CompositionPrincipe actif:Acidumfolinicum(utCalciifolinas).
Excipient:Natriichloridum.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéPréparation injectable lyophilisée.
Flacons-ampoules 50 mg.
Indications/Possibilités d’emploiAntidote spécifique du méthotrexate, antagoniste de l’acide folique, afin d’atténuer la toxicité hématopoïétique ou de supprimer l’effet de ce cytostatique.
Lors d’un traitement à hautes doses de méthotrexate, il est absolument nécessaire de pratiquer une post-administration de sauvetage («rescue») aufolinatede calcium, car le cytostatique est toxique aux indications posologiques à hautes doses.
Lefolinatede calcium s’est avéré être efficace dans le traitement du cancer colorectal à un stade avancé (stadeDukesC) en combinaison avec le 5-fluorouracil (5-FU).
Posologie/Mode d’emploiLefolinatede calciumPharmintracopeut être administré en injection intraveineuse, intramusculaire ou en perfusion. NE PAS administrer par voieintrathécale.
Plusieurs schémas thérapeutiques ont été décrits pour l’utilisation et le dosage, donc ceux qui suivent serviront seulement comme directives:
Comme antidote du méthotrexate, antagoniste de l’acide folique, lors de l’apparition des effets secondaires.
Au cours d’un traitement à faibles doses de méthotrexate (100 mg/m² de surface corporelle)
Lorsque des effets secondaires dus au méthotrexate surviennent, commencer l’administration aussi rapidement que possible. On injectera eni.v. par ex. 6–12 mg d’acidefolinique, et l’on répétera ensuite la même dose plusieurs fois (au moins 4 fois) toutes les 3-6 heures.
Au cours d’un traitement à moyennes ou hautes doses de méthotrexate
Une bonne connaissance de toutes les précautions à prendre est indispensable lorsqu’on utilise lefolinatede calcium comme antidote du méthotrexate dans le cadre d’un traitement à doses moyennes (0,1–1 g/m² de surface corporelle) ou élevées (>1 g/m² de surface corporelle).
Sachant que la tolérance aux antagonistes de l’acide folique varie en fonction de divers facteurs, on ne peut pas donner de directives précises fixant à partir de quel dosage de méthotrexate il faut faire une post-administration defolinatede calcium.
Lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 500 mg/m² de surface corporelle, une protection aufolinatede calcium est généralement de mise, alors que pour des dosages de méthotrexate situés entre 100 et 500 mg/m² de surface corporelle, on jugera de cas en cas si elle est nécessaire. À partir des diverses recommandations posologiques, celle qui suit a fait ses preuves dans de nombreux cas. Pour prendre connaissance d’instructions différentes, consulter la littérature spécialisée.
Début du traitement de sauvetage «rescue»: 24 heures au plus tard après le début de la perfusion de méthotrexate.
Posologie usuelle defolinatede calcium: 6–15 mg/m² de surface corporelle à prendre toutes les 3–6 heures.
Environ 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate, la poursuite de l’administration dufolinatede calcium sera fixée en fonction de la concentration sérique du méthotrexate. Si la concentration est supérieure à 1 µmol/l, il faut s’attendre à une toxicité accrue et il faut alors intensifier l’administration defolinatede calcium.
Durée durescue: au minimum durant les 72 heures qui suivent le début du traitement de méthotrexate en perfusion et jusqu’à ce que la concentration sérique du méthotrexate chute à des doses non toxiques (0,01–0,1 µmol/l). Ces valeurs sont atteintes au bout de 72 heures pour la plupart des patients.
Traitement combiné avec le 5-fluorouracil
Lefolinatede calcium renforce la toxicité du 5-FU. C’est pour cette raison que le dosage du 5-FU doit être plus faible que d’habitude lors d’une combinaison de ces substances dans le traitement palliatif du carcinome colorectal à un stade avancé. Dans ce cas lefolinatede calcium est généralement administré par voie intraveineuse. L’administration des deux substances devra se faire séparément (ne pas les mélanger). Elles peuvent être appliquées en bolus ou en perfusion continue. En raison de la teneur en calcium dufolinate, il faut veiller à ne pas injecter plus de 160 mg par minute.
