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Fachinformation zu Vesdil®/- forte/- mite:AstraZeneca AG
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Kapseln

Antihypertensivum 

Zusammensetzung

1 Kapsel Vesdil mite enthält:

Wirkstoff: 1,25 mg Ramiprilum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

1 Kapsel Vesdil enthält:

Wirkstoff: 2,5 mg Ramiprilum.

Hilfsstoffe: Color.: E 127, Excipiens pro capsula.

1 Kapsel Vesdil forte enthält:

Wirkstoff: 5 mg Ramiprilum.

Hilfsstoffe: Color.: E 127, E 131, Excipiens pro capsula.

Eigenschaften/Wirkungen

Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), der als «pro-drug» vorliegt und nach der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Ramiprilat steigert die Renin-Aktivität im Plasma und senkt gleichzeitig die Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron.

Hypertonie
Die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril beruht im wesentlichen auf einer ACE-Hemmung. Als Folge davon wird die Angiotensin-II-Konzentration vermindert, was zu einer Dilatation der peripheren Gefässe und Reduktion des Gefässwiderstandes führt. Es bestehen Hinweise darauf, dass das Gewebe-ACE des Gefässsystems - mehr als das frei zirkulierende ACE - der primäre Angriffspunkt für die hämodynamische Wirkung von Ramipril ist.
Das ACE ist mit der Kininase II, einem am Abbau von Bradykinin beteiligten Enzym, identisch. Die ACE-Hemmung durch Ramipril hat deshalb wahrscheinlich auch einen Einfluss auf das Kallikrein-Kinin-Prostaglandin-Sys­tem.
Ein bis zwei Stunden nach Einnahme von Ramipril wird bei Patienten mit Hypertonie der Blutdruck sowohl in liegender als auch in stehender Position gesenkt. Der maximale Effekt wird 3-6 Stunden nach der Medikamenten­einnahme erreicht und hält in der Regel mit den empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden an.

Herzinsuffizienz
Durch eine Reduktion der Vor- und Nachlast führt Vesdil zu einer Senkung der Arbeitsbelastung des Herzens. Die Herzleistung wird verbessert; das Herzminutenvolumen wird erhöht. Die Herzfrequenz bleibt im allgemeinen unverändert oder wird bei Tachykardien gesenkt.
Vesdil senkt die Mortalität bei Patienten nach Myokardinfarkt.

Risikominderung bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko
Bei Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter und normaler Auswurffraktion (Â≥40%) sowie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko aufgrund vaskulärer Erkrankung (wie manifeste koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit in der Anamnese) und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2 mit zumindest einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie mit einem systolischem Blutdruck >160 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck >90 mm Hg, Cholesterinspiegel >5,2 mmol/l, HDL-Cholesterinspiegel <0,9 mmol/l, Rauchen) wurde Ramipril in einer placebokontrollierten Studie an über 9200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie angewendet. Diese Studie zeigte, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert. Ausserdem reduziert Ramipril die Gesamtsterblichkeit und verzögert das Entstehen bzw. die Progression einer Herzinsuffizienz.

Glomeruläre Nephropathie
Ramipril verlangsamt das Fortschreiten der Niereninsuffizienz und die Entwicklung von terminalem Nierenversagen. Die Wirkung von Vesdil ist vor allem bei höheren Proteinuriewerten und einem grösseren Nierenschaden belegt.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Resorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Dicarbonsäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.

Distribution
Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.

Metabolismus
Ramipril wird fast vollständig metabolisiert und die Metaboliten überwiegend renal eliminiert. Neben dem aktiven Metaboliten Ramiprilat wurden weitere inaktive Metaboliten, nämlich Diketopiperazin-Ester, Diketopiperazin-Säure und Konjugate, identifiziert.

