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Fachinformation zu Sevredol®:Mundipharma Medical Company, Hamilton, Bermuda, Basel Branch
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Morphini sulfas pentahydricus.
Hilfsstoffe
Filmtabletten
Sevredol 10 mg: lactosum monohydricum, color.: E 133 (Brillantblau FCF), excip. pro compresso obducto.
Sevredol 20 mg: lactosum monohydricum, color.: E 110 (Gelborange S), E 127 (Erythrosin), excip. pro compresso obducto.
Suppositorien
Excipiens ad suppositorio.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sevredol 10 mg (teilbar): blaue, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit einer Bruchrille und der Prägung «IR» sowie «10» auf einer Seite, enthält 10 mg Morphinsulfat-Pentahydrat entsprechend 7,5 mg Morphin.
Sevredol 20 mg (teilbar): rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit einer Bruchrille und der Prägung «IR» sowie «20» auf einer Seite, enthält 20 mg Morphinsulfat-Pentahydrat entsprechend 15 mg Morphin.
Sevredol Suppositorien enthalten 10 mg, 20 mg bzw. 30 mg Morphinsulfat-Pentahydrat entsprechend 7,5 mg, 15 mg bzw. 22,5 mg Morphin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mittelstarke bis starke akute und prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und/oder schwacher Opioide.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung
Die Filmtabletten können sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
Die Filmtabletten verfügen über eine Bruchrille und können zur Einstellung der Dosierung geteilt werden.
Die Suppositorien werden rektal eingeführt.
Dosierung
Die Dosierung ist an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit, das Alter und das Gewicht des Patienten anzupassen.
Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen:
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre
Nicht-Opioid-gewöhnte (opioidnaive) Patienten
Die Anfangsdosis beträgt für opioidnaive Patienten im Allgemeinen 10 mg alle 4 Stunden.
Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration
Die Tagesdosis wird solange stufenweise gesteigert, bis eine ausreichende Analgesie bei max. 2-maliger Verabreichung der Reserve erreicht wird:

Ausgangsdosis
(1. Tag)

