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Fachinformation zu Sporanox® Orale Lösung:Janssen-Cilag AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Itraconazol.
Hilfsstoffe: Salzsäure, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Propylenglykol, gereinigtes Wasser, Natriumhydroxid, Sorbitol, Aromatika: Saccharinnatrium, Karamelzucker (E150), Vanillin (vom Kirscharoma) und andere Aromastoffe.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Orale Lösung enthält 10 mg Itraconazol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Orale und/oder oesophageale Candidosen bei HIV-positiven oder anderen immungeschwächten Patienten.
Zur Prophylaxe von Pilzinfektionen, bei welchen eine Empfindlichkeit auf Itraconazol zu erwarten ist, wenn eine Standardbehandlung nicht befürwortet werden kann,
·bei Patienten mit maligner Blutbildveränderung;
·bei bevorstehender Knochenmarktransplantation;
·bei denen eine Neutropenie (<500/mm³) zu erwarten ist.
Derzeit liegen ungenügende klinische Wirksamkeitsdaten bezüglich einer Wirkung von oralem Sporanox auf Aspergillosen vor.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Um eine optimale Resorption des Wirkstoffes zu erzielen, ist Sporanox Orale Lösung zwischen den Mahlzeiten einzunehmen. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, das Essen bis mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Sporanox Orale Lösung zu unterlassen.
Bei der Behandlung von oraler und/oder oesophagealer Candidosis ist darauf zu achten, dass die Lösung zuerst im Mund hin und her bewegt (ca. 20 Sekunden) und erst dann geschluckt wird. Nach dem Schlucken sollte nicht gespült werden.
Die Flasche von Sporanox Orale Lösung ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt geöffnet werden: Plastikschraubverschluss nach unten drücken und gleichzeitig im Gegenuhrzeigersinn drehen.
Ein Messbecher wird mit Sporanox Orale Lösung mitgeliefert. Verwenden Sie den Messbecher so, wie er auf der Flasche sitzt. Achten Sie darauf, dass die Seite mit der Graduierung (die Seite, die weniger fasst) oben ist; dies ist die Seite, die Sie befüllen müssen. Wenn der Pfeil auf der Seite nach oben zeigt, ist die richtige Seite nach oben gerichtet.
Orale Candidosen
200 mg (2 Messbecher) täglich (auf ein bis zwei Einnahmen verteilt) während einer Woche. Tritt nach einer Woche keine Besserung ein, soll die Behandlung um eine weitere Woche verlängert werden.
Oesophageale Candidosen
100–200 mg (1–2 Messbecher) täglich während mindestens 3 Wochen. Nach Verschwinden der Symptome muss die Behandlung noch für 2 Wochen weitergeführt werden.
Orale und/oder oesophageale Fluconazol-resistente Candidosen
100–200 mg (1–2 Messbecher) 2× täglich während zwei Wochen. Tritt nach zwei Wochen keine Besserung ein, soll die Behandlung um weitere zwei Wochen verlängert werden. Die Dosierung von täglich 400 mg Itraconazol soll jedoch nicht länger als 14 Tage durchgeführt werden, falls keine Besserung eintritt.
Prophylaxe von Pilzinfektionen
2,5 mg/kg Körpergewicht 2× täglich. In klinischen Studien wurde die Prophylaxebehandlung unmittelbar vor der Zytostatika-Behandlung bzw. 1 Woche vor der Knochenmarktransplantation begonnen. Die Behandlung wurde bis zur Erholung der Neutrophilenzahl (>1000/mm³) fortgesetzt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder/Jugendliche
Die klinischen Daten zum Einsatz von Itraconazol bei Kindern und Jungendlichen sind limitiert. Sporanox Orale Lösung soll in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden, ausser der potentielle Nutzen übersteigt das mögliche Risiko.
Ältere Patienten
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Sporanox Orale Lösung bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Sporanox Orale Lösung bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral eingenommenem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei manchen Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral eingenommenem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»).