Elimination
Der Abfall der Plasmakonzentration von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. Nach Einmalgabe von Ramipril p.o. beträgt die t½ von Ramiprilat in der 2. Phase 10-20 Stunden. Nach wiederholter 1× täglicher Gabe von Ramipril p.o. werden steady-state-Konzentrationen nach ca. 4 Tagen erreicht (effektive t½ 13-30 Stunden). Zusätzlich besteht eine langsame terminale Phase. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Nach i.v. Gabe von Ramiprilat beträgt die totale Clearance 200 ml/min und der renal unverändert eliminierte Anteil 70%.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramipril und Ramiprilat verzögert und die renale Elimination reduziert. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden.
Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Hypertonie.
Langzeitprophylaxe nach Myokardinfarkt bei Patienten mit klinisch manifester Herzinsuffizienz.
Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz zur Unterstützung einer Behandlung mit Diuretika mit oder ohne Herzglykoside.
Verminderung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2.
Glomeruläre Nephropathie mit Proteinurie von über 3 g/Tag.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Dosierung orientiert sich am erwünschten Effekt und individueller Verträglichkeit.

Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten, die nicht mit Diuretika vorbehandelt sind, 2,5 mg Ramipril 1× täglich. Eine Erhöhung der Dosis auf 5 mg bzw. auf 10 mg Ramipril 1× täglich kann in Abständen von 2-3 Wochen in Abhängigkeit vom therapeutischen Erfolg vorgenommen werden. Übliche Erhaltungsdosis sind 2,5 mg bis 5 mg Ramipril täglich.
Falls der therapeutische Erfolg nach einer Behandlung mit 10 mg (höchst zulässige Tagesdosis) ungenügend ist, wird eine Kombination mit einem anderen Antihypertensivum, z.B. einem Diuretikum oder Kalziumantagonisten, empfohlen.

Herzinsuffizienz
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis gesteigert werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 1 bis 2 Wochen zu verdoppeln. Ist eine Tagesdosis von 2,5 mg Ramipril oder mehr erforderlich, so kann diese auf einmal eingenommen oder auf zwei Gaben verteilt werden.
Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 10 mg Ramipril.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, kann gelegentlich nach der Initialdosis von Ramipril eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das Diuretikum sollte deshalb, falls möglich, 2-3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden. Falls das Diuretikum nicht vorher abgesetzt werden kann, sollte die Initialdosis von Ramipril 1,25 mg betragen. Über die Möglichkeit und Dauer einer solchen Therapiepause oder Dosisreduktion entscheidet im Einzelfall der Arzt.

Post-Myokardinfarkt
Ab 3. Tag nach Infarkt beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg Ramipril täglich, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von 2,5 mg morgens und abends. Bei Unverträglichkeit wird eine Anfangsdosierung von 1,25 mg Ramipril zweimal täglich für zwei Tage empfohlen. In beiden Fällen sollte die Dosierung in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erhöht werden. Eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril täglich ist zu erwägen bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind. Für die Erhaltungsdosierung wird eine zweimalige Gabe von 5 mg Ramipril empfohlen. Eine Verdoppelung der Dosierung sollte nach Intervallen von 1-3 Tagen erfolgen. Zu einem späteren Zeitpunkt kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril täglich. Zur Behandlung der schweren Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach dem Myokardinfarkt besteht noch zuwenig Erfahrung. Sollten diese Patienten dennoch behandelt werden, so wird empfohlen, mit der kleinst möglichen Tagesdosierung von 1,25 mg Ramipril zu beginnen. Die Dosierung darf dann nur mit äusserster Vorsicht erhöht werden.

Prävention bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus Typ 2
In Kombination mit Betablockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Lipidsenkern und Acetylsalicylsäure senkt Ramipril die Häufigkeit eines Myokardinfarktes, Schlaganfalls oder kardiovaskulärem Tod.
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 2,5 mg Ramipril täglich. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit ist die Dosierung stufenweise zu erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis nach einer Woche Behandlung und dann nach weiteren drei Behandlungswochen zu verdoppeln, bis zu 10 mg täglich.

Hinweis: Dosierungsempfehlungen für die unten stehenden Risikogruppen sind identisch wie diese in Verbindung mit den anderen Indikationen, siehe auch Kapitel «Spezielle Dosierungsanweisungen»:
- Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion;
- Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel;
- Patienten mit schwerer Hypertonie;
- Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde;
- Patienten mit Diuretika Vorbehandlung.

Nephropathie
Die empfohlene Anfangsdosierung von Vesdil beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit sollte die Dosis erhöht werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 2 bis 3 Wochen zu verdoppeln. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, sollte das Diuretikum 2 bis 3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden oder zumindest die Dosis des Diuretikums verringert werden.
Patienten mit gleichzeitiger Leberinsuffizienz, siehe Kapitel «Spezielle Dosierungsanweisung».

