Zusammensetzung

Wirkstoff: Nelfinavirum (ut nelfinaviri mesilas)
Hilfsstoffe: Viracept 250 mg Filmtabletten: color.: Indigotin (E132), excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: hellblaue Filmtabletten zu 250 mg Nelfinavir, entspricht 292,25 mg Nelfinavir mesylat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen bei HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern älter als 2 Jahre, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die antiretrovirale Kombinationstherapie sollte nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der anti-HIV-Behandlung angewendet werden.
Erwachsene und Kinder über 13 Jahre
Die Dosierung ist zweimal täglich 1250 mg (fünf Filmtabletten zu 250 mg) oder dreimal täglich 750 mg (drei Filmtabletten zu 250 mg) mit einer Mahlzeit.
Kinder zwischen 2 und 13 Jahren
Bei Kindern beträgt die empfohlene Dosis 50 – 55 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich oder 25 -35 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich.
Höhere Dosen als die maximale Erwachsenendosis von 2500 mg pro Tag wurden bei Kindern nicht untersucht.
Die empfohlene Dosis Viracept Filmtabletten als zweimal tägliches Regime bei Kindern zwischen 2 und 13 Jahren ist wie folgt:

Die empfohlene Dosis Viracept Filmtabletten als dreimal tägliches Regime bei Kindern zwischen 2 und 13 Jahren ist wie folgt:

Patienten, die nicht in der Lage sind, die 250mg-Tabletten zu schlucken, können diese in einer kleinen Menge Wasser suspendieren. Nach dem Suspendieren der Tabletten muss die trübe Flüssigkeit gut gemischt und sofort eingenommen werden. Damit sichergestellt ist, dass die gesamte Dosis eingenommen wird, sollte das Glas mit etwas Wasser gespült und die Spülflüssigkeit ebenfalls eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es gibt keine spezifischen Daten bezüglich HIV positiven Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und deshalb können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Nelfinavir wird hauptsächlich durch die Leber abgebaut und ausgeschieden. Nur 1 bis 2 % einer verabreichten Dosis Viracept wird mit dem Urin ausgeschieden. Daher ist davon auszugehen, dass eine Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Nelfinavir-Konzentration im Plasma hat. Allerdings gibt es keine Daten über die Anwendung bei Niereninsuffizienz.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Auswirkungen einer Einschränkung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Viracept sind sehr variabel, daher können keine allgemeinen Empfehlungen zur Dosisreduktion angegeben werden. Therapiebegleitende Blutspiegelmessungen sind daher dringend zu empfehlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Kinetik spezieller Patientengruppen“).
Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)
Viracept Filmtabletten werden oral verabreicht und sollten möglichst mit einer kalorienreichen Mahlzeit (hoher Fettgehalt) eingenommen werden.

Kontraindikationen

Viracept darf nicht angewendet werden:
bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Nelfinavir oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
während der Stillzeit;
zusammen mit Rifampicin. Rifampicin erniedrigt die Nelfinavir-Plasma-AUC um 82 %.
Viracept sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und Substraten des Cytochroms P450 (CYP) 3A (CYP3A4) verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der Metabolisierung dieser Arzneimittel führen und möglicherweise ernsthafte bis lebensgefährliche Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen (z.B. Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Amiodaron, Quinidin, Pimozid, Bepridil), verlängerte Sedierung oder Atemdepression (z.B. Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, bzgl. parenteral verabreichtem Midazolam siehe „Interaktionen“) oder andere Nebenwirkungen (z.B. bei Ergotamin-Derivaten, Alfuzosin und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, Lovastatin und Simvastatin zur Behandlung erhöhter Cholesterinwerte) hervorrufen (siehe „Interaktionen").
Viracept sollte nicht gleichzeitig mit Omeprazol angewendet werden, da dies eine verringerte Aufnahme von Nelfinavir und dessen aktivem Metaboliten M8 verursacht. Dies könnte zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Viracept führen (siehe „Interaktionen“).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen bei gleichzeitiger Anwendung von Nelfinavir wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Nelfinavir nicht eingenommen werden (siehe „Interaktionen").