Kontraindikationen

·Sporanox Orale Lösung sollte bei Patienten mit Anzeichen einer ventrikulären Funktionsstörung, wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder einer durchgemachten dekompensierten Herzinsuffizienz, nicht angewendet werden, ausser zur Behandlung von lebensbedrohenden oder anderen schwerwiegenden Infektionen, wenn gleichzeitig Alternativen nicht eingesetzt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Die Komedikation von Sporanox Orale Lösung ist mit einer Reihe von Substraten des Enzyms CYP3A4 sowie der Transporter P-gp und BCRP kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol besteht durch Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für potentiell schwerwiegende (einschliesslich letaler) unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Torsades de Pointes (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder Rhabdomyolyse. Dies gilt z.B. für:
·bestimmte Antiarrhythmika wie Chinidin, Dronedaron, Ivabradin und Ranolazin,
·bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol, Triazolam oder orales Midazolam,
·bestimmte Calciumkanalblocker wie Lercanidipin, Feldodipin,
·Sildenafil und Vardenafil bei pulmonal-arterieller Hypertonie,
·bestimmte HMG-CoA-Reduktasehemmer wie Simvastatin,
·Ergotalkaloide,
·bestimmte Thrombozytenaggregationshemmer wie Ticagrelor,
·Methadon.
Die Nennungen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
·Schwangerschaft (ausser in lebensbedrohenden Situationen) (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Sporanox sowie während eines ganzen Menstruationszyklus (d.h. 5–7 Wochen) nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Itraconazol oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Effekte
In Studien an gesunden Probanden wurde nach intravenöser Gabe von Itraconazol eine vorübergehende asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion festgestellt. Dies normalisierte sich bis zur nächsten Infusion. Für die oralen Formulierungen ist die klinische Relevanz dieses Befundes unbekannt.
Itraconazol besitzt einen negativ inotropen Effekt und wurde mit Berichten über Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. Bei den Spontanmeldungen trat Herzinsuffizienz bei einer Dosierung von täglich 400 mg Itraconazol häufiger auf als bei niedrigeren Tagesdosen. Dies lässt vermuten, dass das Risiko für eine Herzinsuffizienz mit steigender Itraconazol-Dosis zunehmen könnte.
Sporanox Orale Lösung darf bei Patienten mit einer bestehenden oder durchgemachten Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden, ausser der Nutzen übersteigt klar das Risiko.
Für diese individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung sollen Faktoren wie Schweregrad der Erkrankung, für die Sporanox Orale Lösung eingesetzt werden soll, Dosierungsschema (z.B. Tagesdosis) und individuelle Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz mit berücksichtigt werden. Solche Risikofaktoren sind: Herzerkrankungen (wie koronare und valvuläre Herzerkrankungen), signifikante Lungenleiden (wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Nierenversagen und andere Erkrankungen, die eine Ödembildung verursachen. Patienten mit derartigen Risikofaktoren müssen über mögliche Symptome einer Herzinsuffizienz informiert und dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden. Sie müssen während der Behandlung auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz überwacht werden. Falls entsprechende Symptome während der Behandlung auftreten, muss Sporanox Orale Lösung abgesetzt werden.
Calciumkanalblocker können einen negativ inotropen Effekt haben, welcher jenen von Itraconazol verstärken kann. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calciumkanalblockern behindern. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanalblockern wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.
QT-Dauer
Die Kombination von Itraconazol mit über CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, kann potentiell letal verlaufende ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes, eine potentiell tödlich verlaufende Arrhythmie, verursachen. Eine solche Komedikation ist daher kontraindiziert.
Hepatische Effekte
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Sporanox Orale Lösung traten sehr seltene Fälle von schwerer Lebertoxizität auf, einschliesslich vereinzelter Fälle von fatalem akutem Leberversagen. Meist waren Patienten betroffen, welche eine vorbestehende Lebererkrankung aufwiesen, aufgrund einer systemischen Indikation behandelt wurden, an anderen schwerwiegenden Beschwerden litten und/oder andere hepatotoxische Medikamente einnahmen. Einige Patienten wiesen keine ersichtlichen Risikofaktoren für Lebererkrankungen auf. Einige dieser Fälle wurden im ersten Behandlungsmonat beobachtet, einige innerhalb der ersten Woche. Eine Überwachung der Leberfunktion sollte bei Patienten, die Sporanox erhalten, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Hepatitis hinweisen unverzüglich ihrem Arzt mitzuteilen wie z.B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin. Bei diesen Patienten muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die Leberfunktion soll überprüft werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bezüglich der Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik» - Abschnitt «Spezielle Patientengruppe»). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten oder aktiven Leberbeschwerden sowie Patienten, bei denen eine hepatotoxische Reaktion auf andere Arzneimittel aufgetreten ist, wird von der Behandlung mit Sporanox Orale Lösung dringend abgeraten, es sei denn, es besteht eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko klar übersteigt.
In solchen Fällen ist eine besonders engmaschige Überwachung der Leberfunktion erforderlich.
Bei Patienten mit anderen Leberfunktionsstörungen in der Anamnese sollte das Arzneimittel nur unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral eingenommenem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei manchen Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.
Gastrointestinale Effekte
Aufgrund der etwas häufigeren Auslösung von Diarrhoe mit Sporanox Orale Lösung ist Vorsicht bei Patienten mit bereits vorbestehender Diarrhoe angezeigt. Insbesondere ist zu beachten, dass eine Diarrhoe die intestinale Absorption von Itraconazol beeinträchtigen kann.
Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen
Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Sporanox Orale Lösung wird die Initierung einer Therapie bei Patienten mit unmittelbar lebensbedrohenden systemischen Pilzinfektionen nicht empfohlen.
Patienten mit schwerwiegender Neutropenie
Zur Behandlung von oralen und/oder oesophagealen Candidosen bei Patienten mit schwerwiegender Neutropenie liegen keine Untersuchungen vor.
Neuropathie
Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Sporanox Orale Lösung zurückgeführt werden kann, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Hörverlust
Unter Behandlung mit Itraconazol wurden Fälle von vorübergehendem oder permanentem Hörverlust berichtet. Mehrere dieser Patienten wurden gleichzeitig mit Chinidin behandelt, welches in Komedikation mit Itraconazol kontraindiziert ist. Der Hörverlust verschwindet für gewöhnlich nach Behandlungsstopp, kann jedoch bei manchen Patienten anhalten.
Interaktionspotential (siehe «Interaktionen»)
Die gleichzeitige Gabe von bestimmten Arzneimitteln mit Itraconazol kann die Wirksamkeit von Itraconazol und/oder des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels verändern und lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen bis hin zu plötzlichen Todesfällen verursachen. Arzneimittel, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert sind oder deren Anwendung nicht oder nur mit Vorsicht empfohlen wird, sind in den Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen» aufgelistet.
Kombination mit inhalativen Kortikoiden
Die Kombination von Itraconazol mit inhalativen Steroiden, wie z.B. Fluticason oder Budesonid, kann zur Nebennierensuppression oder zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen, insbesondere wenn gleichzeitig orale Steroide wie z.B. Prednison verabreicht werden. Die Patienten sind diesbezüglich klinisch zu überwachen, ggf. muss die Dosierung der Steroide angepasst werden.
Kreuz-Reaktionen
Über Kreuz-Reaktionen zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen nur begrenzte Informationen vor. Daher sollte Sporanox Orale Lösung bei Patienten mit Hypersensibilität gegenüber anderen Azolen mit Vorsicht verschrieben werden.
Kreuzresistenz
Wenn bei systemischer Candidose Fluconazol-resistente Candida-Stämme vermutet werden, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese Stämme empfindlich gegenüber Itraconazol sind. Daher wird vor Beginn einer Therapie mit Itraconazol ein Sensitivitätstest empfohlen.
Pädiatrische Population
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Sporanox Orale Lösung bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die Anwendung von Sporanox Orale Lösung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, ausser der erwartete Nutzen einer Behandlung übersteigt die möglichen Risiken.
Prophylaxe von Pilzinfektionen
Es liegen keine kontrollierten Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie vor. Wenige klinische Daten von Sporanox Orale Lösung mit einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht täglich, verteilt auf zwei Gaben, sind verfügbar. Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen wie Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Fieber, Exanthem und Mukositis war höher als bei Erwachsenen. Jedoch ist nicht klar, ob dies in Zusammenhang mit der Behandlung mit Sporanox Orale Lösung oder mit einer Chemotherapie gebracht werden kann.
Ältere Patienten
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Sporanox Orale Lösung bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Sporanox Orale Lösung bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen einer Behandlung die möglichen Risiken übersteigt. Die mit zunehmendem Alter möglicherweise eingeschränkte Leber-, Nieren- und kardiale Funktion sowie eventuelle Komedikationen sollten bei der Therapieentscheidung sowie bei der Wahl der Dosis berücksichtigt werden.
Austauschbarkeit
Es wird nicht empfohlen, Sporanox/- G Kapseln und Sporanox Orale Lösung gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Exposition gegenüber Itraconazol nach Gabe der oralen Lösung höher ist als nach Gabe der Kapseln.

