Composition

Principe actif: Nelfinavirum (ut nelfinaviri mesilas)
Excipients: Viracept Comprimés pelliculés à 250 mg: color.: indigotine (E132), excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés: Comprimés pelliculés bleu clair à 250 mg de nelfinavir, ce qui correspond à 292,25 mg de mésylate de nelfinavir.

Indications/Possibilités d’emploi

Viracept est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux chez l’adulte et l’enfant de plus de deux ans nécessitant un traitement antirétroviral par suite d’une infection à VIH.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Le traitement antirétroviral associé ne doit avoir lieu que sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement anti-VIH.
Adultes et enfants de plus de 13 ans
La posologie est de 1250 mg (cinq comprimés pelliculés à 250 mg) deux fois par jour ou de 750 mg (trois comprimés pelliculés à 250 mg) trois fois par jour avec les repas.
Enfants âgés de 2 à 13 ans
Chez les enfants, la dose recommandée est de 50 – 55 mg/kg de poids corporel deux fois par jour ou de 25 - 35 mg/kg de poids corporel trois fois par jour.
Des doses supérieures à la dose adulte maximale de 2500 mg par jour n’ont pas été étudiées chez l’enfant. La dose recommandée de Viracept comprimés pelliculés en administration biquotidienne chez les enfants âgés de 2 à 13 ans est la suivante:

La dose recommandée de Viracept comprimés pelliculés en administration triquotidienne chez les enfants âgés de 2 à 13 ans est la suivante:

Les patients qui ne sont pas capables d’avaler les comprimés à 250 mg peuvent les mettre en suspension dans une petite quantité d’eau. Après la mise en suspension des comprimés, bien mélanger la suspension qui en résulte et la boire immédiatement. Pour garantir la prise de la dose complète, il convient ensuite de rincer le verre avec un peu d’eau et de boire le liquide de rinçage.
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisants rénaux
Il n’existe pas de données spécifiques concernant les patients VIH positifs avec troubles de la fonction rénale, de sorte qu’il n’est pas possible d’émettre des directives posologiques particulières. Le nelfinavir est métabolisé et éliminé essentiellement par le foie. Seuls 1 à 2 % d’une dose de Viracept sont excrétés dans l’urine; il est donc peu probable qu’un trouble de la fonction rénale puisse avoir une influence sur la concentration plasmatique de nelfinavir. Il n’existe toutefois aucune donnée relative à l’utilisation du produit chez l’insuffisant rénal.
Insuffisants hépatiques
Les répercussions d’un trouble de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de Viracept sont très variables; c’est pourquoi il n’est pas possible d’émettre de recommandations générales en termes de réduction de la dose. Des mesures des concentrations sanguines de médicament en cours de traitement sont donc vivement recommandées (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Mode et durée d’administration (type d’utilisation)
Les comprimés pelliculés de Viracept sont destinés à l’administration orale et doivent être ingérés autant que possible avec un repas riche en calories (haute teneur en lipides).

Contre-indications

Viracept ne doit pas être utilisé
en cas d’hypersensibilité au nelfinavir (principe actif) ou à l’un des excipients conformément à la composition,
en période d'allaitement,
en même temps que la rifampicine, car celle-ci abaisse de 82 % l’AUC plasmatique du nelfinavir.
Viracept ne doit pas être administré en même temps que des médicaments dotés d’une faible marge de sécurité thérapeutique ni avec des substrats du cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A4). Une telle administration conjointe pourrait entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments et risquerait de provoquer de graves effets indésirables, pouvant compromettre le pronostic vital, tels qu’arythmie (terfénadine, astémizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, bépridil), sédation prolongée et dépression respiratoire (p. ex. triazolam, midazolam administré par voie orale ou parentérale, voir «Interactions») ou autres (p. ex. dérivés de l’ergotamine, alfuzosine et sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, lovastatine et simvastatine pour le traitement de l’hypercholestérolémie) (voir «Interactions»).
Viracept ne doit pas être utilisé conjointement avec l’oméprazole, car cette association entraîne une diminution de l’absorption du nelfinavir et de son métabolite actif, le M8. Il pourrait en résulter une perte de la réponse virologique et une éventuelle résistance à Viracept (voir «Interactions»).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en même temps que le nelfinavir, car il pourrait en résulter une réduction des concentrations plasmatiques et des effets cliniques du nelfinavir (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être avertis que Viracept n’entraîne pas la guérison d’une infection à VIH, que d’autres infections et maladies associées à l’infection à VIH peuvent survenir et que Viracept ne réduit pas le risque de transmission du VIH par contact sexuel ou par du sang contaminé.
Hépatopathies
L’innocuité et l’efficacité du nelfinavir n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une hépatopathie sous-jacente significative. Les patients atteints d’hépatite chronique B ou C se trouvant sous traitement antirétroviral combiné courent un risque accru d’effets indésirables hépatiques sévères, voire létaux. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, il importe de consulter l’information scientifique des médicaments correspondants.