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Viracept nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt, dass weiterhin andere, mit der HIV-Erkrankung assoziierte Infektionen und Erkrankungen auftreten können und dass Viracept nicht das Risiko einer Übertragung der HIV-Erkrankung durch Sexualkontakt oder kontaminiertes Blut reduziert.
Lebererkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelfinavir wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale hepatische Nebenwirkungen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis, haben bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden. Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten nicht gleichzeitig Colchicin und Viracept erhalten (siehe „Kinetik spezieller Patientengruppen“).
Nierenfunktionsstörungen
Vorsicht ist geboten, wenn Viracept an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verabreicht wird. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten nicht gleichzeitig Colchicin und Viracept erhalten (siehe „Dosierung/Anwendung”).
Kinder < 2 Jahren
Bei Kindern unter 2 Jahren sind die Sicherheit und eine verlässlich wirksame Dosierung nicht etabliert. Deshalb sollte Nelfinavir bei Kindern unter 2 Jahren nur dann eingesetzt werden, wenn der potentielle Nutzen die möglichen Risiken klar überwiegt.
Patienten mit Hämophilie
Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, wurde eine verstärkte Blutungsneigung mit spontanem Auftreten subkutaner Hämatome und Hämarthrosen beobachtet. Einige Patienten erhielten zusätzlich Faktor-VIII-Konzentrat. In mehr als der Hälfte der angegebenen Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt oder wiederaufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein ursächlicher Zusammenhang wurde angenommen, jedoch ist der Wirkungsmechanismus noch nicht geklärt. Deshalb sollten Patienten mit Hämophilie auf die Möglichkeit einer verstärkten Blutungsneigung hingewiesen werden.
Diabetes mellitus, Hyperglykämie
Es liegen Berichte vor, denen zufolge es bei der Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern zu Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder zur Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus gekommen ist. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwer und in einigen Fällen bestand auch eine Ketoazidose. Bei vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Lipodystrophie
Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung oder Ansammlung des Körperfetts verbunden (zentrale Adipositas, Lipohypertrophie, Büffelnacken, Verlust von peripherem und fazialem Fett, Hypertrophie der Brüste und Cushing Syndrom; siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die antiretrovirale Kombinationstherapie steht auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmers (PHs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (länger dauernden antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide und der Blutzuckerwerte zu schenken. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristigen Folgen – zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen – sind zurzeit nicht bekannt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
Die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Viracept wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für Salmeterol-assoziierte unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse einschliesslich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei Patienten mit antiretroviralen Kombinationstherapien einschliesslich Viracept ist über ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom (auch IRIS [immune reconstitution inflammatory syndrome] genannt) berichtet worden. Zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie können Patienten mit einem reagierenden Immunsystem eine entzündliche Antwort auf indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie Infektionen mit Mykobakterium avium, Zytomegalievirus, Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP), oder Tuberkulose) entwickeln, was weitere Abklärungen und Behandlungen bedingen kann.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, ein höherer Body-Mass-Index, Trauma, ungenügende Gefässversorgung), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und –schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Autoimmunerkrankungen
Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie beispielsweise Morbus Basedow, Polymyositis oder Guillain-Barré-Syndrom) vor dem Hintergrund einer Immunrekonstitution wurde ebenfalls berichtet; der Zeitpunkt des Einsetzens ist jedoch vergleichsweise variabel und die Erkrankung kann viele Monate nach Beginn der Behandlung einsetzen.
Kombinationen mit anderen Arzneimitteln
Wenn immer Viracept zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Induktoren oder Hemmer und/oder Substrate von CYP3A4 sind, ist Vorsicht geboten; solche Kombinationen können eine Dosisanpassung erfordern (siehe „Interaktionen") und/oder toxische Reaktionen auslösen.
Die Absorption von Nelfinavir kann bei erhöhtem Magensaft-pH unabhängig von der Ursache vermindert sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nelfinavir und Omeprazol kann ein Verlust des virologischen Ansprechens erfolgen, und deshalb ist ein gleichzeitiger Gebrauch kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“ und „Interaktionen“). Bei gleichzeitigem Einsatz von Nelfinavir und anderen Protonenpumpenhemmern ist Vorsicht geboten (siehe „Interaktionen“).
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) und Nelfinavir können sich gegenseitig beeinflussen und das Risiko von Myopathie inkl. Rhabdomyolyse erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“). Andere HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Atorvastatin) können ebenfalls mit Proteasehemmern interagieren und sollten mit Vorsicht angewendet werden. Die Atorvastatin-Dosis sollte vorsichtig titriert und die niedrigste erforderliche Dosis angewendet werden; bei gleichzeitiger Anwendung mit Viracept darf die Tagesgesamtdosis von Atorvastatin 40 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe “Interaktionen”).
Interaktion mit Tipranavir
Zur gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir (Aptivus) mit einer niedrigen Dosierung von Ritonavir und Nelfinavir liegen zurzeit keine Angaben über Interaktionen vor. Deshalb wird die Verabreichung dieser Kombination nicht empfohlen.
Interaktion mit Sildenafil
Die Interaktion mit Sildenafil (Viagra) und Nelfinavir wurde nicht untersucht. Eine substanzielle Erhöhung der AUC und Cmax von Sildenafil ist zu erwarten. Aufgrund von Erfahrungen mit anderen Proteasehemmern ist mit einer Zunahme der Sildenafil-assoziierten Nebenwirkungen wie Hypotension, Veränderungen des Sehvermögens oder Priapismus zu rechnen (siehe „Interaktionen").
Interaktion mit Hypericum-Extrakten
Während der Behandlung mit Viracept wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (siehe „Kontraindikationen" und „Interaktionen").

