Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA07
Cibadrex ist eine Kombination aus dem ACE-Hemmer Benazepril und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, deren blutdrucksenkende Effekte synergistisch sind.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Benazepril
Benazepril ist ein Prodrug, aus dem durch Hydrolyse im Organismus der aktive Metabolit Benazeprilat entsteht; dieser hemmt das ACE und somit die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und alle durch Angiotensin II stimulierten Effekte, z.B.: Vasokonstriktion; Freisetzung von Aldosteron, das die Rückresorption von Salz und Wasser in den Nierentubuli und eine Erhöhung des Herzminutenvolumens bewirkt.
Benazepril verringert die durch Vasodilatation reflektorisch ausgelöste Herzfrequenzerhöhung. Wie andere ACE-Hemmer hemmt auch Benazepril den Abbau des vasodilatatorisch wirkenden Bradykinins durch die Kininase. Diese Hemmung trägt vermutlich zur Blutdrucksenkung bei.
Benazepril senkt den Blutdruck bei Hypertonie aller Schweregrade im Sitzen, Liegen und Stehen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 1 Stunde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein, die maximale Senkung des Blutdrucks wird nach 2-4 Stunden erreicht. Die Wirkung hält mindestens 24 Stunden nach Verabreichung an.
Die antihypertensive Wirkung ist unabhängig von Rasse, Alter oder der vorbestehenden Plasmareninaktivität und zeigte weder bei salzreicher noch bei salzarmer Kost nennenswerte Unterschiede.
Abruptes Absetzen von Benazepril hatte keinen raschen Anstieg des Blutdrucks zur Folge. In einer Studie an gesunden Probanden bewirkten Einzeldosen von Benazepril eine erhöhte Nierendurchblutung, hatten aber keinen Einfluss auf die GFR.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Na+ vorwiegend im distalen Nierentubulus und bewirkt somit eine vermehrte Ausscheidung von Na+, Cl- und Wasser. Die renale Ausscheidung von K+ und Mg++ nimmt dosisabhängig zu, dagegen wird Ca++ vermehrt reabsorbiert. Für die Natrium- und Kaliumausscheidung besteht eine Dosiswirkungsbeziehung.
Es scheint keine proportionale Beziehung zwischen dem Plasmaspiegel und dem Ausmass der Blutdrucksenkung zu bestehen.
Bei normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits durch 12.5 mg Hydrochlorothiazid ausgelöst. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1-2 Stunden nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4-6 Stunden sein Maximum und kann 10-12 Stunden andauern.
Infolge seines blutdrucksenkenden Effekts stimuliert Hydrochlorothiazid die Freisetzung von Renin und die dadurch bedingte Bildung von Angiotensin II.
Die durch Diuretika ausgelöste Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems wirkt ihren antihypertensiven Effekten entgegen und begrenzt ihre Wirksamkeit.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kombination
Aus der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Benazepril ergibt sich zusammen mit Hydrochlorothiazid ein synergistischer blutdrucksenkender Effekt, da dadurch die von Hydrochlorothiazid ausgelöste gegenregulatorische Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems blockiert wird. Die Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems durch Hydrochlorothiazid führt dazu, dass sich die Abhängigkeit des Blutdrucks von den Angiotensin-II-Konzentrationen verstärkt, wodurch sich die Wirksamkeit von Benazepril erhöht.
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass in Kombination Benazepril und Hydrochlorothiazid additive stimulierende Effekte auf die Plasmareninaktivität und additive inhibitorische Effekte auf Aldosteron ausüben.
Drei Studien belegen, dass mit der am niedrigsten dosierten Kombination (5 mg Benazepril und 6.25 mg Hydrochlorothiazid) bei 1×/d Verabreichung der Blutdruck von 30-42% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie unter Kontrolle gebracht werden kann und dass bei solchen Patienten eine Kombination von 10 mg Benazepril und 12.5 mg Hydrochlorothiazid, ebenfalls 1×/d verabreicht, den Blutdruck in einem klinisch bedeutsamen Ausmass senkt.
Die Kombination von 1×/d 20 mg Benazepril plus 25 mg Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck stärker als die Einzelkomponenten allein und auch stärker als die Kombinationen von 5 mg/6.25 mg und 10 mg/12.5 mg 1×/d, jedoch gleich stark wie die Kombination 10 mg/12.5 mg bei 2×/d Verabreichung. Die Kombination von 20 mg Benazepril plus 25 mg Hydrochlorothiazid 2×/d führte 12 Stunden nach Verabreichung zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks um ca. 18 mm Hg.