Des publications font état de dosages de 60 mg/m²/jour à 500 mg/m²/jour. Pour les cancers colorectaux à un stade avancé (stadeDukesC), les schémas posologiques suivants peuvent être appliqués:
Dose faible defolinatede calcium:
Lefolinatede calcium est administré à la dose de 20 mg/m² en injection intraveineuse, suivie immédiatement après par 425 mg/m² defluorouracilinjectéi.v. Ce traitement sera répété durant 5 jours consécutifs. D’autres périodes thérapeutiques peuvent être instaurées après des intervalles sans traitement de 4 à 5 semaines.
Dosage moyen defolinatede calcium:
Folinatede calcium à la dose de 200 mg/m² en injectioni.v.,immédiatement suivie de l’injectioni.v. de 5-fluorouracil à la dose de 370 mg/m². Ce traitement doit être répété durant 5 jours consécutifs. D’autres périodes thérapeutiques ne peuvent suivre qu’après disparition d’éventuels troubles gastro-intestinaux, car des cas d’issue fatale par des symptômes gastro-intestinaux ont été rapportés lors de schémas thérapeutiques à dosage élevé (500 mg/m² defolinatede calcium bolus). Une nouvelle période de traitement ne peut suivre au plus tôt, et cela dans tous les cas, qu’après un intervalle sans traitement de 21 à 28 jours.
Instructions posologiques spéciales
Pédiatrie et adolescents
Lefolinatede calcium comme antidote du méthotrexate administré à hautes doses est utilisé comme chez l’adulte en fonction de la concentration de méthotrexate.
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’élimination de méthotrexate peut être retardée. Dans ce cas, il faut administrer lefolinatede calcium par voie intraveineuse; la dose doit être augmentée en conséquence ou la durée de perfusion prolongée.
En cas de défaillance rénale aiguë
·Concentration plasmatique de méthotrexate ≥50 µmol/l après 24 h, ≥5 µmol/l après 48 h.
·Augmentation de la créatinine sérique de plus de 100% 24 h après l’administration de méthotrexate.
150 mg defolinatede calcium par voie intraveineuse toutes les 3 h jusqu’à un taux de méthotrexate <1 µmol/l; ensuite 15 mg defolinatede calcium toutes les 3 h jusqu’à un taux de méthotrexate <0,05 µmol/l.
Contre-indicationsHypersensibilité aufolinatede calcium ou à l’un des excipients.
Anémie pernicieuse et autres anémies mégaloblastiques dues à une carence en vitamine B12.
Ne pas administrerintrathécalement.
Mises en garde et précautionsIl faut avoir une connaissance exacte de ce domaine particulier de la chimiothérapie antinéoplasique et disposer des installations nécessaires pour les mesures de contrôle et de sécurité.
Des précautions particulières sont recommandées chez les patients âgés qui sont victimes d’un plus grand risque de toxicité.
Le traitement derescuedoit être mené uniquement par des médecins expérimentés et seulement si l’on est en mesure de déterminer le taux sanguin de méthotrexate. La concentration sérique de méthotrexate devrait être observée consciencieusement afin de déterminer la dose optimale ainsi que la durée du traitement avec lefolinatede calcium.
Le passage du méthotrexate dans le liquide du «compartiment tiers» (ascites, épanchements) tout comme la redistribution se poursuit lentement. Ceci peut conduire à un «effet de dépôt», qui augmente la toxicité du méthotrexate par un allongement de la phase d’élimination. Une augmentation de la dose defolinatede calcium, ainsi qu’une prolongation de la durée du traitement pourraient être nécessaires; la dose orale recommandée ne doit cependant pas être dépassée. Le cas échéant, la voie parentérale doit être utilisée en tant qu’alternative.
Lefolinatede calcium ne doit pas être administré à des patients porteurs d’une anémie non élucidée (l’anémie pernicieuse risquant d’être masquée par une progression concomitante des complications neurologiques, pouvant aller jusqu’à une myélose funiculaire). L’association avec le 5-FU dans le traitement du carcinome colorectal à un stade avancé ne devrait être effectuée que par un oncologue expérimenté.
En thérapie combinée avec le 5-fluorouracil, il faut administrer en premier lefolinatede calcium (voir «Posologie/mode d’emploi»). En cas de diarrhée et/ou de stomatite, la dose de 5-FU doit être réduite.