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
Nelfinavir wird zum Teil über das Cytochrom-P450 3A-System (CYP3A) metabolisiert. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, hemmen oder potentiell toxischen Medikamenten, die selber durch CYP3A metabolisiert werden (siehe „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Gemäss den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen ist es eher unwahrscheinlich, dass Nelfinavir in therapeutischen Konzentrationen andere Cytochrom-P450-Isoformen hemmt.
Andere antiretrovirale Substanzen
Nucleosid Analogue Reverse Transkriptase Inhibitors (NRTIs)
Klinisch signifikante Interaktionen zwischen Nelfinavir und Nucleosid-Analoge wurden nicht beobachtet (spezifisch Zidovudin plus Lamivudin, Stavudin, und Stavudin plus Didanosin). Da empfohlen wird, die gepufferten Tabletten Didanosin auf leeren Magen einzunehmen, soll Viracept (mit Nahrung) eine Stunde nachher oder mehr als 2 Stunden vor Didanosin eingenommen werden.
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)
Geeignete Dosen für die folgenden Medikamentenkombinationen in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht ermittelt.
Efavirenz
Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 600 mg mit Viracept 750 mg dreimal täglich erhöhte die AUC von Nelfinavir um 20 % ohne Veränderung der AUC für Efavirenz. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, wenn Efavirenz zusammen mit Viracept angewendet wird.
Delavirdin
Eine Interaktionsstudie mit Nelfinavir (3 x 750 mg) und Delavirdin (3 x 400 mg) ergab, dass die gleichzeitige Verabreichung zu einer Verdoppelung der systemischen Verfügbarkeit von Nelfinavir (AUC 207 %) führte, wobei die systemische Verfügbarkeit von Delavirdin um 31 % reduziert wurde. Bei dieser Studie trat bei vier von vierundzwanzig gesunden Probanden eine Neutropenie auf. Die Sicherheit dieser Arzneimittelkombination ist nicht belegt, und die Kombination wird nicht empfohlen.
Nevirapin
In einer Interaktionsstudie bei HIV-infizierten Erwachsenen führte die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin zum Abfall der AUC der Summe von Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) und des Metaboliten M8 um 11 %. Die Nevirapin PK-Parameter wurden im Vergleich zu historischen Kontrollen nicht beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Andere Protease-Hemmer
Geeignete Dosen für die folgenden Medikamentenkombinationen in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht ermittelt.
Ritonavir
Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach 3 Dosen von 500 mg Ritonavir zweimal täglich führte zu einem Anstieg der AUC von Nelfinavir von 152 % und zu einer 156 %igen Zunahme der Eliminationshalbwertszeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung von 500 mg Ritonavir nach 6 Dosen von 750 mg Nelfinavir dreimal täglich führte zu einem minimalen Anstieg der AUC von Ritonavir (+ 8 %).
Die gleichzeitige Verabreichung von 100 oder 200 mg Ritonavir mit Viracept führte zu einer leichten Erhöhung der Nelfinavir-Plasmaexposition.
Indinavir
Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer siebentägigen Behandlung mit 800 mg Indinavir alle acht Stunden führte zu einer 83 %igen Zunahme der AUC und einer 22 %igen Zunahme der Eliminationshalbwertzeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 800-mg-Dosis Indinavir nach einer siebentägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 51 %igen Zunahme der AUC von Indinavir mit einer fünffachen Zunahme der nach acht Stunden bestimmten minimalen Plasmakonzentrationen im Steady-state, ohne dass jedoch ein Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen beobachtet wurde.
Saquinavir Weichgelatinekapseln
Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer viertägigen Behandlung mit 1200 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln dreimal täglich führte zu einer 30 %igen Zunahme der AUC von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 1200-mg-Dosis Saquinavir Weichgelatinekapseln nach einer viertägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 392 %igen Zunahme der AUC von Saquinavir.
Amprenavir
Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir 800 mg dreimal täglich mit Viracept 750 mg dreimal täglich führte zu einem geringen Anstieg der Plasma AUC von Nelfinavir und Amprenavir und zu einem Anstieg der Cmin für Amprenavir von 189 %. Für keines der beiden Medikamente ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn Nelfinavir mit Amprenavir verabreicht wird.
Tipranavir
Zur gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir (Aptivus) mit einer niedrigen Dosierung von Ritonavir und Nelfinavir liegen zurzeit keine Angaben über Interaktionen vor. Deshalb wird die Verabreichung dieser Kombination nicht empfohlen.
Induktoren von Stoffwechselenzymen
Rifampicin
Rifampicin verringert die AUC von Nelfinavir um 82 % und darf deshalb nicht gleichzeitig mit Nelfinavir verabreicht werden (siehe „Kontraindikationen").
Andere starke CYP3A-Induktoren
Andere starke CYP3A-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin) können ebenfalls zu einer Abnahme der Nelfinavir Konzentrationen im Plasma führen. Falls eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln erforderlich ist, sollten die Ärzte Alternativen in Erwägung ziehen, wenn ein Patient Viracept einnimmt.
Hypericum-Extrakte
Patienten, die mit Nelfinavir therapiert werden, dürfen nicht gleichzeitig mit Präparaten therapiert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, weil eine erhebliche Reduktion der Plasmakonzentrationen von Nelfinavir zu erwarten ist. Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57 %). Dieser Effekt ist wahrscheinlich durch Induktion von CYP3A4 bedingt und könnte zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Nelfinavir und der Entwicklung von Resistenz führen (siehe „Kontraindikationen").
Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten. Die enzyminduzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach dem Absetzen der Behandlung noch zwei Wochen oder länger andauern (siehe „Kontraindikationen“).
Rifabutin
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich, und einmal täglich 300 mg Rifabutin führte zu einer 32 %igen Abnahme der Plasma AUC für Nelfinavir und einem 207 %igen Anstieg der AUC für Rifabutin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich, führte zu einer 23 %igen Abnahme der Nelfinavir AUC und zu einem 83 %igen Anstieg der Rifabutin Plasma AUC. Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich zeigte keine Abnahme der Plasma AUC von Nelfinavir. Es ist nicht bekannt, ob es auch bei dieser Dosierung zu einer Veränderung der Rifabutin-Plasmakonzentrationen kommt.
Die Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg einmal pro Tag ist erforderlich, wenn Viracept 750 mg dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich und Rifabutin gleichzeitig verabreicht werden.
Phenytoin
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit Phenytoin 300 mg einmal täglich veränderte die Konzentration von Nelfinavir nicht. Die AUC des aktiven Nelfinavir-Metaboliten M8 wird durch Phenytoin um 56 % vermindert. Die AUC Werte von Phenytoin und freiem Phenytoin verminderten sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nelfinavir um 29 % resp. 28 %. Eine Dosisanpassung für Nelfinavir wird nicht empfohlen. Während der gleichzeitigen Verabreichung mit Viracept sollten die Phenytoin-Spiegel kontrolliert werden.
Inhibitoren von Stoffwechselenzymen
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und einem starken CYP 3A-Hemmer, Ketoconazol, führte zu einem 35 %igen Anstieg der AUC von Nelfinavir. Diese Veränderung wird nicht als klinisch bedeutsam beurteilt, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Viracept zusammen mit Ketoconazol verabreicht wird. Aufgrund der metabolischen Profile wird eine klinisch relevante Arzneimittel-Interaktion mit anderen spezifischen Hemmern von CYP3A (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin) nicht erwartet. Die Möglichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Omeprazol
Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (20 mg zweimal täglich) und Viracept (1250 mg zweimal täglich) an 19 gesunden Freiwilligen während 4 Tagen führte zu einer Abnahme der mittleren AUC von Nelfinavir um 36 %, der mittleren Cmax um 37 %, und der mittleren Cmin um 39 %. Abnahmen von 92 % wurden bei der mittleren M8-AUC beobachtet, bei der mittleren Cmax um 89 % und der mittleren Cmin um 75 %. Deshalb sollte Omeprazol nicht gleichzeitig mit Viracept angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“).
Die Absorption von Nelfinavir kann bei erhöhtem Magensaft-pH vermindert sein, weshalb die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und Protonenpumpenhemmern nicht empfohlen wird (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”), mit Ausnahme von Omeprazol, welches kontraindiziert ist (siehe „Kontraindikationen”).
Andere Studien über Medikamenteninteraktionen
HMG-CoA Reduktase Hemmer
Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Simvastatin 20 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Simvastatin auf 606 % und die Cmax von Simvastatin auf 617 %. Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Atorvastatin 10 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Atorvastatin auf 174 % und die Cmax von Atorvastatin auf 222 %. Obwohl Lovastatin nicht speziell untersucht wurde, wird für Lovastatin eine ähnliche Arzneimittel-Interaktion mit Viracept erwartet wie bei Simvastatin. Um mögliche Toxizität zu vermeiden, sind Simvastatin und Lovastatin zusammen mit Viracept kontraindiziert und die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Viracept sollte mit Vorsicht und unter engmaschigen Kontrollen angewendet werden, beginnend mit der tiefsten empfohlenen Dosierung von 10 mg (wobei die Tagesgesamtdosis von Atorvastatin 40 mg/Tag nicht überschritten werden darf, siehe „Kontraindikationen“ sowie „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Methadon
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1'250 mg zweimal täglich mit Methadon 80 +/- 21 mg einmal täglich an HIV negativen Patienten unter einer Methadon-Erhaltungstherapie führte zu einer 47 %igen Abnahme der Methadon AUC. Keiner der Patienten in dieser Studie entwickelte Entzugssymptome. Aufgrund der pharmakokinetischen Veränderung können einige Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten, Entzugssymptome entwickeln und für Methadon eine Dosisanpassung nach oben erfordern.
Andere mögliche Wechselwirkungen
Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid
Viracept führte zu einer Zunahme der Terfenadin-Konzentration im Plasma. Da unter diesen Umständen die Gefahr des Auftretens schwerwiegender und/oder lebensbedrohender Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung, Torsades de pointes) besteht, sollte Viracept nicht zusammen mit Terfenadin verabreicht werden. Mit Astemizol, Cisaprid und Pimozid kann es zu ähnlichen Wechselwirkungen kommen; deshalb sollten diese Arzneimittel nicht zusammen mit Viracept verabreicht werden.
Triazolam, Midazolam
Obwohl speziell zu diesem Punkt keine Studien durchgeführt wurden, sollten starke Sedativa wie Triazolam oder Midazolam, die durch CYP3A verstoffwechselt werden, wegen einer möglichen Verlängerung der Sedierung nicht zusammen mit Viracept verabreicht werden.
