tagen (35,7 % vs. 44,4 % (Risikoverhältnis 0,804; 95 % KI 0,607-1,064)) und 12,3 % nach 90 Tagen (42,8 % vs. 55,1 % (Risikoverhältnis 0,776; 95 %-KI 0,614-0,986)).
In der KyberSept-Studie wurden schwere Blutungsereignisse bei 5,7 % der Placebogruppe (insgesamt n = 1.155) vs. 10,0 % der mit Antithrombin behandelten Probanden (insgesamt n = 1.161) beobachtet, relatives Risiko (95 % KI) = 1,75 (1.31-2.33). Für die Untergruppe ohne begleitendes Heparin erreichte der Unterschied keine statistische Signifikanz (4,6 % für Placebo (insgesamt n = 345) vs. 7,9 % für Antithrombin (insgesamt n = 354), RR 1,71 (0,95-3,07)). In anderen Studien war eine Antithrombin-Supplementierung nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden.
PharmakokinetikAbsorption
Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar. Das Präparat verhält sich bei Verteilung und Abbau im Organismus wie der körpereigene Inhibitor Antithrombin.
Distribution
Keine Daten vorhanden.
Metabolismus
Keine Daten vorhanden.
Elimination
Pharmakokinetische Studien ermittelten für Antithrombin eine durchschnittliche biologische Halbwertzeit von 3 Tagen. Die Halbwertzeit kann bei gleichzeitiger Heparinbehandlung auf ca. 1,5 Tage sinken. Die Halbwertzeit kann sich bei akutem Verbrauch auf Stunden reduzieren. Die Plasmahalbwertszeit von Antithrombin kann bei erworbenem Antithrombinmangel unter bestimmten klinischen Bedingungen mit hohem Verbrauch, z.B. schwere Sepsis und disseminierte intravasale Gerinnung auf bis zu Stunden reduziert sein.
Präklinische DatenMenschliches Antithrombin ist ein normaler Bestandteil menschlichen Plasmas und agiert wie endogenes Antithrombin. Die üblichen präklinischen Sicherheitsstudien wurden mit Atenativ nicht durchgeführt.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen als im Punkt «Hinweis für die Handhabung» erwähnten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die hergestellte Lösung sollte innerhalb von 12 Stunden verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren. Innerhalb der Haltbarkeit kann das Präparat während maximal einem Monat bei Raumtemperatur (15-25°C) gelagert werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Präparates nach einem Monat ab. Der Zeitraum der Lagerung bei Raumtemperatur bzw. das neue Haltbarkeitsdatum ist auf der Verpackung unterhalb des aufgedruckten Verfalldatums einzutragen. Wenn das Präparat bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht wieder gekühlt werden. Es muss innerhalb der Frist von einem Monat verbraucht oder es muss entsorgt werden.
Das Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Pulver wird in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Auflösen kann Atenativ mit isotonischer Kochsalzlösung (9 mg/ml) oder isotonischer Glucoselösung (50 mg/ml) gemischt werden. Das Produkt darf nicht nach dem auf dem Etikett befindlichen Ablaufdatum verwendet werden.
Das gelöste Produkt sollte vor der Verabreichung auf ungewöhnliches Aussehen und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszierend sein. Keine Lösungen verwenden, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.
Die Auflösung des Pulvers mit dem Lösungsmittel dauert höchstens 5 Minuten. Nach dem Auflösen sollte das Produkt so bald wie möglich verwendet werden, jedoch unbedingt innerhalb der nächsten 12 Stunden.
Jede nicht verwendete Lösung muss angemessen entsorgt werden.
Zulassungsnummer47604 (Swissmedic)
Packungen
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1 Durchstechflasche (50 ml-Infusionsflaschen des Glastyp II mit Brombutyl-Gummi-Stopfen und Flip-Off-Verschluss) mit Pulver zu 500 IE Antithrombin III und
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1 Durchstechflasche (10 ml-Infusionsflaschen des Glastyp I mit Brombutyl-Gummi-Stopfen und Flip-Off-Verschluss) mit Lösungsmittel.
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1 Durchstechflasche (50 ml-Infusionsflaschen des Glastyp II mit Brombutyl-Gummi-Stopfen und Flip-Off-Verschluss) mit Pulver zu 1000 IE Antithrombin III und
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1 Durchstechflasche (20 ml-Infusionsflaschen des Glastyp I mit Brombutyl-Gummi-Stopfen und Flip-Off-Verschluss) mit Lösungsmittel.
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Abgabekategorie B
ZulassungsinhaberinOCTAPHARMA AG, CH-8853 Lachen
Stand der InformationNovember 2023
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