Spezielle Dosierungsanweisung
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 20 bis 50 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) beträgt die Anfangsdosierung 1,25 mg Ramipril täglich. Die höchst zulässige Tagesdosis beträgt in diesen Fällen 5 mg.
Ist es nicht möglich, die Kreatinin-Clearance zu messen, so kann sie auf Grundlage des Serum-Kreatinins nach der folgenden Formel (Cockcroft-Formel) errechnet werden:

Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min) =
KG (kg) × (140 - Alter [J]): 72 × Serum-Kreatinin (mg/dl)

Frauen: Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85.
Bei der Behandlung der Hypertonie oder nach Myokardinfarkt ist eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril zu erwägen bei:
Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel.
Patienten mit schwerer Hypertonie.
Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde (z.B. bei relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefässe oder der Koronargefässe).
Bei älteren Patienten muss die Dosierung von Ramipril entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Die Nierenfunktion muss vor einer Behandlung mit Vesdil abgeklärt werden (siehe auch Kap. «Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Bildung von Ramiprilat verzögert sein, wodurch es zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln kommt. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein. Die Wirkung auf Vesdil kann erhöht oder erniedrigt sein. Daher darf die Behandlung bei diesen Patienten nur unter strenger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden.

Maximal zulässige Tagesdosis: 2,5 mg.

Therapiedauer
Zumeist eine Langzeittherapie: die Dauer der Therapie bestimmt im Einzelfall der Arzt.

Korrekte Art der Einnahme
Vesdil Kapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit, etwa einem Glas Wasser vor, während oder nach dem Essen einzunehmen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere ACE-Hemmer oder einen Hilfsstoff sowie bei bekannter Anamnese mit angioneurotischem Ödem.
Hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere) und bei hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten.
Bei Kindern, bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <20 ml/min) und Dialysepatienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
Eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux Membranen (z.B. Polyacrilnitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).

Vorsichtsmassnahmen
Die Behandlung mit Ramipril erfordert regelmässige ärztliche Kontrolle.

Hyperstimuliertes Renin-Angiotensin-System
Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine enge Blutdrucküberwachung solange begleitet werden, bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz muss dies allerdings gegenüber der Gefahr einer Volumenüberlastung abgewogen werden). Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Ramipril nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalles und einer Verschlechterung der Nierenfunktion getroffen werden (siehe Kap. «Dosierung»).
Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Sys­tems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner Hypertonie;
Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten;
Patienten mit vorbestehender Diuretika-Therapie;
Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt sind;
Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose).
Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose. Ein Abbruch der Diuretikabehandlung kann erforderlich werden.
Patienten mit Lebererkrankungen; siehe weiter unten.

Patienten mit einem erhöhten Risiko eines ausgeprägten Blutdruckabfalls
Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn der Behandlung ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).
Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss im allgemeinen:
nach erstmaliger Gabe von Ramipril;
nach jeder ersten erhöhten Dosis;
nach erstmaliger zusätzlicher Gabe eines Diuretikums sowie
bei Erhöhung der Dosis eines zusätzlichen Diuretikums der Blutdruck so lange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
Bei schwerer begleitender Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie sollte der Therapiebeginn sowie jede Dosisanpassung stationär erfolgen.
Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.

Patienten mit Nierenerkrankungen
Besonders in den Anfangswochen der Behandlung sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. mit hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder bei hämodynamisch relevanter einseitiger Nierenarterienstenose), vorbestehender Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten ist eine besonders sorgfältige Überwachung im Hinblick auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion erforderlich. Weiterhin besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz ein Risiko zur Hyperkaliämie.

Patienten mit Lebererkrankungen
Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann die Wirkung von Vesdil entweder erhöht oder erniedrigt sein. Zusätzlich kann bei vorliegender schwerer Leberzirrhose mit Ödemen und/oder Aszites das Renin-Angiotensin-System signifikant aktiviert sein. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt.