Basierend auf Daten von anderen CYP3A4-Hemmern wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam signifikant höher sind, wenn Midazolam oral verabreicht wird. Deshalb sollte Viracept nicht gleichzeitig mit oral verabreichtem Midazolam gegeben werden (siehe „Kontraindikationen“), und Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Viracept und parenteral verabreichtem Midazolam. Daten einer gleichzeitigen Verabreichung von parenteralem Midazolam und anderen Proteasehemmern weisen auf eine mögliche 3- bis 4-fache Erhöhung der Plasmaspiegel von Midazolam hin. Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und parenteralem Midazolam sollte auf der Intensivstation oder in einer ähnlichen Abteilung erfolgen, welche eine enge klinische Beobachtung und eine angemessene medizinische Behandlung bei allfälliger Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung gewährleisten kann. Vor allem wenn mehr als eine Dosis von Midazolam verabreicht wird, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
Amiodaron, Quinidin, Bepridil und Ergotamin-Derivate
Weitere Präparate, die Substrate von Cytochrome P450 3A sind (z.B. Amiodaron, Quinidin, Bepridil, Ergotamin-Derivaten, Alfuzosin und Sildenafil bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie) sollten wegen des Hervorrufens von möglichen ernsthaften und/oder lebensgefährlichen unerwünschten Wirkungen nicht zusammen mit Viracept verabreicht werden (siehe „Kontraindikationen”).
Kalziumantagonisten, Immunsuppressiva
Weitere Präparate, die Substrate von CYP3A sind (z.B. Calcium-Antagonisten, Immunsuppressiva einschliesslich Tacrolimus und Cyclosporin) können erhöhte Plasmakonzentrationen erreichen, wenn sie gleichzeitig mit Viracept verabreicht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Die Patienten sollten deshalb auf die mit diesen Medikamenten verbundenen Nebenwirkungen hin überwacht werden. Gegebenenfalls sind Plasmaspiegelkontrollen durchzuführen (Tacrolimus, Cyclosporin).
Warfarin
Die gleichzeitige Verabreichung von Warfarin und Viracept kann die Konzentrationen von Warfarin beeinflussen. Während der Behandlung mit Viracept, insbesondere zu Beginn der Therapie, wird eine sorgfältige Überwachung der INR (international normalisierte Ratio) empfohlen.
Bosentan
Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Viracept führt zu erhöhten Konzentrationen von Bosentan. Wenn Bosentan zusammen mit Viracept verabreicht wird, sollte mit 62,5 mg Bosentan einmal täglich oder jeden zweiten Tag entsprechend der individuellen Verträglichkeit begonnen bzw. die bisherige Dosis angepasst werden.
PDE-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED)
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und PDE-5-Hemmern zur Behandlung der ED führt zu erhöhten Konzentrationen der PDE-5-Hemmer. Folgende Dosierungen werden empfohlen: Sildenafil als Einzeldosis von maximal 25 mg innerhalb 48 Stunden, Vardenafil als Einzeldosis von maximal 2,5 mg innerhalb 24 Stunden oder Tadalafil als Einzeldosis von maximal 10 mg innerhalb 72 Stunden. Während der Anwendung ist eine verstärkte Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse erforderlich.
PDE-5-Hemmer zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH)
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und PDE-5-Hemmern zur Behandlung der PAH führt zu erhöhten Konzentrationen der PDE-5-Hemmer. Sildenafil (REVATIO®) ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Viracept kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“). Bei Tadalafil (ADCIRCA®) sollte mit einer Dosis von 20 mg einmal täglich begonnen bzw. die bisherige Dosis auf 20 mg einmal täglich reduziert werden. Je nach individueller Verträglichkeit kann die Dosis auf 40 mg einmal täglich erhöht werden.
Colchicin
Die Komedikation von Patienten unter Viracept mit Colchicin führt zu erhöhten Konzentrationen von Colchicin. Für Colchicin werden die folgenden Dosismodifikationen empfohlen: Zur Behandlung von Gichtanfällen: 0,6 mg (1 Tablette) als 1 Dosis, gefolgt von 0,3 mg (halbe Tablette) 1 Stunde später. Die Dosis darf nicht früher als nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen: Bei einem ursprünglichen Dosierungsschema von 0,6 mg zweimal täglich sollte die Dosierung auf 0,3 mg einmal täglich reduziert werden. Bei einem ursprünglichen Dosierungsschema von 0,6 mg einmal täglich sollte die Dosierung auf 0,3 mg jeden zweiten Tag reduziert werden. Zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF): Tageshöchstdosis von 0,6 mg (kann auf 0,3 mg zweimal täglich aufgeteilt werden).
Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Makrolidantibiotika
Angesichts der bekannten Stoffwechselprofile sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder mit Makrolidantibiotika wie z.B. Clarithromycin nicht zu erwarten.
Azithromycin
Die gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir 750 mg dreimal täglich und einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin entwickelte eine signifikante Abnahme der AUC von Nelfinavir (auf 71,6 %) und einen 107 %igen Anstieg der AUC von Azithromycin. Eine Dosisanpassung für Viracept oder Azithromycin wird nicht empfohlen; wenn Azithromycin jedoch zusammen mit Viracept verabreicht wird, ist eine engmaschige Überprüfung auf bekannte unerwünschte Wirkungen von Azithromycin wie Veränderungen der Leberenzyme und eingeschränktes Hörvermögen angezeigt.
Norethisteron, Estradiol
Die Verabreichung von 750 mg Viracept dreimal täglich zusammen mit einer Kombination von Norethisteron und Estradiol während sieben Tagen führte zu einer 47 %igen Abnahme der AUC von Ethinylestradiol und einer 18 %igen Abnahme der AUC von Norethindron. Eine eventuelle Dosissteigerung des oralen Kontrazeptivums sollte in Erwägung gezogen werden; die Wirksamkeit dieser Massnahme ist jedoch nicht belegt. Alternative empfängnisverhütende Massnahmen sind ebenfalls zu überlegen.
Aus prinzipiellen Gründen (Übertragung der HIV Infektion) sollten Barrierenmethoden (Kondome) verwendet werden.
Inhalierte/nasal verabreichte Steroide (Fluticason)
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonpropionat und Viracept kann die Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat erhöhen. Beim Gebrauch ist Vorsicht geboten. Vor allem für den Langzeiteinsatz sollten Alternativen zu Fluticasonpropionat in Erwägung gezogen werden.
Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Viracept kann die Plasmakonzentrationen von Trazodon erhöhen. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Sollte Trazodon gleichzeitig mit einem CYP3A4-Hemmer wie Viracept eingesetzt werden, ist bei der Kombination Vorsicht geboten und eine tiefere Dosierung von Trazodon sollte in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten wurden unter Dosen, die zu einer systemischen Exposition führen, die mit der unter der klinischen Dosis vergleichbar ist, keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet. Klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen sind begrenzt.
Viracept sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Nach Meinung von Experten sollten HIV-infizierte Frauen unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung der HIV-Infektion zu vermeiden.
Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass Nelfinavir in die Muttermilch sezerniert wird. Es liegen keine Angaben darüber vor, ob Nelfinavir beim Menschen in die Muttermilch übertritt.
Es wird daher empfohlen, vor einer Therapie mit Viracept abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Viracept hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber je nach Begleitmedikation ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Viracept Filmtabletten zu 250 mg
Die Verträglichkeit von Viracept wurde bei über 5000 Patienten untersucht, die das Medikament entweder allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga erhielten. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen war von leichter Intensität.
Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten, denen Viracept in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, war Durchfall. In zulassungsrelevanten Studien war Durchfall selten Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Viracept und konnte oftmals leicht mit rezeptfreien Mitteln gegen Durchfall behandelt werden.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet:
Immunsystem
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Fieber, Juckreiz, Erythema exsudativa multiforme, Gesichtsödem und Ausschlag (maculopapillär oder bullös).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Selten: Neu auftretende Fälle von Diabetes mellitus, Hyperglykämie sowie Exazerbationen eines bestehenden Diabetes mellitus sind bei Patienten, die mit Proteasehemmern (PH) - unter anderem auch mit Viracept - behandelt wurden, gemeldet worden. Bei einigen dieser Patienten trat eine schwere Hyperglykämie auf, die in einzelnen Fällen mit einer Ketoazidose verbunden war. Die Patienten wiesen ein breites Spektrum gesundheitlicher Probleme auf, die zum Teil eine Behandlung mit Medikamenten erforderten, welche mit der Entstehung von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit PI und dem Auftreten einer Hyperglykämie und von Diabetes mellitus ist nicht endgültig nachgewiesen worden.
Augen
Sehr selten: Je ein Einzelfall von akuter Iritis und mononukleärem Visusverlust durch N.opticus-Schädigung wurde in den klinischen Studien beobachtet.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Diarrhöe (25,9 %) wurde als Nebenwirkung bei den mit Viracept bei den empfohlenen Dosierungen behandelten Patienten angegeben. Bei 20 - 30 % der Patienten wurde die Diarrhöe als mittelschwer bis schwer bezeichnet.
Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen.
Selten: Aufblähungen des Abdomens, Bauchschmerzen.
Leber und Galle
Selten: Hepatitis, Leberversagen, cholestatischer Ikterus, Pankreatitis, Amylase-Anstieg. Bei einer retrospektiven Nachanalyse der klinischen Studien als auch bei epidemiologischen Beobachtungen wurde ein ca. 4fach erhöhtes Risiko für hepatische Nebenwirkungen (Transaminasenanstieg, Hepatitis usw.) ermittelt, wenn der mit Nelfinavir behandelte Patient gleichzeitig an einer Hepatitis B oder C oder einer anderen Lebererkrankung leidet (Vergleich mit Leber-gesunden Patienten).
Haut und Unterhautzellgewebe
Häufig: Rash.
Gelegentlich-selten: Lipodystrophie.
Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes verbunden. Dazu gehören der Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie assoziiert. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PHs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z.B. höherem Alter, und mit Arzneimittelabhängigen Faktoren, wie eine länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert.
Muskelskelettsystem
Selten: Erhöhung der CPK, Myalgie, Myositis, Rhabdomyolyse für Proteasehemmer, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga.
Allgemeine Störungen
Häufig: Schwächegefühl.
Untersuchungen
Abnahme der Neutrophilenzahlen, Anstieg der Lymphozytenzahlen, Anstieg der Blutkreatinkinase, erhöhte Transaminasen (Aspartataminotransferase AST/Alaninaminotransferase ALT).
In einer offenen randomisierten Studie (n = 554), die 1250 mg bei zweimal täglicher Gabe mit 750 mg bei dreimal täglicher Gabe über 48 Wochen jeweils in Kombination mit Lamivudin und Stavudin verglich, verteilten sich die als medikamentös bedingt beurteilten Nebenwirkungen folgendermassen:
Tabelle 1. Anteil von Patienten, die an unerwünschten Wirkungen von mindestens mässiger Intensität litten, die wenigstens einen möglichen Zusammenhang zum Medikament aufweisen mussten und in beiden Therapiegruppen mit einer Häufigkeit von ≥ 2 % auftraten