Interaktionen

PHARMAKOKINETISCHE INTERAKTIONEN
ltraconazol ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). ltraconazol ist ausserdem ein Substrat von CYP3A4. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Itraconazol
Der Metabolismus von ltraconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.
Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von ltraconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von ltraconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von ltraconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
CYP3A4-Induktoren
Interaktionsmechanismus: Beschleunigung des Metabolismus von Itraconazol. Eine Enzyminduktion kann dabei über bis zu 4 Wochen nach Absetzen des Induktors anhalten.
Klinische Auswirkungen: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Gabe von Itraconazol zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Itraconazol und seines aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol um bis zu 90%, sodass die Wirksamkeit weitgehend reduziert sein kann.
Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren zusammen mit Itraconazol ab 2 Wochen vor und während der Behandlung mit Itraconazol wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden. Falls ein potentieller CYP3A4-Induktor innerhalb der letzten 2 Wochen verabreicht wurde, wird empfohlen, ein alternatives, nicht über CYP3A4 metabolisiertes Antimykotikum zu verwenden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, deren Anwendung zusammen mit Itraconazol nicht empfohlen wird: Carbamazepin, Efavirenz, Isoniazid, Lumacaftor/Ivacaftor, Nevirapin, Phenobarbital (und möglicherweise auch andere Barbiturate), Phenytoin, Rifabutin und Rifampicin sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren
Interaktionsmechanismus: Hemmung des Itraconazol-Metabolismus.
Klinische Auswirkungen: Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und seinem aktiven Hauptmetaboliten kann erhöht werden.
Erforderliche Massnahmen: Bei gleichzeitiger Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Patienten, bei welchen Sporanox zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird, müssen engmaschig auf Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Itraconazol überwacht werden; gegebenenfalls muss die Itraconazol-Dosis reduziert werden. Eventuell sollten auch die Itraconazol-Plasmakonzentrationen bestimmt werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, welche nur mit Vorsicht zusammen mit Itraconazol angewendet werden sollten:
·starke CYP3A4-Inhibitoren: Clarithromycin, Cobicistat, Ritonavir, Darunavir (geboostert), Elvitegravir, Idelasilib
·moderate CYP3A4-Inhibitoren: Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Verapamil
Einfluss von Itraconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Substrate von CYP3A4, p-Glykoprotein (P-gp) und/oder BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
Itraconazol und sein Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol sind starke Inhibitoren von CYP3A4. Itraconazol ist ausserdem ein Inhibitor der Arzneistoff-Transporter P-gp und BCRP. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Itraconazol erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition der genannten Transporter kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.
Insbesondere weisen Substrate von CYP3A4 bzw. P-gp und/oder BCRP, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Itraconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Itraconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Itraconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. (Dies gilt z.B. für Carbamazepin.)
Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Cyclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Itraconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose oder bei Patienten, die zusätzlich weitere CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann der Rückgang der Plasmakonzentrationen noch langsamer verlaufen. Dies ist zu beachten bei Einleitung einer Therapie mit Arzneimitteln, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst wird.
In der nachfolgenden Tabelle sind Beispiele für Arzneimittel gelistet, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst werden kann. Die genannten Empfehlungen sind dabei (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Itraconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
·«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Itraconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen.
·«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Itraconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
Da die Auflistung keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt, muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch deren Fachinformation konsultiert werden. Für andere, nicht genannte Wirkstoffe, welche ebenfalls unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden bzw. an deren Pharmakokinetik die Transporter P-gp und/oder BCRP beteiligt sind, muss mit vergleichbaren Veränderungen der Exposition gerechnet werden.

kontraindiziert

Chinidin, Dronedaron, Ergotalkaloide (wie Dihydroergotamin und Methylergometrin), Felodipin, Ivabradin, Lercanidipin, Methadon, orales Midazolam, Quetiapin, Ranolazin, Sertindol, Simvastatin, Ticagrelor, Triazolam sowie Sildenafil und Vardenafil in der Indikation der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH)

nicht empfohlen

zahlreiche antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Dasatinib, Docetaxel, Ibrutinib, Nilotinib, Trabectedin, Trastuzumab, Vinca-Alkaloide), bestimmte Immunsuppressiva (Everolimus, Sirolimus), Apixaban, Cumarine, Fentanyl, Riociguat, Rivaroxaban, Salmeterol, Simeprevir, sowie Tadalafil in der Indikation der PAH und Vardenafil in der Indikation der erektilen Dysfunktion

mit Vorsicht anwenden

verschiedene Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, einige Glucocorticoide wie Methylprednisolon, inhalative Steroide wie Budesonid oder Fluticason, zahlreiche antivirale Wirkstoffe, einige antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie Gefitinib, Imatinib oder Ponatinib), Alfentanil, Aprepitant, Aripiprazol, Atorvastatin, Bosentan, Dabigatran, Digoxin, Haloperidol, Loperamid, Repaglinid, Venlafaxin, Zopiclon

Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
Insbesondere bei urologischen Arzneimitteln (z.B. Fesoterodin, Solifenacin) hängt die Art der Empfehlung davon ab, ob gleichzeitig eine Einschränkung der Leber- und oder Nierenfunktion vorliegt. Bei solchen Arzneimitteln muss daher zwingend deren Fachinformation konsultiert werden.
Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Itraconazol vorliegen, sind nachstehend die Ergebnisse im Detail aufgeführt.
So nicht anders angegeben, handelt es sich dabei jeweils um die Ratio der Mittelwerte mit 90%-Konfidenzintervall (KI; in Einzelfällen auch 95%-KI). Wo statt eines vollständigen KI nur ein einzelner Wert angegeben ist, stellt dieser die Obergrenze des KI dar. Wo kein Konfidenzintervall für die Ratio verfügbar ist, wird soweit möglich der Range der beobachteten Werte angegeben.
Wo keine Ratios aus dem geometrischen Mittel verfügbar sind, basieren die Pfeile für die zu erwartenden Veränderungen auf den sonstigen vorhandenen Informationen. Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:
↑: Ratio<2; ↑↑: 2≤Ratio<5; ↑↑↑: Ratio≥5; ↓: Ratio>0,6; ↓↓: 0,2<Ratio≤0,6; ↓↓↓: Ratio≤0,2; ↔: keine relevante Veränderung

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Behandlungsschema

Parameter Ratio
Test/Referenz
(90% oder 95% CI)

Empfehlung

Aliskiren

Itraconazol p.o. 100 mg bid oder Placebo (Tage 1-5) + Aliskiren p.o. 150 mg Einmaldosis (Tag 3)

Aliskiren
Cmax: ↑↑↑ 5,81 (3,09–10,92)b
AUC: ↑↑↑ 6,54 (4,36–9,81)

Nicht empfohlen

Alprazolam

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-6) + Alprazolam p.o. 0.8 mg Einmaldosis (Tag 4)

Alprazolam
Cmax: ↔ 1,29
AUC: ↑↑ 2,80 (1,60–4,50)

Mit Vorsicht anwenden

Aripiprazol

Aripiprazol p.o. 3 mg Einmaldosis;
Itraconazol p.o. 100 mg qd (für 21 Tage) + Aripiprazol p.o. 3 mg Einmaldosis (7 Tage nach Beginn der Itraconazol Verabreichung)

Aripiprazol
Cmax: ↑ 1,19 (0,19)a
AUC: ↑ 1,48 (0,27)a

Mit Vorsicht anwenden

Atorvastatin

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Atorvastatin p.o. 40 mg Einmaldosis (Tag 4)

Atorvastatinsäure
Cmax: ↔ 1,20
AUC: ↑↑ 3,3

Mit Vorsicht anwenden

Budesonid

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-5) + Budesonid p.i. 1 mg ED (Tag 5)

Budesonid
Cmax: ↑ 1,65 (0,71–3,00)b
AUC: ↑↑ 4,21 (1,75–9,80)b

Mit Vorsicht anwenden

Chinidin

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Chinidin p.o. 100 mg Einmaldosis (Tag 4)

Chinidin
Cmax: ↑ 1,59
AUC: ↑↑ 2,42

Kontraindiziert

Chinin

Chinin p.o. 300 mg Einmaldosis;
Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-4) + Chinin p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 4)

Chinin
Cmax: ↔ 1,17
AUC: ↑ 1,96

Mit Vorsicht anwenden

Ciprofloxacin

Ciprofloxacin p.o. 500 mg bid für 7 Tage;
Itraconazol p.o. 200 mg bid für 7 Tage;
Ciprofloxacin p.o. 500 mg bid + Itraconazol p.o. 200 mg bid für 7 Tage

Ciprofloxacin
Cmax: ↔ 0,94
AUC: ↔ 1,08
Itraconazol

Cmax: ↑ 1,53
AUC: ↑ 1,82

Mit Vorsicht anwenden

Clarithromycin

Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-14);
Clarithromycin p.o. 500 mg bid (Tage 24-57) + Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 35-48)

Itraconazol
Cmax: ↑ 1,90
AUC: ↑ 1,92

Mit Vorsicht anwenden

Cobimetinib

Cobimetinib p.o. 10 mg Einmaldosis alleine und mit Itraconazol p.o. 200 mg qd für 14 Tage

Cobimetinib
Cmax: ↑↑ 3,17 (2,68–3,74)
AUC: ↑↑↑ 6,72 (5,64–8,02)

Nicht empfohlen

Digoxin

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tag 1-5) + Digoxin p.o. 0.5 mg Einmaldosis (Tag 3)

Digoxin
Cmax: ↑ 1,34
AUC: ↑ 1,68

Mit Vorsicht anwenden

Dexamethason

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Dexamethason p.o. 4.5 mg Einmaldosis (Tag 4)
Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Dexamethason i.v. 5 mg Einmaldosis (Tag 4)

Dexamethason
Cmax: ↑ 1,69 (1,15–2,35)b
AUC: ↑↑ 3,73 (2.88–4,97)b
Dexamethason

Cmax: ↔ 1,07 (0,80–1,33)b
AUC: ↑↑ 3,28 (2,56–4,39)b

Mit Vorsicht anwenden

Domperidon

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-5) + Domperidon p.o. 20 mg Einmaldosis (Tag 5)

Domperidon
Cmax: ↑↑ 2,70 (2,28–3,22)
AUC: ↑↑ 3,17 (2,55–3,94)

Kontraindiziert

Efavirenz

Efavirenz p.o. 600 mg qd für 14 Tag (Tag 14); Efavirenz p.o. 600 mg qd + Itraconazol p.o. 200 mg bid für 14 Tage (Tag 28)

Efavirenz
Cmax: ↔ 0,940 (0,885–0,999)
AUC: ↔ 0,979 (0,940–1,019)

Nicht empfohlen

 

Itraconazol p.o. 200 mg bid für 14 Tage (Tag 14); Itraconazol 200 mg bid + Efavirenz p.o. 600 mg qd für 14 Tage (Tag 28)

Itraconazol
Cmax: ↓ 0,627 (0,491–0,801)
AUC: ↓ 0,611 (0,473–0,790)
Hydroxyitraconazol

Cmax: ↓ 0,646 (0,476–0,876)
AUC: ↓ 0,626 (0,455–0,860)

 

Felodipin

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Felodipin p.o. 5 mg Einmaldosis (Tag 4) +

Felodipin
Cmax: ↑↑↑ 7,75
AUC: ↑↑↑ 6,34

Kontraindiziert

Fluticason

Fluticason p.i. 1 mg bid für 14 Tage alleine (Gruppe A) oder mit Itraconazol (Gruppe B); Zu Beginn der Studie erhielten die Patienten in der Gruppe B bereits Itraconazol-Kapseln zu 100 mg zweimal täglich in Dosierungen, die für die angestrebten Hydroxyitraconazol-Talspiegel von 1'000 ng/ml angepasst wurden.