Laborwerte
Es werden regelmässige Kontrollen des Serum-Kaliums empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (z.B. Spironolacton) engmaschige Kontrollen erforderlich.
Bei gleichzeitiger Diuretikabehandlung sind regelmässige Kontrollen des Serum-Natriums notwendig.
Da bei älteren Patienten ebenfalls eine verminderte Nierenfunktion vorliegen kann, sollte die Ramiprilbehandlung der Nierenfunktion angepasst werden.

Chirurgie/Anästhesie
Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) oder Blut- oder Volumenverlusten (z.B. während eines operativen Eingriffs) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung Angiotensin-II-Bildung und Aldosteronausschüttung reduziert sind. Als vorbeugende und Gegenmassnahme kommt z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens in Betracht.

Kaliumzusätze und kaliumsparende Diuretika
Siehe «Interaktionen».

Leukopenie/Thrombozytopenie
Die Leukozyten sollten kontrolliert werden. Zu Beginn sowie bei den im Kapitel Nebenwirkungen genannten Risikogruppen werden häufigere Kontrollen empfohlen. Treten Leukopenie- (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellungen oder Tonsilitis) oder Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung (Petechien, Purpura, oder schwer stillbares Zahnfleischbluten) auf, so ist Ramipril abzusetzen.

Angioneurotisches Ödem
Ein angioneurotisches Ödem (siehe Kapitel «Nebenwirkungen») kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein angioneurotisches Syndrom kann die Zunge, den Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.

Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera-Desensibilisierung
In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung mit Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktoiden Reaktionen kommen.

Einfluss auf die Reaktionsfähigkeit
Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Hypoglykämie bei Diabetikern
Siehe «Interaktionen».

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D. Vesdil soll in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Eine Einnahme von Vesdil im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen. Ob eine rein auf das erste Trimenon beschränkte Exposition dem Fetus schaden kann, ist unbekannt.
Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril ist daher eine Schwangerschaft auszuschliessen. Eine Schwangerschaft muss vermieden werden, wenn auf die ACE-Hemmer-Therapie nicht verzichtet werden kann.
Ist eine Schwangerschaft beabsichtigt, so muss die Behandlung der Hypertonie mit ACE-Hemmern beendet, d.h. durch eine andere Behandlungsform ersetzt werden.
Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so muss die Patientin sofort den sie betreuenden Arzt benachrichtigen. An die Stelle der Behandlung mit Ramipril muss dann möglichst frühzeitig, in jedem Fall aber noch während des 1. Drittels der Schwangerschaft eine Behandlung ohne ACE-Hemmer, d.h. auch ohne Ramipril treten. Andernfalls ist eine Schädigung des Kindes zu befürchten.
Es ist nicht bekannt, ob Vesdil in die Muttermilch sezerniert wird. Da viele Medikamente in der Muttermilch nachgewiesen werden, ist einer stillenden Mutter Vesdil grundsätzlich nicht zu verschreiben.

Unerwünschte Wirkungen

Herz-Kreislauf
Als Folge der Vasodilatation bzw. als Folge der Senkung des erhöhten Blutdrucks auf das gewünschte Niveau können, insbesondere zu Beginn der Behandlung, Symptome wie Leeregefühl im Kopf, - u.U. mit Konzentrationsstörungen - sowie eine Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, Müdigkeit, Schwäche und Schwindel auftreten. Als Folge eines übermässigen Blutdruckabfalls können unter anderem Tachykardie, Herzklopfen, orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, Herzrhythmusstörungen, Übelkeit, Schwitzen, Tinnitus, Hör- und Sehstörungen, Kopfschmerz, Angstgefühl, Benommenheit, und Somnolenz hinzutreten. Es kann dann auch zur Synkope kommen.
Ein unerwünscht starker Blutdruckabfall kann insbesondere nach der 1. Gabe von Ramipril oder eines zusätzlichen Diuretikums sowie bei Dosiserhöhung von Ramipril bzw. des Diuretikums erfolgen.
Zu einem starken Blutdruckabfall, u.U. bis hin zum Schock, kann es eher bei Patienten mit schwerer, insbesondere maligner Hypertonie, bei Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt sind, bei vorbestehender Diuretika-Therapie oder bei Flüssigkeits- oder Salzmangel infolge unzureichender Flüssigkeits- oder Salzzufuhr oder z.B. infolge Durchfalls, Erbrechens oder bei zu starkem Schwitzen, wenn Salz und Flüssigkeit nicht ausreichend ersetzt werden sowie bei hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose kommen.
Durchblutungsstörungen infolge Gefässstenosen können sich verschlechtern.
Vor allem bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder hämodynamisch relevanten Stenosen der Hirngefässe und insbesondere als eine Folge eines zu starken Blutdruckabfalles kann es zu einer lebensbedrohlichen myokardialen Ischämie (z.B. Angina pectoris und Herzinfarkt) bzw. zerebralen Ischämie (TIA, Apoplex) kommen.
Nach Wiedererreichen eines ausreichenden Blutdruckes kann die Behandlung mit Ramipril im allgemeinen fortgesetzt werden.