Das Auftreten von deutlichen Laborwertveränderungen (Änderung von Grad 0 auf Grad 3 oder 4, oder Änderung von Grad 1 auf Grad 4) bei ³ 2 % der behandelten Patienten war wie folgt (BID versus TID): AST (2 % versus 1 %), ALT (3 % versus 0 %), Neutropenie (2 % versus 1 %).
Kinder
Viracept wurde in klinischen Studien bei ungefähr 400 Kindern im Alter ab Geburt bis 13 Jahre untersucht. Das Profil der unerwünschten Wirkungen in Studien mit Kindern war mit dem für Erwachsene vergleichbar.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei der Behandlung auftraten und mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht wurden, waren in diesen Studien: Diarrhöe, Leukopenie/Neutropenie, Rash, Anorexie und Bauchschmerzen. Diarrhöe wurde unabhängig vom Zusammenhang mit dem Studienmedikament in zwei der grösseren Behandlungsstudien bei 39 % bis 47 % der Kinder, die Viracept erhielten, beobachtet. Leukopenien/Neutropenie war die häufigste Laborabnormalität, die als signifikantes Ereignis über die ganzen Studien bei Kindern gemeldet wurde.
Erfahrung nach Markteinführung
Über folgende zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurde nach der Markteinführung berichtet:
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Fieber, Juckreiz, Gesichtsödem und Ausschlag (maculopapillär oder bullös).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: neues Auftreten eines Diabetes mellitus oder Verschlimmerung eines bestehenden Diabetes mellitus.
Gefässe
Selten: vermehrte spontane Hämorrhagien bei Patienten mit Hämophilie, Ödeme.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Erbrechen, Pankreatitis/erhöhte Blutamylase-Werte.
Selten: Aufblähung des Abdomens.
Leber und Galle
Selten: Hepatitis, anormale Leberenzymwerte und Gelbsucht bei Anwendung von Nelfinavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
Haut und Unterhautzellgewebe
Gelegentlich – selten: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit erworbener Lipodystrophie, d.h. mit einer Umverteilung des Körperfetts bei HIV-Patienten assoziiert, einschliesslich eines Verlustes von peripherem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Lipohypertrophie).
Muskelskelettsystem
Selten: Erhöhung der CPK-Werte, Myalgie, Myositis und Rhabdomyolyse wurden für PHs, insbesondere bei Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder
Zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurden nach der Markteinführung gemeldet: Hypertriglyeridämie, Anämie, Erhöhung des Blutlaktats und Pneumonie. Da die Daten dem spontanen Meldesystem entstammen, ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nicht bekannt.