Fluticason
Ctrough: ↑↑ 2,57

Mit Vorsicht anwenden

Gefitinib

Gefitinib p.o. 250 mg Einmaldosis; Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-12) + Gefitinib p.o. 250 mg Einmaldosis (Tag 4)
Gefitinib p.o. 500 mg Einmaldosis; Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-12) + Gefitinib p.o. 500 mg Einmaldosis (Tag 4)

Gefitinib
Cmax: ↑ 1,51
AUC: ↑ 1,78 (1,97)c
Gefitinib

Cmax: ↑ 1,32
AUC: ↑ 1,61 (1,83)c

Mit Vorsicht anwenden

Lumacaftor/ Ivacaftor

Lumacaftor/Ivacaftor p.o. 200/250 mg bid für 15 Tage; Lumacaftor/Ivacaftor p.o. 200/250 mg bid + Itraconazol p.o. 200 mg qd für 7 Tage

Lumacaftor
Cmax: ↔ 0,9856 (0,9222–1,053)
AUC: ↔ 0,9645 (0,9090–1,023)
Ivacaftor

Cmax: ↑↑ 3,643 (3,185–4,166)
AUC: ↑↑ 4,295 (3,784–4,875)

Nicht empfohlen

Midazolam

Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-6) + Midazolam p.o. 7.5 mg Einmaldosis (Tag 1 und Tag 6)

Midazolam
Cmax: ↑↑ 2,50
AUC: ↑↑↑ 6,60

Midazolam oral:
Kontraindiziert

 

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Midazolam p.o. 7.5 mg Einmaldosis (Tag 4)

Midazolam
Cmax: ↑↑ 3,40
AUC: ↑↑↑ 10,80

Midazolam i.v.:
Mit Vorsicht anwenden

Methylprednisolon

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Methylprenisolon 16 mg Einmaldosis (Tag 4)

Methylprednisolon
Cmax: ↑ 1,92 (1,61–2,24)
AUC: ↑↑ 3,90 (3,19–4,61)

Mit Vorsicht anwenden

Nevirapin

Nevirapin p.o. 200 mg qd für 7 Tage;
Itraconazol p.o. 200 mg qd for 7 Tage;
Nevirapin p.o. 200 mg qd + Itraconazol p.o. 200 mg qd für 7 Tage

Itraconazol
Cmax: ↓ 0,62
AUC: ↓↓ 0,38
Nevirapine

Cmax: ↔ 1,05 (1,04–1,06)
AUC: ↔ 1,05 (1,03–1,07)

Nicht empfohlen

Olaparib

Olaparib p.o. 100 mg Einmaldosis (Tag 1);
Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 5-11) + Olaparib p.o. 100 mg Einmaldosis (Tag 9)

Olaparib
Cmax: ↑ 1,40 (1,30–2,10)
AUC: ↑↑ 2,70 (2,40–2,90)

Nicht empfohlen

Oxybutynin

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Oxybutynin p.o. 5 mg Einmaldosis (Tag 4)

Oxybutynin
Cmax: ↑ 1,89
AUC: ↑ 1,85
N-Desethyloxybutynin

Cmax: ↔ 1,04
AUC: ↔ 1,09

Mit Vorsicht anwenden

Oxycodon

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-5) + Oxycodon p.o. 10 mg/kg Einmaldosis (Tag 4)

Oxycodon
Cmax: ↑ 1,45 (1,17–1,85)b
AUC: ↑↑ 2,44 (1,51–3,38)b

Mit Vorsicht anwenden

 

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-5) + Oxycodon i.v. 0.1 mg/kg Einmaldosis (Tag 4)

Oxycodon
AUC: ↑ 1,51 (1,16–1,82)b

 

Phenytoin

Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 1);
Phenytoin p.o. 300 mg qd (Tage 8-25) + Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 22)

Itraconazol
Cmax: ↓↓↓ 0,172
AUC: ↓↓↓ 0,0699
Hydroxyitraconazol

Cmax: ↓↓↓ 0,155
AUC: ↓↓↓ 0,0506

Nicht empfohlen

 

Phenytoin p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 1);
Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 8-25) + Phenytoin p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 22)

Phenytoin
Cmax: ↔ 1,00
AUC: ↔ 1,10

 

Repaglinid

Itraconazol p.o. 100 mg bid oder Placebo (Tage 1-3) + Repaglinid p.o. 0.25 mg Einmaldosis

Repaglinid
Cmax: ↑ 1,47 (0,96–3,53)b
AUC: ↑ 1,41 (1,05–1,93)b

Mit Vorsicht anwenden

Rifabutin

Itraconazol p.o. 200 mg qd für 14 Tage;
Rifabutin p.o. 300 mg qd für 10 Tage gefolgt von Itraconazol and Rifabutin für 14 Tage

Itraconazol
Cmax: ↓↓ 0,29
AUC: ↓↓ 0,26

Nicht empfohlen

Rifampicin

Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 1);
Rifampicin 600 mg qd (Tage 2-15) + Itraconazol p.o. 200 mg Einmaldosis (Tag 15)

Itraconazol
Concentration: ↓↓↓ Typischerweise unter der Nachweisgrenze während der kombinierten Behandlung
AUC: ↓↓↓ 0,12

Nicht empfohlen

Risperidon

Risperidon p.o. 2-8 mg/Tag alleine (vorbehandelt während >2 Monate) und mit Itraconazol p.o. 200 mg qd für 7 Tage

Risperidon
Dose-normalized Cmin: ↑ 1,82
9-Hydroxyrisperidon

Dose-normalized Cmin: ↑ 1,79

Mit Vorsicht anwenden

Simvastatin

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Simvastatin 40 mg Einmaldosis (Tag 4)