Nieren und Elektrolythaushalt
Die Therapie mit Ramipril kann die Nierenfunktion verschlechtern, u.U. bis hin zum lebensbedrohlichen akuten Nierenversagen. Diesbezügliche Risikogruppen sind Patienten mit einer renovaskulären Erkrankung (z.B. hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose), nierentransplantierte Patienten und Patienten mit Herzinsuffizienz, vor allem in Zusammenhang mit einem stärkeren Blutdruckabfall. Als Zeichen einer Nierenfunktionsstörung können Serumkreatinin und -Harnstoff ansteigen, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika.
Eine bereits bestehende Proteinurie kann durch Vesdil verstärkt werden. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kann sie jedoch auch abnehmen.
Durch die Verminderung der Angiotensin-II-Bildung und Aldosteron-Ausschüttung kann es zu einem Abfall der Serum-Natrium- und zu einem Anstieg der Serum-Kaliumkonzentration (vor allem bei gestörter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung kaliumretinierender Diuretika) kommen.
Es kann zu einer verstärkten Harnausscheidung kommen, die in Zusammenhang mit einer verbesserten Herzleistung gesehen werden kann.

Haut, Gefässe
Gelegentlich Rötung von Hautarealen mit begleitendem Wärmegefühl, Bindehautreizung, Pruritus, Urtikaria und Hautausschlag; selten makulopapuläre und lichenoide Ex- und Enantheme, Erythema multiforme, Alopezie, Auslösung oder Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse, Dermatitis exfoliativa, psoriasiforme oder pemphigoide Ex- oder Enantheme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, Lichtüberempfindlichkeit sowie Onycholyse. Bei Juckreiz mit Urtikaria muss der Patient sofort einen Arzt benachrichtigen.
Unter Wirkung von ACE-Hemmern können anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen eher auftreten und schwerer verlaufen. Dies muss bei einer Desensibilisierungsbehandlung bedacht werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
In seltenen Fällen kann während der Therapie mit ACE-Hemmern - auch mit Ramipril - ein angioneurotisches Oedem auftreten. Bei Schwellungen im Bereich der äusseren Extremitäten, des Gesichtes (z.B. Augenlider, Lippen), der Zunge oder im Bereich des Rachens oder Kehlkopfes (Schluckbeschwerden oder Atembehinderung) muss Ramipril sofort abgesetzt (ein angioneurotisches Oedem ist lebensbedrohlich; auch jede weitere Therapie mit einem anderen ACE-Hemmer verbietet sich in solchen Fällen) und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Zu erwägen sind neben adäquater Überwachung und allgemeinen, die Vitalfunktion sichernden Massnahmen unter anderem:
- sofortige langsame i.v. Gabe von 0,1 mg Epinephrin bzw. s.c. Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin. (Dosierung für Erwachsene, Verdünnungsanweisung beachten!).
- Im Anschluss an die i.v. Gabe von Epinephrin, Verabreichung eines Glukokortikoids.
- Zusätzlich i.v. Gabe von Antihistaminika.
Bei Patienten mit C1-Inaktivator-Mangel ist grundsätzlich die Gabe von C1-Inaktivator indiziert, im Rahmen einer Notfallbehandlung können auch die o.g. Sofortmassnahmen vorgenommen werden.
Auch geringgradige nicht angioneurotische Ödeme, z.B. im Bereich der Sprunggelenke, sind möglich.