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von Viracept beim Menschen vor.
Im Falle einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot gegen Viracept. Sofern indiziert, sollte eine Elimination nicht resorbierter Arzneimittelmengen durch Erbrechen oder Magenspülung versucht werden. Aktivkohle kann ebenfalls zur Beseitigung nicht resorbierter Arzneimittelmengen eingesetzt werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Viracept besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Da Nelfinavir einer starken Plasmaeiweissbindung unterliegt, können durch Dialyse keine nennenswerten Mengen des Arzneimittels aus dem Blut entfernt werden.
Aufgrund der präklinischen In-vitro-Daten zur Sicherheit (siehe „Präklinische Daten“) könnte eine Viracept-Überdosierung theoretisch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls des EKGs im Zusammenhang stehen. Eine Überwachung der überdosierten Patienten, einschliesslich EKG, wird daher empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die HIV-Protease ist ein Enzym, das für die proteolytische Spaltung viraler Polyproteinvorläufer in die einzelnen Proteine benötigt wird, um infektiöse Viruspartikel zu bilden. Die Spaltung dieser viralen Polyproteine ist für den Reifungsprozess des pathogenen Virus eine wesentliche Voraussetzung. Nelfinavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-Protease und verhindert auf diese Weise die Spaltung der Polyproteine, was zur Bildung unreifer, nichtinfektiöser Viruspartikel führt.
Antivirale Aktivität in vitro
Eine antivirale Aktivität von Nelfinavir in vitro wurde sowohl bei akuten als auch bei chronischen HIV-Infektionen in lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren Blutlymphozyten und Monozyten/Makrophagen nachgewiesen. Nelfinavir erwies sich gegen ein breites Spektrum von Laborerregerstämmen und gegen klinische Isolate von HIV-1 und des HIV-2-Stammes ROD als wirksam. Die EC95 (95 %-Wirkkonzentration) von Nelfinavir lag zwischen 7 und 111 nM (Mittelwert: 58 nM). In Kombination mit Reverse-Transkriptase-Hemmern zeigte Nelfinavir in vitro eine additive (Didanosin oder Stavudin) bis synergistische (Zidovudin, Lamivudin oder Zalcitabine) antivirale Wirkung ohne erhöhte Zytotoxizität.
Resistenzbildung und Kreuzresistenzpotential gegen Nelfinavir
HIV-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir wurden in vitro ausgewählt.
HIV-Isolate ausgewählter Patienten, die Nelfinavir allein oder in Kombination mit Reverse-Transkriptase-Hemmern erhielten, wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 bis 82 Wochen auf phänotypische (n = 19) und genotypische (n = 195, davon waren 157 auswertbar) Veränderungen überwacht. Eine oder mehrere Mutationen der viralen Protease an den Aminosäurepositionen 30, 35, 36, 46, 71, 77 und 88 wurden bei mehr als 10 % der Patienten mit auswertbaren Isolaten nachgewiesen. Von 19 Patienten, bei denen an klinischen Isolaten sowohl phänotypische als auch genotypische Analysen durchgeführt wurden, zeigten 9 Isolate der Patienten in vitro eine reduzierte Empfindlichkeit (5bis 93fach) gegenüber Nelfinavir. Die Isolate sämtlicher 9 Patienten wiesen eine oder mehrere Mutationen im viralen Protease-Gen auf. Aminosäureposition 30 schien der häufigste Mutationsort zu sein.
Die Häufigkeit der D30N-Mutation in der viralen Protease auswertbarer Isolate (n = 157) von Patienten, die Nelfinavir als Monotherapie oder in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin oder Stavudin erhielten, betrug insgesamt 54,8 %. Die Gesamthäufigkeit anderer Mutationen im Zusammenhang mit einer primären Proteasehemmer-Resistenz betrug 9,6 % für die L90M-Substitution, wobei Substitutionen an den Positionen 48, 82 oder 84 nicht beobachtet wurden.
Kreuzresistenzen
HIV-Isolate, die von 5 Patienten während einer Nelfinavir-Therapie stammten, zeigten eine 5bis 93fache Reduktion der In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir im Vergleich zu entsprechenden Isolaten zu Beginn der Therapie, sie zeigten aber keine übereinstimmende Reduktion bezüglich der In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Indinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Amprenavir. Umgekehrt zeigten nach der Ritonavir-Therapie 6 von 7 klinischen Isolaten mit tieferer In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir (8- bis 113fach) im Vergleich zum Beginn der Therapie auch eine tiefere In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir (5- bis 40fach). Ein HIV-Isolat von einem Patienten unter Saquinavir-Therapie zeigte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir (7fach), aber keine gleichzeitig einhergehende, verminderte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir.
Eine Kreuzresistenz zwischen Nelfinavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern ist wegen des unterschiedlichen Wirkungsmechanismus der verschiedenen Substanzen unwahrscheinlich.
Ausgewählte klinische HIV-Isolate (n = 5) mit einer verminderten Empfindlichkeit ausschliesslich gegenüber Zidovudine, Lamivudin oder Nevirapin blieben gegenüber Nelfinavir in vitro vollkommen empfindlich.
Beeinflussung des QT-Intervalls
Untersuchungen der Elektrokardiogramme in Gesunden und Patienten mit HIV zeigten unter Nelfinavir keine Hinweise auf eine Verlängerung des QT-Intervalls und damit einhergehenden Nebenwirkungen.
In einer spezifischen pharmakokinetischen Studie zur Beurteilung des Potentials von Nelfinavir zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde keine klinisch signifikante QT-Verlängerung beobachtet (siehe „Überdosierung”).
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen ³ 13 Jahren
Die klinische Wirksamkeit von Nelfinavir wurde bei 2 x täglicher Verabreichung von 1250 mg im Vergleich zu 3 x täglicher Verabreichung von 750 mg in einer offenen randomisierten Studie untersucht.
Die Ergebnisse präsentieren sich wie folgt (siehe Abbildung 1 und Tabelle 2):
Abbildung 1. Prozentsatz der Patienten, bei denen die HIV-RNA-Konzentration im Plasma unterhalb der Nachweisgrenze des Standard-PCR-Tests (400 Kopien/ml) lag; ITT (NC=F)*