Les patients avec troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, présentent lors de traitement antirétroviral combiné des modifications plus fréquentes des paramètres hépatiques et doivent être surveillés en conséquence. En présence de signes évoquant une aggravation de l’hépatopathie chez de tels patients, il convient d’envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement. Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ne devraient pas recevoir en même temps de la colchicine et de Viracept (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Insuffisance rénale
La prudence est de rigueur lorsque Viracept est administré à des patients présentant un trouble de la fonction rénale. Les patients présentant des troubles de la fonction rénale ne devraient pas recevoir en même temps de la colchicine et de Viracept (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Enfants de moins de 2 ans
L’innocuité et une posologie à l’efficacité fiable n’ont pas pu être établies chez l’enfant de moins de 2 ans. Le nelfinavir ne doit donc être utilisé chez l’enfant de moins de 2 ans que si le bénéfice potentiel justifie les risques potentiels.
Patients hémophiles
Chez des patients avec hémophilie de type A ou B ayant été traités par des antiprotéases, on a signalé une tendance accrue aux saignements avec apparition spontanée d’hématomes sous-cutanés et d’hémarthroses. Certains de ces patients ont reçu des préparations de facteur VIII à titre complémentaire. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par les antiprotéases a été poursuivi ou repris lorsqu’il avait été interrompu. Une relation de cause à effet a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas encore été élucidé. Les hémophiles doivent donc être rendus attentifs à la possibilité d’une tendance accrue aux saignements.
Diabète sucré, hyperglycémie
Des rapports indiquent que des patients traités par des antiprotéases ont présenté un diabète sucré, une hyperglycémie ou une exacerbation d’un diabète préexistant. Dans certains cas, l’hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d’une acidocétose. De nombreux patients présentaient une juxtaposition de plusieurs tableaux cliniques, dont certains devaient être traités par des médicaments à propos desquels une relation a été évoquée avec l’induction d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie.
Lipodystrophie
Le traitement associé par des antirétroviraux - y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase - s’accompagne chez certains patients d’une nouvelle répartition ou d’une accumulation des graisses corporelles (obésité centrale, lipohypertrophie, bosse de bison, perte de la graisse corporelle au niveau des membres et du visage, hypertrophie mammaire et syndrome de Cushing; voir «Effets indésirables»). Le traitement antirétroviral combiné est également lié à des anomalies du métabolisme telles qu’hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline et hyperglycémie. Les connaissances concernant le mécanisme sont incomplètes. Un lien a pu être établi entre la lipomatose viscérale et les antiprotéases (AP) de même qu’entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI). Un risque plus élevé de lipodystrophie a été associé à des facteurs individuels (p. ex. âge avancé) et à des facteurs dépendants du médicament (traitement de plus longue durée et troubles métaboliques s’y rapportant). Aussi l’examen clinique doit-il inclure la recherche de symptômes physiques évoquant une nouvelle répartition des graisses. Une attention particulière doit être accordée à la mesure du taux de lipides sériques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités en fonction de la situation clinique. Le mécanisme de ces effets indésirables ainsi que leurs conséquences à long terme - risque accru de maladies cardiovasculaires, par exemple - ne sont pas encore connus (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables cardiovasculaires
L’administration concomitante de salmétérol et de Viracept n’est pas recommandée. Cette combinaison peut provoquer une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, y compris des allongements de l’intervalle QT, des palpitations ou une tachycardie sinusale.
Syndrome de restauration immunitaire
Un syndrome de restauration immunitaire (appelé aussi IRIS [immune reconstitution inflammatory syndrome]) a été rapporté chez les patients recevant une association d’antirétroviraux, y compris Viracept. Au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire est réactif peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (telles que des infections à Mycobacterium avium, à cytomégalovirus, une pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) ou une tuberculose), ce qui peut nécessiter de plus amples investigations et des traitements.
Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant p. ex. l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère de masse corporelle élevé, un traumatisme, une vascularisation insuffisante), des cas d’ostéonécrose ont notamment été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été traités pendant une longue période par une association d’antirétroviraux (HAART). Il faut indiquer aux patients de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes et des douleurs articulaires, une raideur articulaire et des difficultés à exécuter certains mouvements.
Maladies auto-immunes
La survenue de maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite ou syndrome de Guillain-Barré) sur fond de reconstitution immunitaire a également été rapportée; le moment de l’apparition est cependant relativement variable et la maladie peut se déclarer de nombreux mois après le début du traitement.
Association avec d’autres médicaments
La prudence est de rigueur à chaque fois que Viracept est administré en même temps que des inducteurs, des inhibiteurs et/ou des substrats du CYP3A4; de telles associations pourraient nécessiter une adaptation de la posologie (voir «Interactions») et/ou déclencher des réactions toxiques.
L’absorption du nelfinavir peut être diminuée dans des situations où le pH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause. L’administration simultanée de nelfinavir et d’oméprazole peut entraîner une perte de la réponse virologique et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). La prudence est recommandée lors de l’administration simultanée de nelfinavir et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) et le nelfinavir peuvent s’influencer mutuellement et augmenter considérablement le risque de myopathie, y compris celui de rhabdomyolyse. L’utilisation simultanée d’inhibiteurs de la protéase et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). D’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (p.ex. atorvastatine) peuvent également interagir avec les inhibiteurs de la protéase et doivent être administrés avec prudence. Il convient de titrer prudemment la dose d’atorvastatine et d’administrer la plus faible dose nécessaire; en cas d’utilisation simultanée de Viracept, la dose quotidienne totale d’atorvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour (voir «Interactions»).