Lefolinatede calcium renforce la toxicité du 5-FU. C’est pour cette raison que le dosage du 5-FU doit être plus faible que d’habitude lors d’une combinaison de ces substances dans le traitement palliatif du carcinome colorectal à un stade avancé. Bien que les effets toxiques du traitement combiné soient qualitativement comparables à ceux de la monothérapie au 5-FU, des effets indésirables gastro-intestinaux (particulièrement des stomatites et des diarrhées) peuvent être observés plus fréquemment et sont de surcroît plus graves et de durée plus longue.
Le traitement combinéfolinatede calcium /5-fluorouracil ne doit pas être poursuivi, ni introduit chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale avant la disparition de ces symptômes. Les patients présentant une diarrhée sont à suivre très consciencieusement jusqu’à une diminution de leur intensité, étant donné qu’une dégradation clinique rapide peut aboutir au décès. Des patients âgés et invalides présentent un risque plus élevé d’apparition d’effets toxiques gastro-intestinaux.
Il faut veiller à ce qu’on n’injecte pas plus de 160 mg defolinatede calcium par minute en raison de la teneur en calcium de la solution.
En cas de surdosage accidentel avec un antagoniste de l’acide folique, le traitement aufolinatede calcium devrait être instauré aussi rapidement que possible. L’effet protecteur dufolinatede calcium diminue avec l’augmentation des intervalles de temps entre les traitements.
InteractionsLors d’un traitement simultané avec un antagoniste de l’acide folique, l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique peut s’en trouver diminuée, voire même totalement supprimée.
L’administration concomitante defolinatede calcium et de 5-fluorouracil renforce lacytotoxicitédu 5-fluorouracil (voir «Effets indésirables»).
L’acidefoliniqueà hautes doses diminue l’effet du phénobarbital, de laphénytoïneet de laprimidoneet en particulier chez les enfants, il peut en résulter une fréquence accrue des crises épileptiques.
Grossesse/AllaitementAucune étude sur l’administration concomitant de cytostatiques avecfolinatede calcium n’est disponible tant en expérimentation animale que chez la femme enceinte. En cas de grossesse ou allaitement la solution doit être administrée seulement si absolument nécessaire. Car un traitement par des cytostatiques est généralement contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement, la prévention de ses conséquences par lefolinatede calcium est cependant sans objet.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n’a été effectuée.
Effets indésirablesTroubles du système immunitaire
Très rare (<0.01%): allergies.
Troubles psychiatriques
Rare (0,01-0,1%): troubles du sommeil, excitation, dépression après hautes doses.
Troubles gastro-intestinaux
Rare (0,01-0,1%): troubles gastro-intestinaux après hautes doses.
Troubles neurologiques
Rare (0,01-0,1%): apparition de crises convulsives (p.ex. épileptiques) et syncopes (généralement lors de l’association avec desfluoropyrimidinescomme p.ex. 5-FU et en particulier chez des patients présentant des métastases du SNC ou d’autres facteurs prédisposant; aucun rapport causal n’a été établi); voir également le paragraphe «Interactions».
Association avec le 5-fluorouracil
Lors d’administration simultanée avec le 5-fluorouracil, l’activité cytotoxique du 5-fluorouracil s’en trouve renforcée et en même temps ses effets secondaires. Les effets secondaires graves le plus fréquemment observés sont une leucopénie (9-18%), une inflammation des muqueuses/stomatite (11-30%) et/ou des diarrhées (10-24%) (consulterégalement l’information professionnelle sur le 5-fluorouracil).
Schémas posologiques defolinatede calcium à hautes doses (supérieures à 50 mg/m2/jour)
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent (>10%): stomatite et diarrhée. Des cas de décès ont été signalés au cours de traitements associant lefolinatede calciumà hautes doses au 5-fluorouracil.
SurdosageOn ne connaît pas à ce jour les effets d’un surdosage aigu ou chronique.
En cas de surdosage, aucune mesure particulière ne s’impose.