* Intenttotreat-Analyse (vorzeitig ausscheidende Patienten werden als Therapiemisserfolg eingestuft) (Intent-to-treat analysis [noncompleter equals to failure])
Tabelle 2. Anteil der Patienten, bei denen die HIV-RNA-Konzentration im Plasma nach 24 bzw. 48 Wochen jeweils < 400 Kopien/ml respektive < 50 Kopien/ml betrug

* Erfüllt das im Protokoll vordefinierte Äquivalenzkriterium (untere Grenze des 95 %- Vertrauensbereichs [VB] ³ -12,5 %)
** Intenttotreat-Analyse, Last-observation-carried-forward-Methode (LOCF – der letzte von einem Studienabbrecher bekannte Wert wird registriert)
Der Abfall der mittleren HIV RNA betrug – 2,18 log10 unter dem BID-Schema bzw. – 2,29 log10 unter dem TID-Schema nach 48 Wochen (Standard-PCR). Bei Verwendung eines ultrasensitiven Assays wurde ein Abfall der HIV RNA Kopien von – 2,88 log10 (BID) bzw. – 3,03 log10 (TID) beobachtet.
Die Studie M98-863 ist eine randomisierte Doppelblindstudie mit 653 antiretroviral unbehandelten Patienten, bei denen Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich, n = 326) verglichen mit Nelfinavir (750 mg dreimal täglich, n = 327) untersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) und Stavudin (40 mg zweimal täglich).
Der mittlere Ausgangswert der HIV-1-RNA betrug 4,98 log10 Kopien/ml und 5,01 log10 Kopien/ml in der Nelfinavir- bzw. Lopinavir/Ritonavir-Behandlungsgruppe. Der mittlere Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 232 Zellen/mm3 in beiden Gruppen. In der 48. Woche betrug bei 63 % der Nelfinavir-Patienten und bei 75 % der Lopinavir/Ritonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml, wobei bei 52 % der Nelfinavir und bei 67 % der Lopinavir/Ritonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug (intent to treat, Rückfall/Abbruch = Versagen). Der mittlere Anstieg vom Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug in der 48. Woche 195 Zellen/mm3 und 207 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw. Lopinavir/Ritonavir-Gruppe. Während der gesamten 48 Therapiewochen hatte ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten im Lopinavir/Ritonavir-Arm eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Vergleich zum Nelfinavir-Arm.
Nelfinavir wurde ursprünglich von der FDA als dreimal tägliches Regime à 3 x 250 mg Tabletten zugelassen. Die Studie war geplant und initialisiert mit der Gabe von Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg) 3 Weichgelatinekapseln zweimal täglich (BID) verglichen mit dreimal täglicher Verabreichung (TID) von drei 250 mg Filmtabletten Nelfinavir. Nelfinavir wurde im Verlauf der Studie in der zweimal täglichen Dosierung (1250 mg BID) zugelassen und die Studienpatienten des Nelfinavirarms in der Folge auf das zweimal tägliche Verabreichungsschema umgestellt. Beim dreimal täglichen Verabreichungsschema war es die Einnahme am Mittag, die von den Patienten in dieser Studie am häufigsten vergessen wurde. In der Studie M98-863 war die Tablettenlast mit Nelfinavir 9 Filmtabletten täglich (TID Gabe) oder 10 Filmtabletten täglich (BID Verabreichung) im Vergleich zur Tablettenlast von 6 Filmtabletten (BID Dosierungsschema) für Lopinavir/Ritonavir.
Die Studie APV30002 ist eine randomisierte offene Studie mit 649 antiretroviral unbehandelten Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, bei denen Fosamprenavir/Ritonavir (1400/200 mg einmal täglich, n = 322) verglichen mit Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich, n = 327) untersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) und Abacavir (300 mg zweimal täglich). Der mittlere Ausgangswert der HIV-1-RNA betrug 4,8 log10 Kopien/ml in beiden Behandlungsgruppen.
Der mittlere Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 177 und 166 x 106 Zellen/l in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir/Ritonavir-Gruppe. In der 48. Woche wurde die Nicht-Unterlegenheit bei 68 % der Patienten in der Gruppe, die mit Nelfinavir behandelt worden waren, gezeigt und bei 69 % der mit Fosamprenavir/Ritonavir behandelten Patienten betrug die HIV-1-RNA im Plasma < 400 Kopien/ml, während bei 53 % der Nelfinavir und 55 % der Fosamprenavir/Ritonavir–Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug (intent to treat, Rückfall/Abbruch = Versagen). Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert betrug über 48 Wochen 207 Zellen/mm3 und 203 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir-Gruppe. Das virologische Versagen war in der Nelfinavir-Gruppe grösser (17 %) als in der Fosamprenavir/Ritonavir-Gruppe (7 %). Die Resistenz gegenüber einer NRTI-Notfallbehandlung war unter Fosamprenavir/Ritonavir signifikant weniger häufig als unter Nelfinavir (13 % gegenüber 57 %; p < 0,001). Die Tablettenlast für Nelfinavir betrug zehn (10) Filmtabletten pro Tag (BID Schema) im Vergleich zu zwei (2) Filmtabletten Fosamprenavir einmal täglich (+ 2 Gelkapseln Ritonavir einmal täglich).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten untersucht. Zwischen den gesunden Probanden und den HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede beobachtet.
Absorption
Nach einmaliger oder mehrmaliger oraler Verabreichung von 500 bis 750 mg Viracept (zwei bis drei 250-mg-Filmtabletten) zu den Mahlzeiten wurden die maximalen Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Nach mehrmaliger Applikation von 750 mg alle 8 Stunden während 28 Tagen (Steady-state) lagen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) im Durchschnitt zwischen 3 und 4 µg/ml. Die vor der Einnahme der nächsten Dosis bestimmten Plasmakonzentrationen (minimale Konzentrationen) lagen zwischen 1 und 3 µg/ml. Nach einmaliger Verabreichung wurde ein dosisüberproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma beobachtet. Nach mehrfacher Verabreichung wurde dies jedoch nicht gesehen.
In einer pharmakokinetischen Studie mit HIV-1positiven Patienten wurden mit einer Mehrfachdosierung von dreimal täglich 750 mg während 28 Tagen (n = 11) maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von 3,0 ± 1,6 mg/l sowie Mindestkonzentrationen am Morgen und am Nachmittag von 1,4 ± 0,6 mg/l bzw. 1,0 ± 0,5 mg/l erzielt. In der gleichen Studie wurden mit einer Mehrfachdosierung von zweimal täglich 1’250 mg während 28 Tagen (n = 10) Maximalkonzentrationen (Cmax) von 4,0 ± 0,8 mg/l sowie Mindestkonzentrationen am Morgen und am Abend von 2,2 ± 1,3 mg/ml bzw. 0,7 ± 0,4 mg/l erzielt.
Der Unterschied zwischen morgendlicher und nachmittäglicher oder abendlicher minimaler Plasmakonzentrationen bei dreimal täglicher und zweimal täglicher Gabe wurde auch bei gesunden Probanden beobachtet, bei denen die Applikation zu präzisen acht- bzw. zwölfstündigen Intervallen erfolgte.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Viracept wurde nicht ermittelt.
Einfluss von Nahrung auf die Absorption nach oraler Applikation
Nahrung erhöht die Nelfinavir-Exposition und senkt die pharmakokinetische Variabilität von Nelfinavir im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Nelfinavir Bioverfügbarkeit kann durch ein Erhöhen der Kalorienmenge von 125 kcal auf 1000 kcal oder des Fettanteils der Nahrung um mehr als das 2-fache gesteigert werden.
Distribution
Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen übersteigt das fiktive Verteilungsvolumen (2 - 7 l/kg) das Gesamtkörperwasser, was für eine umfangreiche Diffusion von Nelfinavir in extravasale Gewebe spricht. In das Gehirn penetriert Nelfinavir nur geringfügig. Nelfinavir unterliegt im Serum einer starken Eiweissbindung (98 %). Hohe Saquinavir-Konzentrationen im Plasma erhöhen den prozentualen Anteil von freiem Nelfinavir.
Metabolismus
Nach einmaliger Verabreichung einer 750-mg-Dosis von 14C-Nelfinavir oral war unverändertes Nelfinavir für 82 bis 86 % der Gesamtplasmaradioaktivität verantwortlich. In vitro sind mehrere Cytochrom-P450-Isoformen einschliesslich CYP3A, CYP2C19/C9 und CYP2D6 für den Metabolismus von Nelfinavir verantwortlich.
Im Plasma wurden ein oxidierter Haupt- und mehrere kleinere Nebenmetaboliten gefunden. Der Hauptmetabolit M8 (oxidiert) besitzt in vitro eine der Muttersubstanz vergleichbare antivirale Aktivität.
Elimination
Die näherungsweise Bestimmung der oralen Clearance nach einmaliger (24 - 33 l/h) und mehrmaliger Verabreichung (26 - 61 l/h) zeigt, dass Nelfinavir ein Medikament mit einer mittleren bis hohen hepatischen Bioverfügbarkeit ist. Die terminale Halbwertzeit im Plasma betrug 3,5 bis 5 Stunden. Der überwiegende Teil der Radioaktivität (87 %) einer oral verabreichten 750-mg-Dosis 14C-Nelfinavir wurde in den Fäzes wiedergefunden. Für die in den Fäzes nachgewiesene Radioaktivität waren für 22 % unverändertes Nelfinavir und für 78 % zahlreiche oxidierte Metaboliten verantwortlich. Nur 1 bis 2 % der Dosis wird im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Nelfinavir den Hauptbestandteil darstellte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Bei Kindern im Alter zwischen 2 und 13 Jahren ist die orale Clearance von Nelfinavir ungefähr zwei- bis dreimal höher als bei Erwachsenen. Die Verabreichung von Viracept Filmtabletten in einer Dosis von ungefähr 25 bis 30 mg/kg dreimal täglich zusammen mit Nahrung führt zu Steadystate-Konzentrationen im Plasma, die mit denen vergleichbar sind, die bei Erwachsenen nach Gabe von 500 bis 750 mg dreimal täglich erreicht werden.
Insgesamt ist die Anwendung von Viracept bei Kindern mit einer hoch variablen Arzneimittelexposition verbunden. Die mittlere AUC variierte in verschiedenen Studien zwischen 33,8 und 101,8 mg x h/l. Die hohe Variabilität könnte auf eine wechselhafte Nahrungseinnahme bei Kindern zurückzuführen sein.
Kinetik bei älteren Patienten
Es gibt keine Daten bei älteren Patienten.
Leberinsuffizienz
In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie, an der Patienten mit einer Leberinsuffizienz unterschiedlichen Grades teilnahmen, war die kombinierte AUC von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten M8 um 29 - 50 % erhöht. Die in Verbindung mit einer Leberinsuffizienz erhöhte Halbwertzeit deutet darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Nelfinavir im Fliessgleichgewicht erhöht sein kann. Blutspiegelmessungen werden deshalb empfohlen. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist spezielle Vorsicht bei der Verabreichung von Begleitmedikamenten geboten, die ebenfalls durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden, da mögliche Interaktionen verstärkt werden können. In einer zweiten Studie wurde die Pharmakokinetik von Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich für 2 Wochen im Steady-state bei erwachsenen HIVseronegativen Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n = 6) oder mittelschwerer (Child-Pugh B; n = 6) Leberinsuffizienz untersucht. Im Vergleich zu Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion waren die AUC und Cmax von Nelfinavir bei Patienten mit leicht eingeschränkter Funktion nicht signifikant anders, aber um 62 % respektive 22 % erhöht bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz. Die Multidosis-Pharmakokinetik von Nelfinavir wurde bei HIV-positiven Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Siehe „Dosierung/Anwendung".