Interaction avec le tipranavir
Il n’existe actuellement aucune donnée concernant des interactions possibles lors de l’administration concomitante de tipranavir (Aptivus) et d’une faible dose de ritonavir et de nelfinavir. Aussi est-il déconseillé d’administrer cette association.
Interaction avec le sildénafil
Les interactions éventuelles entre le sildénafil (Viagra) et le nelfinavir n’ont pas été étudiées. Il faut s’attendre à une élévation substantielle de l’AUC et de la Cmax du sildénafil. Sur la base de l’expérience acquise avec d’autres antiprotéases, une augmentation des effets indésirables associés au sildénafil - hypotension, modifications de la capacité visuelle ou priapisme, par exemple – doit être envisagée (voir «Interactions»).
Interaction avec les extraits de millepertuis
Pendant le traitement par Viracept, la prise d’extraits de millepertuis est déconseillée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques / pharmacodynamies
Le nelfinavir est métabolisé en partie par le système du cytochrome P450 3A (CYP3A). La prudence est recommandée lors de l’administration simultanée avec des inducteurs, des inhibiteurs du CYP3A ou des médicaments potentiellement toxiques, eux-mêmes métabolisés par le CYP3A (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Selon les résultats d’expériences in vitro, il est assez peu probable que le nelfinavir inhibe d’autres isoenzymes du cytochrome P450 aux concentrations thérapeutiques.
Autres antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI)
Il n’a pas été observé d’interactions cliniquement significatives entre le nelfinavir et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (notamment pas avec la zidovudine associée à la lamivudine, la stavudine et la stavudine associée à la didanosine). Etant donné qu’il est recommandé de prendre les comprimés tamponnés de didanosine à jeun, Viracept doit être pris (avec des aliments) une heure après ou plus de deux heures avant la didanosine.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI)
Les doses appropriées pour les associations médicamenteuses suivantes n’ont pas été établies, quant à leur innocuité et leur efficacité.
Éfavirenz
L’administration conjointe d’éfavirenz (600 mg) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a accru l’AUC du nelfinavir de 20 % sans modification de l’AUC de l’éfavirenz. Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire en cas d’utilisation conjointe d’éfavirenz et de Viracept.
Délavirdine
Une étude sur les interactions éventuelles entre le nelfinavir (3 x 750 mg) et la délavirdine (3 x 400 mg) a montré que l’administration concomitante des deux médicaments entraînait un doublement de la biodisponibilité systémique du nelfinavir (AUC: 207 %), tandis que la biodisponibilité systémique de la délavirdine diminuait de 31 %. Dans cette étude, quatre des vingt-quatre sujets sains ont présenté une neutropénie. Cette association médicamenteuse n’est pas recommandée, car sa sécurité d’emploi n’est pas prouvée.
Névirapine
Dans une étude d’interactions menée chez des adultes infectés par le VIH, l’administration conjointe de névirapine et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a entraîné une baisse de 11 % de l’AUC cumulée du nelfinavir et du métabolite M8. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n’ont pas été modifiés par rapport à ceux de témoins historiques. Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.
Autres antiprotéases
L’innocuité et l’efficacité des associations médicamenteuses ci-après n’ont pas été étudiées en détail.
Ritonavir
L’administration unique de 750 mg de Viracept après celle de 3 doses de 500 mg de ritonavir deux fois par jour a entraîné une hausse de 152 % de l’AUC du nelfinavir ainsi qu’une augmentation de 156 % de la demi-vie d’élimination du nelfinavir. L’administration unique de 500 mg de ritonavir après celle de 6 doses de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour a entraîné une augmentation minime (8 %) de l’AUC du ritonavir. L’administration simultanée de 100 ou 200 mg de ritonavir et de Viracept a entraîné une légère augmentation de l’exposition plasmatique au nelfinavir.
Indinavir
L’administration unique de 750 mg de Viracept après un traitement de sept jours par l’indinavir administré à raison de 800 mg toutes les huit heures a entraîné une augmentation de 83 % de l’AUC et de 22 % de la demi-vie d’élimination du nelfinavir. L’administration d’une dose unique de 800 mg d’indinavir après un traitement de sept jour par Viracept administré à raison de 750 mg trois fois par jour a entraîné une augmentation de 51 % de l’AUC de l’indinavir accompagnée d’un quintuplement des concentrations plasmatiques minimales déterminées au bout de huit heures à l’état d’équilibre, sans toutefois qu’une augmentation des concentrations plasmatiques maximales ait été observée.
Saquinavir en capsules de gélatine molle
L’administration d’une dose unique de 750 mg de Viracept après un traitement de quatre jours par 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle trois fois par jour s’est traduite par une augmentation de 30 % de l’AUC du nelfinavir. L’administration d’une dose unique de 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle après un traitement de quatre jours par 750 mg de Viracept trois fois par jour s’est traduite par une augmentation de 392 % de l’AUC du saquinavir.
