ZusammensetzungWirkstoff:Acidumfolinicum(utCalciifolinas).
Hilfsstoff:Natriichloridum.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitLyophilisierte Injektionslösung in Stechampullen mit 50 mg Wirkstoff.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAls spezifisches Antidot des Folsäure-Antagonisten Methotrexat zur Verminderung der hämatopoetischen Toxizität bzw. zur Aufhebung der Wirkung dieses Zytostatikums.
Bei Behandlungen mit hohen Dosen Methotrexat ist die nachfolgende Gabevon Calciumfolinat («Rescue») unbedingt erforderlich, da das Zytostatikumbei den entsprechenden Indikationen in toxischen Dosen verabreicht wird. Calciumfolinat hat sich in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalenKarzinoms (Stadium: Dukes C) in der Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU)als wirksam erwiesen.
Dosierung/AnwendungCalciumfolinat Pharmintraco kann intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. NICHT intrathekal verabreichen.
Für die Anwendung und Dosierung werden verschiedene Schemata beschrieben, die folgenden können daher nur als Richtlinien gelten:
Als Antidot beim Autfreten von Nebenwirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
Bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie (100 mg/m 2 Körperoberfläche)
Bei Autfreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichungsobald wie möglich beginnen. Es wirdz.B. 6-12 mg Folinsäureintravenös injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4x) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen.
Bei mittelhoch- und hochdosierter Methotrexat-Therapie
Für die Anwendung von Calciumfolinat als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1-1 g/m 2 Körperoberflache) und in der hochdosierten (> 1 g/m 2 Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau zukennen.
Es gibt keine festen Richtlinien, von welcher Methotrexat-Dosis an eine nachfolgende Gabe von Calciumfolinat erfolgen muss, da die Toleranz gegenüber dem Folsäure-Antagonisten von verschiedenen Faktoren abhängtund demzufolge variiert.
Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m 2 Körperoberfläche istein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100-500 mg/m 2 Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hatsich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedlicheEmpfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.
Beginn des Rescue: spätestens 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-
Infusion.
Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6-15 mg/m 2 Körperoberflächealle 3-6 Stunden.
Etwa 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion richtet sich die weitere Verabreichung von Calciumfolinat nach dem Methotrexat-Serumspiegel. Bei einer Konzentration von über 1 µmol/I ist mit verstärkter Toxizität zu rechnen und die Verabreichung von Calciumfolinat muss verstärkt werden.
Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels aufnicht-toxische Werte (0,01-0,1 µmol/l). Diese Werte zeigen sich bei denmeisten Patienten nach 72 Stunden.
Kombination mit 5-Fluorouracil
Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieserSubstanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalenKarzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolusgegeben oder kontinuierlich infundiert werden. Aufgrund des Calciumgehaltes des Folinats sollten intravenös maximal 160 mg pro Minute verabreichtwerden.
In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m 2 /Tag bis 500 mg/m 2 /Tagbeschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
Niedrige Calciumfolinat-Dosis:
20 mg/m 2 Calciumfolinat als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m 2 Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglichüber 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweilsnach 4-5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.
Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis:
Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m 2 als intravenöse Injektion,unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370mg/m 2 . Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m 2 Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf injedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21-28Tagen erfolgen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss Methotrexat-Spiegel dosiert.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Methotrexat verzögert sein. In diesem Fall muss Calciumfolinat intravenös verabreicht werden; die Dosis muss dementsprechend erhöht oder die Infusionsdauer verlängert werden.
Bei akutem Nierenversagen
·Plasmaspiegel von Methotrexat ≥ 50µmol/l nach 24h, ≥ 5µmol/lnach 48h
·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24h nach Gabevon Methotrexat
Calciumfolinat 150mg intravenös alle 3h bis Methotrexat– Spiegel <1µmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15mg alle 3h bis Methotrexat Spiegel < 0,05µmol/l.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe.Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.
Nicht intrathekal verabreichen.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie genaue Kenntnis auf diesem speziellen Gebiet der antineoplastischenChemotherapie und die erforderlichen Einrichtungen für die Kontroll- undSicherheitsmassnahmen müssen unbedingt gegeben sein.
Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.
Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexatblutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer vonCalciumfolinat zu bestimmen.
Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dieskann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung derEliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechendeErhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnte deswegen angebracht sein, wobei bei peroraler Gabe eines entsprechenden Präparates die empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf. Gegebenenfalls muss bei peroraler Therapie auf die parenterale Verabreichung ausgewichen werden.
Calciumfolinat sollte nicht an Patienten mit nicht abgeklärter Anämie gegeben werden (Gefahr der Maskierung der perniziösen Anämie bei gleichzeitigem Fortschreiten der neurologischen Komplikationen, eventuell bis zurfunikulären Myelose).
Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-Fluorouracil darf nur von einem in Onkologieerfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Calciumfolinat muss vor dem 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte dieDosis von 5-FU reduziert werden.
Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalenKarzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Obwohldie toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FUMonotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
Die Kombinationsbehandlung Calciumfolinat/5-FU darf bei Patienten, die bestehende Symptome gastrointestinaler Toxizität aufweisen, darf weder fortgeführt noch eingeleitet werden bevor sie nicht symptomfrei sind. Besonderssorgfältig sind Patienten mit Durchfall bis zu dessen Abklingen zu begleiten, da eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod eintretenkann. Ältere und behinderte Patienten haben ein erhöhtes Risiko fürgastrointestinal toxische Wirkungen.
Aufgrund des Calciumgehaltes sollten intravenös maximal 160 mg Calciumfolinat pro Minute verabreicht werden.
Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonistensollte die Behandlung mit Calciumfolinat so schnell wie möglich einsetzen.
Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Calciumfolinats ab.
InteraktionenBei gleichzeitiger Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten kann dieWirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil werden diezytotoxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In höherer Dosierung schwächt Folinsäure die Wirkung von Phenobarbital,Phenytoin und Primidon ab, insbesondere bei Kindern kann dadurch die Häufigkeit epileptischer Anfälle zunehmen.
Schwangerschaft, StillzeitZur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Schwangerschaft und Stillzeit eine zytostatische Behandlung generellkontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.
Unerwünschte WirkungenStörungen des Immunsystems:
Sehr selten (< 0,01 %): Allergien
Psychiatrische Störungen:
Selten (0,01-0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen
Gastrointestinale Störungen:
Selten (0,01-0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
Neurologische Störungen:
Selten (0,01-0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) undSynkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastendenFaktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch AbschnittInteraktionen.
Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil
Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärktauftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionensind: Leukopenie (9-18%),Mucositis/Stomatitis (11-30%) und/oder Diarrhoe(10-24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil).
Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m2/Tag):
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (>10%): Stomatitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5- Fluorouracil gemeldet worden.
ÜberdosierungÜber die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bishernichts bekannt.
Bei Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: VO3AF03
Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktivenFormen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessenbeteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nucleotid-Syntheseund der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- undHydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methioninbeteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
Calciumfolinat kompensiert den durch Methotrexat hervorgerufenen intrazellulären Tetrahydrofolsäuremangel, da Methotrexat nur die zur Reduktion von Folsäure zu Folinsäure (und anderen Tetrahydrofolsäurederivaten)notwendige Tetrahydrofolatreduktase, nicht aber die Wirkung von Folinsäure hemmt.
CalciumfolinatsteigertdieWirkungdesPyrimidinantagonisten5-Fluorouracil, indem es mit 5-Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die hemmende Wirkungvon 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert. Daraus resultiert eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.
PharmakokinetikAbsorption
Die Wirkung tritt in weniger als 5 Minutennach intravenöser Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt etwa 3-6 Stunden.
Distribution
Tetrahydrofolsäureund seineDerivate,einschliesslich
5-Methyltetrahydrofolsäure, werden in alle Körpergewebe verteilt, jedochvorwiegend (zu etwa 50%) in der Leber gespeichert.
Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stundennach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.
Metabolismus
Die metabolische Umwandlung von Folinsäure in das biologisch aktive 5-Methyltetrahydrofolat istnach intravenöser Verabreichung 66% nach mehr als 30 Minuten.
Elimination
Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80-90%)
und in den Faeces (5-18%) ausgeschieden.
Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 6,2 Stundennach intravenöser Verabreichung.
Präklinische DatenUntersuchungen nach oraler oder intravenöser Verabreichung an Mäusenund Ratten zeigten nur eine geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1g/kg).Die Fachinformation des verabreichten Zytostatikums ist zu beachten.
Sonstige Hinweiselnkompatibilitäten
Calciumfolinat-Lösungen sollen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt werden, da diese Lösungen chemisch nicht stabil sind.
Haltbarkeit
Die Arzneimittel sollen nicht über das auf der Packung angegebene Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor licht geschützt (nicht im kühlschrank) aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Injektionslösung
Das Lyophilisat soll mit 5 ml Aqua ad iniectabilia rekonstituiert werden.
Zubereitung einer Infusionslösung
Das im Wasserrekonstituierte Präparat kann in einer Infusionslösung von NaCl 0,9% oder Glucose 5% verdünnt werden.
Auf aseptische Zubereitung und Entnahme ist zu achten, der pH-Wert derfertigen Lösung soll nicht runter 6,5 liegen.
Die hergestellte Lösung soll möglichst sofort, spätestens jedoch innerhalbder nächsten 24 Stunden verwendet werden.
VorbereiteteInfusionslösungen (in 5% ige Glucoselösung oder 0,9% ige Natriumchloridlösung) sind bei Raumtemperatur (15 – 25°C) unter Lichtschutz während 24 Stunden stabil.
Zulassungsnummer54’041 (Swissmedic)
PackungenCalciumfolinat Pharmintraco Trockensub 50 mg Durchstfl 1.
Calciumfolinat Pharmintraco Trockensub 50 mg Durchstfl 10.
[B]
ZulassungsinhaberinPharmintraco Sagl, Lugano.
Domizil:
Via Cadepiano 24
CH-6917 Barbengo
Stand der InformationNovembre 2008
| 