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese, Fertilitätsstörungen
Präklinische Daten zur Sicherheit
Elektrophysiologische Studien: In Tierversuchen oder an isoliertem Herzgewebe wurde keine Wirkung beobachtet, die auf eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG hindeuten. Geklonte kardiale Kaliumkanäle des Menschen wurden jedoch mit Nelfinavir-Konzentrationen, die ungefähr viermal höher als die durchschnittlichen Werte des therapeutischen Bereichs beim Menschen waren, um 20 % gehemmt.
Mutagenese
In-vitro- und In-vivo-Studien mit und ohne metabolischer Aktivierung haben gezeigt, dass Nelfinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat.
Karzinogenese
Es wurden Zwei-Jahres-Kanzerogenitätsstudien mit oraler Gabe von Nelfinavirmesilat an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen führte die Gabe von bis zu 1000 mg/kg/Tag zu keinerlei Hinweisen auf einen onkogenen Effekt. Bei Ratten führte die Gabe von 1000 mg/kg/Tag im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem erhöhten Auftreten von Adenomen und Karzinomen der Schilddrüsenfollikel. Die systemische Exposition lag um das Drei- bis Vierfache über derjenigen beim Menschen nach Gabe der therapeutischen Dosis. Die Gabe von 300 mg/kg/Tag führte zu einem erhöhten Auftreten von Adenomen der Schilddrüsenfollikel. Die chronische Gabe von Nelfinavir an Ratten führte zu Effekten vergleichbar einer mikrosomalen Enzyminduktion, die bei Ratten, aber nicht bei Menschen eine Neigung zu thyreoiden Neoplasmen erzeugt. Aufgrund der vorliegenden Beweise ist es unwahrscheinlich, dass Nelfinavir für den Menschen kanzerogen ist.
Reproduktionstoxizität
Bei einer systemischen Exposition von Ratten, die mit der therapeutischen Exposition des Menschen vergleichbar ist, hatte Nelfinavir weder Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität der Männchen und Weibchen noch auf die embryonale Überlebensquote.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel soll in der Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Hinweise zur Handhabung
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Viracept Filmtabletten in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

54'298 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten à 250 mg: HDPE-Kunststoffflasche à 300* [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach

Stand der Information

November 2012