Simvastatin
Cmax: ↑↑↑ 17
AUC: ↑↑↑ 19

Kontraindiziert

Triazolam

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Triazolam p.o. 0.25 mg Einmaldosis (Tag 4)

Triazolam
Cmax: ↑↑ 3
AUC: ↑↑↑ 27

Kontraindiziert

Vandetanib

Vandetanib p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 1);
Itraconazol p.o. 200 mg qd (Tage 1-28) + Vandetanib p.o. 300 mg Einmaldosis (Tag 4)

Vandetanib
Cmax: ↔ 0,96 (0,83–1,11)
AUC: ↑ 1,09 (1,01–1,18)

Mit Vorsicht anwenden

Zopiclon

Itraconazol p.o. 200 mg qd oder Placebo (Tage 1-4) + Zopiclon p.o. 7.5 mg Einmaldosis (Tag 4)

Zopiclon
Cmax: ↑ 1,3
AUC: ↑ 1,7

Mit Vorsicht anwenden

a Standardabweichung statt Konfidenzintervall
b Bereich statt Konfidenzintervall
c Oberer Grenzwert des Konfidenzintervalls
Interaktionen an der Plasmaproteinbindung
Itraconazol liess in vitro die Plasmaproteinbindung folgender Wirkstoffe unbeeinflusst: Cimetidin, Diazepam, Imipramin, Indometacin, Propranolol, Sulfamethazin, Tolbutamid.
PHARMAKODYNAMISCHE INTERAKTIONEN
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanal-Blockern ist wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Interaktionen, bei welchen das metabolisierende Enzym CYP3A4 involviert ist, können Calciumkanal-Blocker einen negativ inotropen Effekt aufweisen, welcher jenen von Itraconazol verstärken kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität
Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Itraconazol einen primären Einfluss auf die Fertilität hat (siehe «Präklinische Daten»).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Sporanox sowie während eines ganzen Menstruationszyklus (d.h. 5–7 Wochen) nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.
Schwangerschaft
Sporanox Orale Lösung darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden ausser in lebensbedrohenden Fällen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
In Tierstudien passierte Itraconazol die Plazenta und war teratogen und embryotoxisch (siehe «Präklinische Daten»).
Humandaten zum Gebrauch von Sporanox während der Schwangerschaft sind limitiert. Aus Post-Marketing Erfahrungen wurden Fälle von angeborenen Abnormalitäten berichtet. Diese Fälle schlossen das Skelett, den Urogenitaltrakt, kardiovaskuläre und ophthalmologische Missbildungen, sowie chromosomale und multiple Malformationen ein. Ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Sporanox konnte nicht bewiesen werden.
Stillzeit
Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Der erwartete Nutzen einer Behandlung mit Sporanox Orale Lösung sollte daher gegen die möglichen Risiken des Stillens abgewogen werden. Im Zweifelsfall soll während der Behandlung mit Sporanox Orale Lösung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Behandlung mit Itraconazol wurde über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Seh- und Hörstörungen berichtet, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zur Bedienung von Maschinen einschränken können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien und während der Marktüberwachung am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen mit Sporanox Orale Lösung waren: Schwindel, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit sowie Fieber. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren: schwerwiegende allergische Reaktionen, Herzversagen/Herzinsuffizienz/Lungenödem, Pankreatis, schwere Hepatotoxizität (einschliesslich Fällen von letalem akutem Leberversagen) und schwere Hautreaktionen.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung unter Behandlung mit Sporanox Orale Lösung beobachtet wurden, nach Organsystemen und Häufigkeit geordnet angegeben. Das Sicherheitsprofil, insbesondere aber die Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Wirkungen unterschieden sich teilweise in Abhängigkeit von der Darreichungsform von Itraconazol (d.h. in Abhängigkeit auch von der Indikation). Im Anschluss an die unerwünschten Wirkungen, welche unter der oralen Lösung beobachtet wurden, sind daher jene Effekte angegeben, welche (nur) unter anderen Darreichungsformen berichtet wurden.
Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000, nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden):
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem, Serumkrankheit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypokaliämie.
Nicht bekannt: Hypertriglyceridämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie.
Gelegentlich: periphere Neuropathie, Parästhesien, Hypästhesien.
Nicht bekannt: Tremor.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen (einschliesslich Verschwommensehen und Diplopie).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Nicht bekannt: vorübergehender oder permanenter Hörverlust.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzversagen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe.
Nicht bekannt: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Dyspepsie.
Gelegentlich: Obstipation.
Selten: Pankreatitis.
Erkrankungen der Leber und Gallenblase
Häufig: (reversible) Erhöhung der Leberenzyme.
Gelegentlich: Leberversagen, Hyperbilirubinämie.
Nicht bekannt: schwere Lebertoxizität (einschliesslich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem.
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.
Nicht bekannt: Alopezie, Photosensitivität, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, akute generalisierte exanthermatöse Pustulose, Immunkomplexvaskulitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.
Nicht bekannt: Erhöhung des Kreatinphosphokinase-Wertes im Blut.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
Nicht bekannt: erektile Funktionsstörung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber.
Gelegentlich: Ödeme.
Im Folgenden werden zusätzlich unerwünschte Wirkungen aufgelistet, über die in klinischen Studien mit anderen Darreichungsformen von Itraconazol berichtet wurde.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Infektionen der oberen Atemwege.
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheitszustände.
Erkrankungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.
Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen: Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, linksventrikuläre Insuffizienz.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dysphonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Flatulenz.
Erkrankungen der Leber und Gallenblase: Ikterus, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hyperhidrose.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Pollakisurie, eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schmerzen (z.B. im Brustbereich), Erschöpfung, Schüttelfrost.
Sicherheit in der pädiatrischen Population
Die Sicherheit von Sporanox Orale Lösung wurde in 5 offenen klinischen Studien an insgesamt 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren untersucht. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Sporanox Orale Lösung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung von Mundsoor oder systemischen Pilzinfektionen.
Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten dieser klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei pädiatrischen Patienten: Erbrechen (36,0%), Pyrexie (30,8%), Diarrhöe (28,4%), Mucositis (23,2%), Hautausschlag (22,8%), Bauchschmerzen (17,2%), Übelkeit (15,6%), Hypertonie (14,0%) und Husten (11,2%). Das Sicherheitsprofil war im Allgemeinen zwischen den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten vergleichbar, die Inzidenzen der unerwünschten Wirkungen waren jedoch bei den pädiatrischen Patienten höher.