Amprénavir
L’administration conjointe d’amprénavir (800 mg trois fois par jour) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) s’est traduite par une légère augmentation de l’AUC plasmatique du nelfinavir et de l’amprénavir, ainsi que par une augmentation de 189 % de la Cmin de l’amprénavir. Quand le nelfinavir est administré en même temps que l’amprénavir, une adaptation de la dose n’est nécessaire pour aucun des deux médicaments.
Tipranavir
Il n’existe actuellement aucune donnée concernant des interactions possibles lors de l’administration concomitante de tipranavir (Aptivus) et d’une faible dose de ritonavir et de nelfinavir. Aussi est-il déconseillé d’administrer cette association.
Inducteurs d’enzymes métaboliques
Rifampicine
La rifampicine réduit de 82 % l’AUC du nelfinavir et ne doit donc pas être administrée en même temps que ce dernier (voir «Contre-indications»).
Autres puissants inducteurs du CYP3A
D’autres puissants inducteurs du CYP3A (tels que le phénobarbital et la carbamazépine) peuvent également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Si un traitement par ces médicaments s’avère nécessaire, il convient que le médecin se tourne vers des solutions de remplacement lorsque les patients reçoivent déjà Viracept.
Extraits de millepertuis
Les patients traités par le nelfinavir ne doivent pas recevoir simultanément de produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), car il en résulterait une réduction considérable des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Une étude menée chez des sujets sains a montré que la prise pendant deux semaines d’un produit standardisé à base de millepertuis abaissait significativement la concentration d’indinavir (diminution de 57 % de l’AUC). Cet effet, vraisemblablement dû à une induction du CYP3A4, pourrait annuler l’action thérapeutique du nelfinavir et entraîner l’apparition d’une résistance (voir «Contre-indications»).
Aussi la prise d’extraits de millepertuis est-elle déconseillée pendant le traitement par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’effet d’induction enzymatique du millepertuis peut persister deux semaines, voire plus longtemps, après l’arrêt du traitement (voir «Contre-indications»).
Rifabutine
L’administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 300 mg de rifabutine une fois par jour a entraîné une baisse de 32 % de l’AUC plasmatique du nelfinavir ainsi qu’une augmentation de 207 % de l’AUC de la rifabutine.
L’administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) a entraîné une diminution de 23 % de l’AUC du nelfinavir et une augmentation de 83 % de l’AUC plasmatique de la rifabutine. L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) n’a entraîné aucune diminution de l’AUC plasmatique du nelfinavir. On ignore s’il se produit aussi une modification de la concentration plasmatique de rifabutine à cette posologie.
La réduction de la dose de rifabutine à 150 mg une fois par jour est nécessaire en cas d’administration conjointe de Viracept à raison de 750 mg trois fois par jour ou de 1250 mg deux fois par jour.
Phénytoïne
L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 300 mg de phénytoïne une fois par jour n’a pas modifié la concentration de nelfinavir. L’AUC du métabolite actif M8 du nelfinavir est réduite de 56 % par la phénytoïne. Les AUC de la phénytoïne et de la phénytoïne libre ont été réduites de respectivement 29 % et 28 % lors de l’administration concomitante de nelfinavir. Une adaptation de la dose de nelfinavir n’est pas recommandée. En cas de traitement simultané par Viracept, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.
Inhibiteurs d’enzymes métaboliques
L’administration simultanée de Viracept et d’un puissant inhibiteur du CYP3A, à savoir le kétoconazole, a entraîné une augmentation de 35 % de l’AUC du nelfinavir. Cette modification n’est pas jugée cliniquement significative et il n’est donc pas nécessaire de procéder à une adaptation de la dose lorsque Viracept est administré en même temps que le kétoconazole. D’après ce que l’on sait de leurs profils métaboliques, il ne faut pas s’attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec d’autres inhibiteurs spécifiques du CYP3A (tels que le fluconazole, l’itraconazole, la clarithromycine et l’érythromycine). Une telle possibilité ne peut toutefois être exclue (voir «Mises en garde et précautions»).
Oméprazole
L’administration simultanée d’oméprazole (20 mg deux fois par jour) et de Viracept (1250 mg deux fois par jour) à 19 volontaires sains pendant 4 jours a entraîné une diminution de l’AUC moyenne de 36 %, de la Cmax moyenne de 37 % et de la Cmin moyenne de 39 % du nelfinavir. Des diminutions de l’AUC moyenne de 92 %, de la Cmax moyenne de 89 % et de la Cmin moyenne de 75 % du M8 ont été observées. Par conséquent, l’oméprazole ne doit pas être administré en même temps que Viracept (voir «Contre-indications»).