Magen-Darm-Trakt
Mundtrockenheit, entzündliche Reaktionen in der Mundhöhle und im Gastrointestinaltrakt, Verdauungsstörungen, Diarrhoe, Verstopfung, Nausea, Erbrechen, gastritisartige Magenschmerzen, Oberbauchbeschwerden (in manchen Fällen mit Erhöhung der Pankreasenzyme), Pankreatitis, Erhöhungen der Leberenzyme und/oder des Serum-Bilirubins, cholestatischer Ikterus, andere Funktionsstörungen der Leber und in manchen Fällen lebensbedrohliche Hepatitis.

Atemwege
Möglicherweise infolge der ACE-Hemmung tritt unter der Behandlung mit Ramipril häufig ein trockener, nicht produktiver Reizhusten auf.
Ebenfalls möglicherweise als Folge der ACE-Hemmung kann es zu Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, Dyspnoe, Halsentzündung, Heiserkeit und, insbesondere bei Patienten mit Reizhusten, zum Auftreten eines Bronchospasmus/Asthma kommen. Bei Atemnot muss der Patient den Arzt benachrichtigen.

Blutbild
Geringgradige bis schwere Abnahme der Zahl der Erythrozyten und des Hämoglobingehaltes, - in Einzelfällen auch durch eine hämolytische Anämie - der Thrombozyten und der Leukozyten (auch in Form einer Neutropenie), Agranulozytose, Panzytopenie und Knochenmarksdepression. Mit solchen, in manchen Fällen lebensbedrohlichen Störungen des Blutbildes ist eher zu rechnen bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion, bei Nierentransplantation, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Medikamenten behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Kap. «Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Weitere unerwünschte Wirkungen
Gleichgewichtsstörungen, Kopfschmerzen, Nervosität, Unruhe, Tremor, Somnolenz, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Appetitlosigkeit, depressive Verstimmung, Angstgefühl, Parästhesien, Geruchs- und Geschmacksstörungen (z.B. metallischer Geschmack) oder -verminderung bis hin zum Geschmacksverlust, Sehstörungen, Muskelkrämpfe sowie - wie generell bei ungewohnt niederem Blutdruck möglich - erektile Impotenz und Libidoabnahme. Auch Vaskulitiden, Myalgien, Arthralgien, Fieber, Eosinophilie und eine Erhöhung der Titer antinukleärer Antikörper können auftreten.

Interaktionen

Kontraindizierte und nicht empfohlene Kombinationen
Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsalze: Gefahr einer Hyperkaliämie. Gleichzeitige Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika oder Kaliumsalzen erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.

Kombination unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit
Die Kombination von Ramipril mit Diuretika oder anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung potenzieren (siehe Kap. «Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril vermindern.
Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Vesdil beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.
Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika einnehmen (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), vermindert werden. Zudem kann eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und zu einer Zunahme des Serumkaliums führen.
Wie bei anderen Medikamenten, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren. Das kann zu erhöhtem Lithiumspiegel und erhöhter Lithiumtoxizität führen. Deshalb sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.
Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.
Bei Patienten, die Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere blutbildverändernde Substanzen einnehmen, können Blutbildveränderungen auftreten.
Mit Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe) besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensititivät des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken.
Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht.

Überdosierung

Die klinischen Symptome einer Überdosierung zeigen sich in der Regel in Form von übermässiger peripherer Vasodilatation (mit ausgeprägter Hypotonie und Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Als Massnahmen, die der Elimination von noch nicht resorbiertem Ramipril dienen (wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbantien und Natriumsulfat, möglichst innerhalb der ersten halben Stunde) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vital- und Organfunktionen überwacht und nötigenfalls gesichert werden. Bei Hypotension kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α1-adrenergen Agonisten und Angiotensin II (falls verfügbar) erwogen werden.
Es liegen keine Erfahrungen zur Effektivität von forcierter Diurese, Änderungen des Urin pH, einer Dialyse oder Hämofiltration zur Beschleunigung der Elimination von Ramipril oder Ramiprilat vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, so siehe auch Kap. «Kontraindikationen».

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Vesdil Kapseln bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
Nach Ablauf des Verfalldatums darf Ramipril nicht mehr verwendet werden.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

IKS-Nummern

52191.

Stand der Information

November 2000.
RL88

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