Überdosierung

Die im Falle einer Überdosierung berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen im Allgemeinen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen unerwünschten Ereignissen (siehe dort).
Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar, und Sporanox Orale Lösung ist nicht dialysierbar. Im Falle einer Überdosierung sollen supportive Massnahmen ergriffen werden. Falls notwendig, kann Aktivkohle verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC02
Itraconazol ist ein synthetisches Antimykotikum aus der Klasse der Triazole. Es wirkt gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillen und verschiedene andere pathogene Pilzarten.
Itraconazol wirkt nicht gegen Zygomyceten (z.B. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp.
Der antimykotische Effekt von Sporanox Orale Lösung kommt durch eine selektive Hemmung der Ergosterol-Biosynthese in der Pilzzellmembran und eine dadurch resultierende Permeabilitätsveränderung zustande, was zum Absterben der Pilzzelle führt.
In vitro Aktivität von Itraconazol gegen Pilze
Die MHK-Bestimmung erfolgte mittels Dilutionsmethode. Als Medium wurde für Pityrosporum ovale Dixon-Nährsubstrat und für alle anderen Pilze Hirn-Herz-Infusions-Bouillon verwendet. Die Kulturen wurden bei 25 °C (Pilze) resp. 37 °C (Hefen) während 2 Wochen inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration (MHK90) entspricht jener Konzentration, bei welcher von ≥90% der getesteten Stämme das Wachstum signifikant gehemmt wurde.
(Die Aussagekraft der in vitro Aktivität bezüglich zu erwartendem Therapieerfolg ist sehr begrenzt)
Empfindlichkeit
Sehr empfindlich: MHK90 ≤1 µg/ml: ++
Mässig empfindlich: MHK90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +
Unempfindlich: MHK90 >10 µg/ml: o

Gattung

Anzahl
Stämme

MHK90
µg/ml

Empfindlichkeit

Epidermophyton floccosum

10

0,01

++

Microsporum spp.

50

0,1

++

Trichophyton mentagrophytes

48

1

++

Trichophyton rubrum

127

0,1

++

andere Trichophyton spp.

36

0,1

++

Candida albicans

1076

1

++

Candida glabrata

159

0,1

++

Candida krusei

43

1

++

Candida tropicalis

68

0,1

++

Candida parapsilosis

65

1

++

andere Candida spp.

62

1

++

andere Candida spp. (17 Spezies)

1592

1

++

Cryptococcus neoformans

27

0,1

++

Pityrosporum pachydermatis

18

0,01

++

Pityrosporum ovale

22

0,1

++

Blastomyces dermatitidis

3

0,1

++

Histoplasma capsulatum

1

0,01

++

Paracoccidioides brasiliensis

5

0,01

++

Sporothrix schenckii

12

0,1

++

Chromoblastomykosen (1)

16

0,1

++

Aspergillus fumigatus

66

1

++

Aspergillus niger

5

100

o

andere Aspergillus spp.

16

1

++

Dematiaceae (2)

14

0,1

++

Fusarium spp.

8

>100

o

Hendersonula toruloidea

3

100

o

Absidia corymbifera

3

1

++

Mucor spp.

3

100

o

Pseudo allescheria boydii

4

1

++

Rhizopus spp.

3

100

o

Scopulariopsis brevicaulis

14

>100

o

Trichosporon beigelii

7

1

++

Actinomadura spp.

2

100

o

Actinomyces israelii

2

>100

o

Nocardia spp.

3

>100

o

various spp.

10

>100

o

¹ Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.
² Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Helminthosporium solani, Curvularia spp., Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
Resistenzentwicklung
Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet.
Die Erkenntnisse über Mechanismen und Entstehung der Resistenz gegenüber Azolen sowie die Verbreitung der resistenten Organismen sind noch sehr unvollständig.
Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist oft ein Resultat von mehreren genetischen Mutationen. Es wurden Mechanismen, wie eine Überexpression von ERG11-Gen, welches für das Zielenzym 14α-Demetylase kodiert, beschrieben. Punktmutationen im ERG11-Gen, welches zu einer verminderten Affinität des Zielenzyms und/oder eine Überexpression der Transporter-Gene führen, resultieren in einem erhöhten Efflux. Eine Kreuzresistenz zwischen den Azolen wurde in Candida spp. beobachtet. Eine Resistenz gegenüber einem Fungizid aus der Azolklasse bedeutet jedoch nicht zwingend Resistenz gegenüber den anderen Fungiziden der Azolen. Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet.