L’absorption du nelfinavir pouvant être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté, l’administration simultanée de Viracept et d’inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»), à l’exception de l’oméprazole qui est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
Autres études sur des interactions médicamenteuses
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase
L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 20 mg de simvastatine une fois par jour a augmenté l’AUC de la simvastatine de 606 % et la Cmax de la simvastatine de 617 %. L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 10 mg d’atorvastatine une fois par jour a augmenté l’AUC de l’atorvastatine à 174 % et la Cmax de l’atorvastatine de 222 %. Bien qu’elle n’ait pas été spécialement étudiée, la lovastatine devrait présenter avec Viracept une interaction du même ordre que celle constatée entre Viracept et la simvastatine. Afin d’éviter une toxicité éventuelle, l’association de simvastatine ou de lovastatine et de Viracept est contre-indiquée et l’administration conjointe d’atorvastatine et de Viracept doit avoir lieu avec prudence et sous surveillance étroite du patient, en commençant par la posologie recommandée la plus faible de 10 mg (la dose quotidienne totale d’atorvastatine ne devant pas dépasser 40 mg/jour, voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Méthadone
L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 80 ± 21 mg de méthadone une fois par jour à des patients VIH-négatifs sous traitement d’entretien par la méthadone a entraîné une diminution de 47 % de l’AUC de la méthadone. Aucun des patients de cette étude n’a développé de symptômes de sevrage. Sur la base de la modification pharmacocinétique constatée, il faudrait pourtant s’attendre que quelques patients recevant le traitement combiné développent de tels symptômes et qu’une adaptation vers le haut de la dose de méthadone soit nécessaire.
Autres interactions potentielles
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide
Viracept a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de terfénadine. Aussi ne doit-il pas être administré en même temps que cette substance, vu le risque de graves troubles du rythme (allongement de QT, torsades de pointes), pouvant compromettre le pronostic vital. Des interactions identiques pouvant se produire avec l’astémizole, le cisapride et le pimozide, Viracept ne doit pas être associé à ces médicaments.
Triazolam, midazolam
Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été effectuée, des sédatifs puissants tels que le triazolam ou le midazolam - qui sont métabolisés par le CYP3A - ne doivent pas être administrés en même temps que Viracept en raison d’une prolongation possible de la sédation.
Sur la base des données concernant d’autres inhibiteurs du CYP3A4, on peut s’attendre à des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées après l’administration orale du midazolam. L’administration concomitante de Viracept et de midazolam par voie orale n’est donc pas recommandée (voir «Contre-indications») et la prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de Viracept et de midazolam par voie parentérale. Suite à l’administration concomitante de midazolam par voie parentérale et d’autres antiprotéases, les données disponibles indiquent la multiplication possible par 3 ou 4 des taux plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante de Viracept et de midazolam par voie parentérale doit se faire dans une unité de soins intensifs ou dans un service similaire qui garantit une surveillance clinique étroite et un traitement médical adéquat en cas d’éventuelle dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie doit être envisagée surtout si l’on administre plus d’une dose de midazolam.
Amiodarone, quinidine, bépridil et dérivés de l’ergotamine
D’autres produits qui sont des substrats du cytochrome P450 3A (p. ex. amiodarone, quinidine, bépridil et dérives de l’ergotamine, alfuzosine et sildénafil en cas d’utilisation pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire) ne doivent pas être administrés simultanément avec Viracept en raison du risque éventuel d’effets indésirables sévères et/ou potentiellement létaux (voir « Contre-indications »).
Antagonistes du calcium, immunosuppresseurs
En ce qui concerne d’autres substances comptant parmi les substrats du CYP3A (les antagonistes du calcium et des immunosuppresseurs tels que le tacrolimus et la ciclosporine, par exemple), leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter lorsqu’elles sont administrées conjointement à Viracept (voir «Mises en garde et précautions»).
Aussi faut-il veiller tout particulièrement à la survenue possible d’effets indésirables liés à ces médicaments. Le cas échéant, il convient de procéder à des contrôles des concentrations plasmatiques (tacrolimus, ciclosporine).
Warfarine
L’administration concomitante de warfarine et de Viracept peut influencer la concentration de la warfarine. Pendant le traitement par Viracept, et en particulier au début de ce traitement, une surveillance minutieuse de l’INR (international normalized ratio) est recommandée.
Bosentan
L’administration concomitante de bosentan et de Viracept entraîne une augmentation de la concentration de bosentan. Lorsque du bosentan est administré en même temps que Viracept, il faudrait commencer par 62,5 mg de bosentan une fois par jour ou tous les deux jours, en fonction de la tolérance individuelle, resp. adapter en conséquence la dose prise jusqu’à présent.
Inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile (DE)
L’administration concomitante de Viracept et d’inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la DE entraîne une augmentation de la concentration de l’inhibiteur de la PDE-5. Les posologies suivantes sont recommandées: le sildénafil en dose unique de 25 mg au maximum en l’espace de 48 heures, le vardénafil en dose unique de 2,5 mg au maximum en l’espace de 24 heures ou le tadalafil en dose unique de 10 mg au maximum en l’espace de 72 heures. Pendant l’utilisation, une surveillance accrue des effets indésirables est nécessaire.
Inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
L’administration concomitante de Viracept et d’inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de l’HTAP entraîne une augmentation de la concentration de l’inhibiteur de la PDE-5. Le sildénafil (REVATIO®) est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de Viracept (voir « Contre-indications »). Avec le tadalafil (ADCIRCA®), il convient de commencer par une dose de 20 mg une fois par jour resp. de réduire à 20 mg une fois par jour la dose utilisée jusque-là. En fonction de la tolérance individuelle, la dose pourra être augmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour.