10 mg/4 h

Reserve 5–10% der Tagesdosis, max. alle 1–2 Stunden

2. Tag

20 mg/4 h

dito

3. Tag

30 mg/4 h

dito

4. Tag

50 mg/4 h

dito

5. Tag

70 mg/4 h

dito

6. Tag

100 mg/4 h

dito

Weitere Erhöhungen um 30–50%

dito

Als Alternative jeden Tag die neue Tagesdosis aufgrund der am Vortag benötigten Reserve korrigieren. Die 4-stündlichen Einzeldosen ergeben sich aus der neu errechneten Tagesdosis, unterteilt in 6× 4-stündliche Einzeldosen.
Die Erhaltungsdosis ist dann erreicht, wenn die Tagesdosis über 2–3 Tage konstant ist (d.h. max. 2 Reserveeinnahmen).
Patienten, welche bereits mit parenteralem Morphin vorbehandelt sind
Bei Umstellung von parenteral verabreichtem Morphin auf Sevredol sollte wie folgt dosiert werden: parenterale Morphin-Tagesdosis × 3 = neue Tagesdosis von Sevredol. Eine individuelle Dosisanpassung ist erforderlich.
Patienten, welche bereits mit einem anderen Opioid vorbehandelt sind
Obwohl für die therapeutische Äquivalenz von oral und parenteral verabreichten Opioiden nützliche Tabellen existieren, bestehen bezüglich der relativen Potenz grosse interindividuelle Variabilitäten für die verschiedenen Wirkstoffe und Darreichungsformen. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind auch nicht möglich, da systematische klinische Studien für entsprechende Wechsel von allen potentiell eingesetzten Opioiden fehlen. Bei einem Wechsel des Wirkstoffes oder der Darreichungsform muss unter klinischer Kontrolle neu titriert werden.
Therapiedauer
Sevredol sollte nicht länger als unbedingt notwendig verabreicht werden. Falls in Abhängigkeit von Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmässige Beobachtung sicherstellen, in welchem Ausmass eine Weiterbehandlung notwendig ist. Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder unter 12 Jahren
Sevredol 10 mg Filmtabletten
Die Anfangsdosis beträgt für opioidnaive pädiatrische Patienten im Allgemeinen:
3–5 Jahre: 5 mg alle 4 Stunden.
6–12 Jahre: 5–10 mg alle 4 Stunden.
Danach sollte analog zum Erwachsenen eine individuelle Dosistitration erfolgen.
Für Kinder unter 3 Jahren wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevredol Tabletten noch nicht ausreichend dokumentiert. Die Datenlage ist limitiert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Sevredol Suppositorien
Für Kinder unter 12 Jahren wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevredol Suppositorien noch nicht ausreichend dokumentiert. Die Datenlage ist limitiert.
Ältere Patienten
Die Dosierung sollte für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Leber- und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und/oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
·schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
·schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
·akutes Abdomen,
·paralytischer Ileus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei anderen Opioid-Präparaten stellt das Auftreten einer Atemdepression das grösste Risiko bei einer Überdosierung dar (siehe Rubrik «Überdosierung»).
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Sevredol:
·bei älteren oder geschwächten Patienten,
·bei schwerem Cor pulmonale, schwerem Bronchialasthma, Atemdepression,
·bei stark eingeschränkter Leberfunktion oder eingeschränkter Nierenfunktion,
·bei Hypothyreose,
·bei Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz),
·bei Intoxikationspsychose, Alkoholismus, Delirium tremens,
·bei Cholelithiasis oder sonstiger akuter biliärer Erkrankung,
·bei Pankreatitis,
·bei obstruktiver oder entzündlicher Darmerkrankung,
·bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,
·bei Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herzkreislauferkrankungen,
·bei Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks),
·bei Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen,
·bei gleichzeitiger Einnahme von zentral dämpfend wirkenden Substanzen oder Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe Rubrik «Interaktionen»),
·in der Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber Sevredol kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung von Sevredol kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden.
Morphin hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Sevredol entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch ist Sevredol nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben.
Eine Hyperalgesie, bei der eine weitere Dosiserhöhung von Sevredol zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen wird, kann insbesondere bei hoher Dosierung auftreten. Eine Reduktion der Morphin-Dosis oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann dann erforderlich werden.
Bei Verdacht auf paralytischen Ileus oder bei Auftreten während der Behandlung muss Sevredol sofort abgesetzt werden.
Die präoperative Anwendung von Sevredol wird nicht empfohlen. Sevredol ist während der ersten 24 Stunden postoperativ mit Vorsicht anzuwenden. Nach abdominalen Eingriffen sollte Sevredol erst nach Normalisierung der gastrointestinalen Motilität eingesetzt werden. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Sevredol nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.
Opioide wie Morphin können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.
Sevredol Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Sevredol nicht einnehmen.
Sevredol 20 mg Filmtabletten enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E 110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern sollen Sevredol 20 mg Filmtabletten mit Vorsicht angewendet werden.
Die Anwendung von Sevredol kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Interaktionen