Pharmakokinetik

Absorption
Itraconazol wird nach Gabe der Sporanox Orale Lösung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 2.5 Stunden nach Nüchtern-Einnahme erreicht. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol aus Sporanox Orale Lösung beträgt ungefähr 55% bei Einnahme unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit und ist bei Nüchterneinnahme um 30% erhöht.
Bei Mehrfachgabe kommt es zur Akkumulation im Plasma. Steady State Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer Cmax (maximale Plasma-Konzentration) von 2 µg/ml nach oraler Gabe von 200 mg einmal täglich.
Sporanox Kapseln und Sporanox Orale Lösung sind nicht bioäquivalent.
Die Exposition gegenüber Itraconazol ist nach Gabe der oralen Lösung höher als nach Gabe derselben Dosis in Form der Kapseln.
Distribution
Im Plasma liegt Itraconazol zu 99,8% an Proteine (vor allem Albumin) gebunden vor. Der Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol liegt ebenfalls zu 99.6% proteingebunden vor.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Itraconazol beträgt >700 l, was auf seine ausgedehnte Distribution in die Gewebe hinweist. Itraconazol besitzt auch eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden.
Die Konzentrationen in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel waren zwei- bis dreimal, jene in verhornten Geweben (insbesondere der Haut) bis zu viermal höher als im Plasma. Die Konzentration im Liquor ist deutlich niedriger als im Plasma. Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
Itraconazol unterliegt einer intensiven Verstoffwechselung in der Leber, die zu zahlreichen Metaboliten führt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist.
Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit jener von Itraconazol vergleichbar ist. Die Plasmaspiegel des Hydroxy-Metaboliten sind ungefähr doppelt so hoch wie jene von Itraconazol.
Elimination
Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form unwirksamer Metaboliten zu ungefähr 35% im Urin und annähernd 54% im Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und seinem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. 3–18% unveränderte Muttersubstanz wurden mit den Faezes ausgeschieden.
Die totale Clearance beträgt nach i.v Verabreichung 278 ml/min. Die Clearance von Itraconazol nimmt bei höherer Dosierung ab, weil seine Metabolisierung in der Leber durch Sättigung begrenzt ist.
Die terminale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt nach einer Einzeldosis ca. 16-28 Stunden und nimmt bei wiederholter Gabe auf 34–42 Stunden zu.
Nach Beendigung der Behandlung sinkt der Itraconazol-Plasmaspiegel innerhalb von 7-14 Tagen auf ein Niveau nahe der Nachweisgrenze, abhängig von der Dosis und der Behandlungsdauer.
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
Die Bioverfügbarkeit des in Sproranox Orale Lösung enthaltenden Hilfsstoffes Hydroxypropyl-β-cyclodextrin nach oraler Gabe beträgt nur 0.5%, und auch bei täglicher Applikation kommt es nicht zu einer Akkumulation. Daher muss – auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – nicht mit einer Toxizität dieses Hilfsstoffes gerechnet werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Mit Sporanox Orale Lösung wurden keine Studien bei Leberinsuffizienz durchgeführt. Insbesondere liegen keine Daten nach Mehrfachgabe von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose bzw. über eine Langzeitanwendung in einer solcher Population vor.
Eine orale Einzelgabe (100 mg Kapsel) wurde an 12 Patienten mit Leberzirrhose und an 6 gesunde Probanden verabreicht. Die durchschnittliche Cmax von Itraconazol war bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden versus 16 Stunden). Insgesamt war die Itraconazol-Exposition (AUC) zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Personen vergleichbar.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar.
Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die terminalen Halbwertszeiten bei Patienten mit milder (CrCl 50-79 ml/min), mittlerer (CrCl 20-49 ml/min) und schwerer (CrCl <20 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion mit 48 Stunden ähnlich zu den Werten gesunder Patienten (mittlerer Bereich von 42-49 Stunden). Die gesamte Itraconazol-Exposition (AUC) war bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um 30% bzw. 40% vermindert gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Daten verfügbar. Itraconazol ist nicht dialysierbar.
In einer Studie an insgesamt n=19 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zeigten weder eine Hämodialyse noch eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse einen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUC von Itraconazol. Insgesamt zeigt die Pharmakokinetik von Itraconazol bei diesen Patienten eine grosse interindividuelle Variabilität.
Kinder/Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Studie an n=33 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Itraconazol nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von 2.5 mg/kg untersucht. Es wurde keine Altersabhängigkeit der AUC oder der Gesamtkörper-Clearance von Itraconazol beobachtet, jedoch ein schwacher Zusammenhang zwischen Alter und Verteilungsvolumen, Cmax sowie terminaler Eliminationsrate. Die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen schienen mit dem Körpergewicht in Beziehung zu stehen.
Zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor.

Präklinische Daten

Es gibt keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Itraconazol.
Obwohl Itraconazol bei Ratten und Mäusen kein primäres Karzinogen ist, war bei männlichen Ratten bei Langzeitgabe von 25 mg/kg/Tag (dem Dreifachen der maximal empfohlenen humanen Dosis, MRHD) die Inzidenz von Weichteil-Sarkomen erhöht. Dies erklärt man sich mit der Zunahme nicht-neoplastischer chronischer entzündlicher Reaktionen des Bindegewebes als Folge eines erhöhten Cholesterinspiegels und Cholesterinablagerung im Bindegewebe.
Es gibt keine Hinweise für primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten bei einer Dosierung von bis zu 40 mg/kg/Tag (5-fache MRHD). Höhere Dosen (5–20-fache MRHD) von Itraconazol führten sowohl bei Mäuser als auch bei Ratten zu Embryotoxizität und Teratogenität. Letztere machte sich bei Ratten in grösseren Skelettdefekten, bei Mäusen in Encephalozelen und Makroglossie bemerkbar.
Die wiederholte orale Gabe von (embryotoxischen) Dosen ≥40 mg/kg/Tag Itraconazol führte bei Mäusen zu einer markanten Unterdrückung der humoralen als auch der zellvermittelten Immunantwort.
Bei jungen Hunden beobachtete man nach Langzeitgabe von Itraconazol einen verminderten Knochenmineralgehalt im ganzen Skelett.
In drei Toxizitätsstudien an Ratten induzierte Itraconazol (2.5-fache MRHD) Knochendefekte mit herabgesetzter Aktivität der platten Knochen, Verdünnung der Kompakta der Röhrenknochen und erhöhter Brüchigkeit.
HP-β-CD ist nicht mutagen. Die chemische Struktur von HP-β-CD lässt auch keinen Verdacht auf eine genotoxische Aktivität aufkommen. In vivo und in vitro Tests zu DNA-Schädigungen, Genmutationen und Chromosomen- Aberration zeigten keine genotoxische Aktivität. In Studien an Nagetieren beobachtete Adenokarzinome in Pankreas und Dickdarm wurden als klinisch geringfügig relevant beurteilt.
HP-β-CD zeigte weder die Fertilität beeinflussende noch direkt embryotoxische oder teratogene Effekte.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Sporanox Orale Lösung soll bei einer Temperatur von unter 25 °C aufbewahrt werden. Nach dem Öffnen ist Sporanox Orale Lösung 14 Tage haltbar.

Zulassungsnummer

53806 (Swissmedic).

Packungen

Sporanox Orale Lösung 150 ml. (B)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

April 2018.

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