Colchicine
Le traitement simultané par la colchicine de patients sous Viracept entraîne une augmentation de la concentration de la colchicine. Les modifications de la posologie suivantes sont recommandées pour la colchicine: pour le traitement des crises de goutte: 0,6 mg (1 comprimé) en 1 dose, suivi par 0,3 mg (demi comprimé) 1 heure plus tard. La dose ne doit pas être répétée avant 3 jours. Pour la prophylaxie des crises de goutte: en cas de schéma posologique originel de 0,6 mg deux fois par jour, la posologie devrait être réduite à 0,3 mg une fois par jour. En cas de schéma posologique originel de 0,6 mg une fois par jour, la posologie devrait être réduite à 0,3 mg une fois tous les deux jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF): dose journalière maximale de 0,6 mg (peut être répartie en 0,3 mg deux fois par jour).
Dapsone, triméthoprime/sulfaméthoxazole, macrolides
D’après ce que l’on sait de leur profil métabolique, il ne faut pas s’attendre à des interactions cliniquement significatives avec la dapsone, l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole ou des macrolides tels que la clarithromycine.
Azithromycine
L’administration de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour et d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine s’est traduite par une diminution significative de l’AUC du nelfinavir (à 71,6 %) et par une augmentation de 107 % de l’AUC de l’azithromycine. Une adaptation de la dose de Viracept ou d’azithromycine n’est pas recommandée; lorsque l’azithromycine est toutefois administrée en même temps que Viracept, il importe de surveiller attentivement la survenue éventuelle des effets indésirables connus de l’azithromycine tels que modifications des enzymes hépatiques et trouble de l’audition.
Noréthistérone, estradiol
L’administration combinée de 750 mg de Viracept trois fois par jour et d’une association de noréthistérone et d’estradiol pendant sept jours a entraîné une diminution de 47 % de l’AUC de l’éthinylestradiol et une diminution de 18 % de celle de la noréthindrone. Une augmentation de la dose du contraceptif oral devrait être envisagée; l’efficacité d’une telle mesure n’est cependant pas prouvée. D’autres moyens de contraception devraient également être envisagés.
Par principe et pour éviter une transmission du VIH, il conviendrait d’avoir recours à des méthodes à effet barrière (préservatifs).
Stéroïdes inhalés/administrés par voie nasale (fluticasone)
L’administration simultanée de propionate de fluticasone et de Viracept peut augmenter les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. La prudence est recommandée lors de l’administration. Des substituts du propionate de fluticasone doivent être envisagés surtout pour l’utilisation à long terme.
Trazodone
L’administration simultanée de trazodone et de Viracept peut augmenter les concentrations plasmatiques de trazodone. Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes, ont été observés lors de l’administration concomitante de trazodone et de ritonavir. La prudence est recommandée en cas d’utilisation simultanée de trazodone et d’un inhibiteur du CYP3A4, tel que Viracept, et une réduction de la posologie du trazodone doit être envisagée.

Grossesse/Allaitement

Au cours des études de toxicité sur la reproduction chez le rat, l’administration de doses entraînant une exposition systémique comparable à celle observée aux doses cliniques n’a permis d’observer aucun effet indésirable dû au traitement. L’expérience clinique chez la femme enceinte est limitée.
Viracept ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
De l’avis des experts, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter, afin d’éviter la transmission du virus.
Des études effectuées chez des rates allaitant ont toutefois montré que le nelfinavir était excrété dans le lait maternel. On ignore si, chez l’être humain, le nelfinavir passe dans le lait maternel. Le sevrage est donc recommandé avant un traitement par Viracept.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Viracept n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, mais la prudence s’impose en fonction des médications concomitantes.

Effets indésirables

Effets indésirables observés lors des études cliniques avec les comprimés pelliculés de Viracept à 250 mg
La tolérance de Viracept a été étudiée chez plus de 5000 patients qui ont reçu le médicament soit seul, soit en association avec des analogues nucléosidiques. Dans leur majorité, les événements indésirables ont été de faible intensité.
L’effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients ayant reçu Viracept à la posologie recommandée, a été une diarrhée. Dans les études d’homologation, la diarrhée a rarement été un motif d’interruption du traitement par Viracept et a souvent pu être facilement traitée par des médicaments antidiarrhéiques délivrés sans ordonnance.
Les effets indésirables suivants ont été observés:
Troubles du système immunitaire
Fréquemment: réactions d’hypersensibilité, y compris bronchospasme, fièvre, prurit, œdème de la face et éruption cutanée (maculopapuleuse ou bulleuse).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rarement: la survenue d’un diabète sucré, d’une hyperglycémie et d’exacerbations d’un diabète préexistant a été signalée chez des patients qui avaient été traités par des antiprotéases, notamment par Viracept. Quelques-uns de ces patients ont présenté une hyperglycémie sévère liée, dans certains cas, à une acidocétose. Ces patients avaient développé un large éventail de problèmes de santé, lesquels avaient parfois nécessité un traitement par des médicaments pouvant entraîner l’apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie. Il n’a pas été établi de relation causale définitive entre le traitement par les antiprotéases et la survenue d’une hyperglycémie ou d’un diabète sucré.