Propriétés/EffetsATC-Code: VO3AF03
L’acidefolinique(acide 5-formyltétrahydrofolique) est l’une des formes biologiques actives de l’acide folique, qui représente un facteur nutritif essentiel pour l’organisme humain. Il participe à de nombreux processus métaboliques fondamentaux dont la synthèse des purines, des nucléotides pyrimidiques et de la métabolisation des acides aminés où l’acidefoliniquecomme coenzyme dans la transmission des modules moléculaires C1 (restes de méthyle, formyle, formiate ethydroxyméthyle) intervient dans la biosynthèse des acides nucléiques et de la méthionine. À hautes doses, il empêche les effets toxiqueshématopoïétiques et réticuloendothéliaux de l’antagoniste de l’acide folique qu’est le méthotrexate.
Lefolinatede calcium corrige le déficit intracellulaire en acidetétrahydrofoliqueprovoqué par le méthotrexate, étant donné que le méthotrexate inhibe latétrahydrofolréductase, nécessaire à la réduction de l’acide folique en acidefolinique(et en d’autres dérivés de l’acidetétrahydrofolique) et non l’action de l’acidefolinique.
Lefolinatede calcium accentue l’action du 5-fluorouracil, antagoniste des pyrimidines, grâce au fait qu’il forme avec le 5-fluorouracil et lathymidilate-synthétase un complexe ternaire relativement stable, ce qui lui permet de prolonger l’action inhibitrice du 5-fluorouracil sur lathymidilate-synthétase. Il en résulte un renforcement de l’action cytotoxique du 5-fluorouracil.
PharmacocinétiqueAbsorption
L’effet s’installe en moins de 5 minutes après l’administration intraveineuse. La durée de l’effet est de 3–6 heures.
Distribution
L’acidetétrahydrofoliqueet ses dérivés, y compris l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, sont distribués dans tous les tissus du corps, mais est stockée principalement (env. 50%) dans le foie.
L’acidetétrahydrofoliquetraverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Lefolinatepénètre aussi dans le L.C.R. et 2 heures après l’application intraveineuse, les taux dans le L.C.R. et le plasma sont correspondants.
Métabolisme
La conversion métabolique de l’acidefoliniqueen la forme biologiquement active, le 5-méthyl-T.H.F. est après administration intraveineuse 66% après plus de 30 minutes.
Elimination
L’acidefoliniqueet ses métabolites sont excrétés surtout par voie rénale (80 à 90%) et fécale (5 à 18%).
La demi-vie terminale de tous lesfolatesréduits est de 6.2 heures après administration intraveineuse.
Données précliniquesDes essais menés sur des souris et des rats après administration orale ou intraveineuse defolinatede calcium n’ont montré qu’une faible toxicité (>1 g/kg). Il faut tenir compte de l’information professionnelle du cytostatique administré.
Remarques particulièresIncompatibilités
Les solutions defolinatede calcium ne doivent pas être mélangées à des solutions de perfusion contenant du bicarbonate, ces solutions n’étant pas stables chimiquement.
Stabilité
Les médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage externe.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C) et à l’abri de la lumière (ne pas conserver au réfrigérateur)
Remarques concernant la manipulation
Préparation d’une solution injectable
Le lyophilisat doit être reconstitué avec 5 ml Aqua adiniectabilia.
Préparation d’une solution pour perfusion
La solution préparée avec l’eau peut être diluée dans une solution pour perfusion deNaClà 0,9% ou glucose à 5%.
Il faut observer des conditions d’asepsie stricte lors de la préparation et du prélèvement de la solution, la valeur du pH de la solution prête à l’emploi ne doit pas être inférieure à 6,5.
La solution préparée devrait être utilisée si possible immédiatement ou au plus tard dans un délai de 24 heures.
Les solutions préparées (solution glucosée à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%) sont stabiles pour 24 heures à température ambiante (15-25°C) et à l’abri de la lumière.
Numéro d’autorisation54’041 (Swissmedic)
PrésentationCalciumFolinatePharmintracosubstsèche 50 mg flac 1.
CalciumFolinatePharmintracosubstsèche 50 mg flac 10.
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Titulaire de l’autorisationPharmintracoSagl- Lugano
Domicile
ViaCadepiano24, CH-6917Barbengo
Mise à jour de l’informationNovembre 2008
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