Zentral dämpfend wirkende Substanzen wie Benzodiazepine, Barbiturate, andere Opioide, Alkohol, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H1-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentin, Pregabalin, Anästhetika, Sedativa, Hypnotika oder Anxiolytika können das Risiko von Atemdepression, Hypotonie und einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit erhöhen. In schweren Fällen können ausgeprägte Sedierung, Koma und Tod eintreten.
Falls eine kombinierte Therapie in Betracht gezogen wird, sollte eine Reduktion der Dosis einer oder beider Substanzen erwogen und die Patientin bzw. der Patient regelmässig auf Anzeichen von Atemdepression, Sedierung und Hypotonie überwacht werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit Sevredol kann nicht ausgeschlossen werden. Sevredol ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tage nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Muskelrelaxantien können die Wirkung von Morphin verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Morphin passiert die Plazentaschranke. Im Tierversuch mit Morphin in hohen Dosen ergaben sich Hinweise auf eine Schädigung von Embryonen und Föten im Uterus (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die abschliessende Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde aber berichtet.
Bei chronischer Einnahme während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen nach der Geburt ein Entzugssyndrom auftreten, das eine angemessene Behandlung benötigt.
Unter der Geburt verabreicht kann Morphin in hohen Dosen zu Atemdepression beim Neugeborenen führen.
Sevredol darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Aufgrund potenzieller reproduktionstoxikologischer Eigenschaften von Morphin beim Menschen sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.
Stillzeit
Morphin wird mit der Muttermilch ausgeschieden, in der höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blutplasma erreicht werden können.
Da wirksame Morphin-Plasmakonzentrationen beim Säugling erreicht werden können, bedarf die Behandlung mit Sevredol während des Stillens einer sehr sorgfältigen Nutzen-Risiko-Evaluation.
Fertilität
Amenorrhö, verminderte Libido und erektile Dysfunktion wurden als mögliche unerwünschte Wirkungen von Morphin beschrieben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte erklärt werden, dass selbst bei Amenorrhö das Risiko einer Schwangerschaft besteht und dass aus diesem Grund eine wirksame Verhütung erforderlich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sevredol kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach Dosiserhöhung oder einer Umstellung auf Sevredol sowie beim Zusammenwirken von Sevredol mit Alkohol oder anderen zentral dämpfend wirkenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitabnahme bis Appetitverlust.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Agitiertheit, Euphorie, Halluzinationen, Stimmungsveränderung.
Häufigkeit nicht bekannt: Denkstörungen, Arzneimittelabhängigkeit, Dysphorie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Sedierung.
Gelegentlich: Konvulsionen, Muskelhypertonie, Parästhesie.
Häufigkeit nicht bekannt: Hyperalgesie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Häufigkeit nicht bekannt: Miosis.
Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs
Gelegentlich: Vertigo.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen.
Häufigkeit nicht bekannt: Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Gesichtsrötung, Hypotonie (v.a. orthostatische Hypotonie), Synkope.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Lungenödem, Atemdepression, Bronchospasmus.
Häufigkeit nicht bekannt: Verminderung des Hustens.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (34%), Übelkeit (11%).
Häufig: abdominale Schmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen (besonders zu Beginn der Therapie).
Bei Obstipation sollte ein geeignetes Laxans verabreicht werden. Ernährungsbezogene Massnahmen werden empfohlen.
Bei der Dauerbehandlung sind Übelkeit und Erbrechen ungewöhnlich und können gegebenenfalls mit einem Antiemetikum behandelt werden.
Gelegentlich: Ileus, Geschmacksstörungen, Dyspepsie.
Häufigkeit nicht bekannt: Geruchssinnsstörungen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Gelegentlich: Erhöhung leberspezifischer Enzyme.
Häufigkeit nicht bekannt: Gallenschmerzen (Gallenkoliken, Spasmen der Gallenwege).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hyperhydrosis, Rash, Pruritus.
Gelegentlich: Urtikaria.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnretention.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufigkeit nicht bekannt: Amenorrhö, verminderte Libido, Erektionsstörungen.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein.
Gelegentlich: periphere Ödeme.
Häufigkeit nicht bekannt: Toleranzentwicklung, Arzneimittelentzugssyndrom, neonatales Arzneimittelentzugssyndrom

Überdosierung

Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.
Symptome
Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, verminderter Muskeltonus und Darmatonie, Rhabdomyolyse bis Nierenversagen und Aspirationspneumonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.
Behandlung
Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.
Dosierung: 0,4–2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2–3× jeweils nach 2–3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).
Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t½ Naloxon = 1–1,5 Stunden, t½ Morphin = 2–4 Stunden). Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.
Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.
In speziellen Situationen kann eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle und bei rektaler Applikation eine Mastdarmentleerung in Erwägung gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02AA01
Morphin, Haupt-Alkaloid des Schlafmohns (Papaver somniferum), ist ein reiner Opioidrezeptoragonist mit ausgeprägter Affinität zu μ-Rezeptoren und geringer Affinität zu κ-Rezeptoren.
Wirkungen auf das Zentralnervensystem
Morphin wirkt analgetisch, antitussiv, sedierend, tranquillisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt) und geringfügig Blutdruck und Herzfrequenz senkend.
Weitere pharmakologische Wirkungen
Über periphere Opioid-Rezeptoren unterstützt Morphin die analgetische Wirkung, bewirkt eine Reduktion der Motilität und Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes (spastische Obstipation), Kontraktion der Sphinkteren der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschliessmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung, bei Asthmatikern Bronchospasmus, oder hormonelle Veränderungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Absorption
Morphin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung von Morphin beträgt ca. 20–40%.
Die relative Bioverfügbarkeit von Sevredol Filmtabletten zu einer oralen Morphinlösung beträgt ca. 100%.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach rektaler Verabreichung von Morphin beträgt ca. 30–70%.
Die Resorption von Morphin nach Gabe von Sevredol Filmtabletten wird durch die Nahrungsaufnahme nicht klinisch relevant beeinflusst.
In zwei pharmakokinetischen Studien (je n=6) wurde die Einmalgabe von Sevredol 20 mg Filmtabletten bzw. Sevredol 10 mg Suppositorien untersucht. Bei beiden Darreichungsformen werden nach ca. 1 Stunde maximale Morphinkonzentrationen im Plasma erreicht. Die erhobenen Werte sind wie folgt:

 

Sevredol 20 mg Filmtabletten nüchtern

Sevredol 10 mg Suppositorien

Cmax [ng/ml]
Mittelwert (SD)

23,5 (7,3)

15,3 (9,9)

tmax [h]
Median (Bereich)

1,1 (0,8-2,0)

0,8 (0,5-0,8)

AUC0–t [ng/ml × h]
geometrischer Mittelwert (SD-Faktor)

64,7 (1,24)

47,4 (1,46)

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Morphin beträgt 3–4 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 35%.
Metabolismus
Morphin wird vorwiegend in der Leber über die UGT2B7 zu Morphin-3-Glukuronid (M3G) (57%) und Morphin-6-Glukuronid (M6G) (10%) metabolisiert.
Die Metaboliten erreichen höhere Plasmakonzentrationen als Morphin (M3G/Morphin: 34; M6G/Morphin: 3,9). Die Plasmaproteinbildung von M3G und M6G ist mit 10% bzw. 15% gering.
M3G ist nicht analgetisch wirksam, M6G ist zweimal potenter und länger wirksam als Morphin. M6G ist hauptsächlich verantwortlich für die analgetische Wirksamkeit von Morphin.
Nach rektaler Applikation werden durch Umgehung des First-Pass-Metabolismus weniger glukuronidierte Metaboliten gebildet als nach oraler Applikation.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Morphin nach oraler, rektaler und intravenöser Verabreichung beträgt 2–4 Stunden, die totale Plasma-Clearance 15–30 ml/min/kg. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren als Morphin-Glukuronide. Etwa 7–10% des verabreichten Morphins wird über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Bei Neugeborenen ist die Clearance stark vermindert mit Werten um 5 ml/kg/min. Die Morphin-Clearance von Kleinkindern zwischen dem 6. und 30. Lebensmonat erreicht Werte wie bei Erwachsenen. Das Verteilungsvolumen ist unabhängig vom Alter. In jedem Fall ist eine Dosistitration notwendig wegen hoher interindividueller Unterschiede.
Ältere Patienten
Es ist bekannt, dass bei älteren Patienten der Morphin-Metabolismus verlangsamt sein kann, so dass höhere Maximalkonzentrationen und längere Halbwertszeiten resultieren.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberzirrhose zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. So ist aufgrund einer verminderten Glukuronidierung und Clearance die Plasma-Halbwertszeit von Morphin verlängert. Ebenso ist im Plasma das Verhältnis von M3G und M6G zu Morphin erniedrigt, was auf eine verminderte metabolische Aktivität hinweist.
Nierenfunktionsstörung
Niereninsuffiziente Patienten zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. Die Plasma-AUC ist erhöht und die Clearance ist vermindert. Im Vergleich zu Nierengesunden kann es bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ausserdem zu signifikant höheren Plasmakonzentrationen von M3G und M6G kommen.

Präklinische Daten

Mutagenität
Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die zeigen, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Aufgrund der Ergebnisse mehrerer Mutagenitätstests ist Morphin als mutagen wirkende Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden.
Karzinogenität
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein kanzerogenes Potenzial von Morphin liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
Eine Studie an weiblichen Ratten, welche intraperitoneal mit maternal toxischen Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag Morphin vor der Paarung, bis zu 30 mg/kg/Tag während und bis zu 40 mg/kg/Tag nach der Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte eine deutlich verminderte Fertilität der weiblichen Ratten und eine erhöhte Rate an Totgeburten, Wachstumsverzögerung sowie Morphin-Entzugssymptome.
Männliche Nachkommen von mit Morphin behandelten Ratten oder Hamstern zeigten eine Verminderung von Wachstum, motorischer, Verhaltens- sowie sexueller Reifung und eine beeinträchtigte Fertilität (sehr stark verminderte Hodenfunktion und Suppression der Spermatogenese).
Durch hohe (maternal) toxische parenterale Dosen von Morphin wurden bei Nagetieren teratogene Effekte (an Skelett und Weichgeweben) beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweis
Filmtabletten: Nicht über 30 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Suppositorien: Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für Kinder unerreichbar lagern.

Zulassungsnummer

52076 (Filmtabletten), 51590 (Suppositorien) (Swissmedic).

Packungen

Sevredol 10 mg und 20 mg, Filmtabletten: 20 [A+]
Sevredol 10 mg, 20 mg und 30 mg, Suppositorien: 12 [A+]

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

Dezember 2017.

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