Troubles oculaires
Très rarement: un cas d’iritis aiguë et une perte de vision unilatérale due à une lésion du nerf optique ont été enregistrés au cours des études cliniques.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquemment: la diarrhée (25,9 %) a été signalée en tant qu’effet indésirable chez des patients traités par Viracept à la posologie recommandée. Chez 20 – 30 % des patients, la diarrhée a été qualifiée de modérée à sévère.
Fréquemment: flatulences, nausées, vomissements.
Rarement: ballonnements, douleurs abdominales.
Troubles hépato-biliaires
Rarement: hépatite, défaillance hépatique, ictère cholestatique, pancréatite, augmentation du taux d’amylase. Une analyse rétrospective des études cliniques ainsi que des relevés épidémiologiques ont mis en évidence un risque quatre fois plus important d’effets indésirables hépatiques (augmentation des taux de transaminases, hépatite, etc.) lorsqu’un patient traité par le nelfinavir souffrait simultanément d’hépatite B ou C ou d’une autre hépatopathie (par comparaison avec des patients sans atteinte hépatique).
Troubles cutanés et tissus sous-cutanés
Fréquemment: rash.
Occasionnellement-rarement: lipodystrophie.
Le traitement associé par des antirétroviraux - y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase - s’accompagne chez certains patients d’une nouvelle répartition des graisses corporelles. Il peut s’agir, par exemple, d’une perte de graisses sous-cutanées à la périphérie, d’une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal, d’une hypertrophie mammaire ou d’une accumulation dorso-cervicale de graisses (bosse de bison). Le traitement antirétroviral combiné a été associé à des modifications anormales du métabolisme, comme une hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie, une résistance à l’insuline et une hyperglycémie. Les effets à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connus. Les connaissances concernant le mécanisme sont incomplètes. Un lien a pu être établi entre la lipomatose viscérale et les antiprotéases (AP) de même qu’entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI). Un risque plus élevé de lipodystrophie a été associé à des facteurs individuels, par exemple l’âge avancé, et à des facteurs dépendants du médicament, tels qu’un traitement de plus longue durée et les troubles métaboliques s’y rapportant.
Troubles musculosquelettiques
Rarement: augmentation de la CPK, myalgies, myosite, rhabdomyolyse lors de l’administration d’antiprotéases, en particulier lorsque celles-ci étaient associées à des analogues nucléosidiques.
Troubles généraux
Fréquemment: sensation de faiblesse.
Investigations
Diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du nombre de lymphocytes, augmentation de la concentration sanguine de créatine kinase, augmentation des taux de transaminases (aspartate-aminotransférase AST/alanineaminotransférase ALT).
Dans une étude randomisée ouverte (n = 554) comparant pendant 48 semaines l’administration de Viracept à raison de 1250 mg deux fois par jour à celle de 750 mg trois fois par jour, en association avec la lamivudine et la stavudine, les effets indésirables considérés comme liés au traitement se sont répartis comme suit:
Tableau 1. Proportion de patients ayant souffert d’effets indésirables d’intensité au moins modérée présentant au moins une relation possible avec le médicament et survenus dans les deux groupes thérapeutiques avec une fréquence ≥ 2%.

La survenue de modifications manifestes de paramètres biologiques (passage du grade 0 au grade 3 ou 4, ou passage du grade 1 au grade 4) chez ³ 2 % des patients traités s’est répartie comme suit (2x/j contre 3x/j): AST (2 % contre 1 %), ALT (3 % contre 0 %), neutropénie (2 % contre 1 %).
Enfants
Environ 400 enfants âgés de 0 à 13 ans ont participé aux études cliniques portant sur Viracept. Le profil des effets indésirables enregistrés dans les études ayant inclus des enfants était comparable à celui observé chez les adultes.
Dans ces études, les effets indésirables le plus fréquemment observés pendant le traitement et mis en relation avec le médicament étaient: diarrhée, leucopénie/neutropénie, rash, anorexie et douleurs abdominales. Indépendamment de toute relation avec le médicament étudié, une diarrhée a été observée dans deux des grandes études thérapeutiques chez 39 % à 47 % des enfants ayant reçu Viracept. Une leucopénie/neutropénie était l’anomalie la plus fréquente dans les tests de laboratoire; elle a été rapportée comme un événement significatif pendant toute la durée des études réalisées chez les enfants.
Expérience après commercialisation
Les autres effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation du produit:
Troubles du système immunitaire
Occasionnellement: réactions d’hypersensibilité, y compris bronchospasme, fièvre, prurit, œdème de la face et éruption cutanée (maculopapuleuse ou bulleuse).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rarement: diabète sucré ou exacerbation d’un diabète préexistant.
Troubles vasculaires
Rarement: augmentation des hémorragies spontanées chez les hémophiles, oedèmes.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnellement: vomissements, pancréatite/augmentation du taux sanguin d’amylase.
Rarement: ballonnements.
Troubles hépato-biliaires
Rarement: hépatite, taux anormaux d’enzymes hépatiques et ictère lors de l’utilisation du nelfinavir en association avec d’autres antirétroviraux.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnellement - rarement: le traitement associé par des antirétroviraux s’est accompagné, chez certains patients infectés par le VIH, d’une lypodystrophie acquise, c’est-à-dire une nouvelle répartition des graisses corporelles, notamment d’une perte de graisses sous-cutanées à la périphérie, d’une augmentation du tissu adipeux intraabdominal , d’une hypertrophie mammaire et d’une accumulation dorso-cervicale de graisses (lipohypertrophie).
Troubles musculosquelettiques
Rarement: augmentation de la CPK, myalgies, myosite et rhabdomyolyse ont été signalées sous traitement par des antiprotéases, en particulier lorsque celles-ci étaient associées à des analogues nucléosidiques.
Le traitement antirétroviral combiné a été associé à des troubles du métabolisme tels qu’hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants
Les autres effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation: hypertriglycéridémie, anémie, augmentation du taux sanguin de lactate et pneumonie. Ces données provenant d’un système d’annonces spontanées, la fréquence de ces effets indésirables est inconnue.

Surdosage

Les informations relatives à des surdosages aigus de Viracept chez l’être humain sont peu nombreuses.
En cas de surdosage, il n’existe pas d’antidote spécifique. Lorsqu’elle est indiquée, l’élimination des quantités de médicament non absorbées peut s’obtenir par vomissements provoqués ou lavage gastrique. L’administration de charbon actif peut également contribuer à l’élimination du médicament non absorbé. Le traitement d’un surdosage de Viracept comprend des mesures générales de soutien ainsi qu’une surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Etant donné que le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques, la dialyse ne permet pas d’éliminer des quantités notables du médicament présent dans le sang.
Compte tenu des données précliniques obtenues in vitro (voir «Données précliniques»), un surdosage de nelfinavir pourrait théoriquement être associé à une prolongation de l’intervalle QT à l’ECG. Lors de surdosage, une surveillance des patients, incluant un ECG, est donc recommandée.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE04
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
La protéase du VIH est une enzyme nécessaire au clivage protéolytique de précurseurs polyprotéiques viraux en protéines servant à la formation de particules virales infectieuses. Le clivage de ces polyprotéines virales est une condition indispensable au processus de maturation du virus pathogène. Le nelfinavir se lie au site actif de la protéase du VIH et empêche ainsi le clivage des polyprotéines, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures, non infectieuses.
Activité antivirale in vitro
L’activité antivirale du nelfinavir in vitro a été démontrée, lors d’infections à VIH tant aiguës que chroniques, sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir s’est avéré efficace contre une gamme étendue de souches expérimentales ainsi que contre des isolats cliniques du VIH-1 et de la souche ROD du VIH-2. La concentration de nelfinavir efficace à 95 % était comprise entre 7 et 111 nM (moyenne: 58 nM). Associé à des inhibiteurs de la transcriptase inverse, le nelfinavir présente in vitro un effet antiviral additif (didanosine ou stavudine) ou synergique (zidovudine, lamivudine ou zalcitabine), sans augmentation de la cytotoxicité.
Développement d’une résistance et résistance croisée potentielle au nelfinavir
Des isolats de VIH moins sensibles au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro.
Dans des études cliniques, au cours d’une période allant de 2 à 82 semaines, des isolats de VIH provenant d’une sélection de patients traités par nelfinavir seul ou en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été analysés quant à leurs modifications phénotypiques (n = 19) ou génotypiques (n = 195 dont 157 interprétables). Chez plus de 10 % des patients présentant des isolats interprétables, une ou plusieurs mutations de la protéase virale ont été mises en évidence aux positions correspondant aux acides aminés 30, 35, 36, 46, 71, 77 et 88. Chez les 19 patients chez lesquels des analyses à la fois phénotypique et génotypique ont été réalisées sur des isolats cliniques, 9 isolats de patients ont montré une réduction (de 5 à 93 fois) de leur sensibilité in vitro au nelfinavir. Les isolats de l’ensemble de ces 9 patients contenaient une ou plusieurs mutations du gène de la protéase virale. L’acide aminé en position 30 apparaît comme étant le site de mutation le plus fréquent.
Chez les patients ayant reçu le nelfinavir en monothérapie ou en association avec la zidovudine et la lamivudine ou la stavudine, l’incidence de la mutation D30N de la protéase virale dans les isolats interprétables (n = 157) était au total de 54,8 %. L'incidence globale des autres mutations associées à une résistance primaire à l’inhibiteur de la protéase était de 9,6 % pour la substitution L90M, alors que des substitutions en 48, 82 et 84 n’ont pas été observées.
Résistance croisée à d’autres antiviraux
Des isolats de VIH provenant de 5 patients traités par le nelfinavir ont montré une réduction de leur sensibilité in vitro au nelfinavir de 5 à 93 fois par rapport aux isolats correspondants au début du traitement, mais n’ont pas montré de diminution concordante de leur sensibilité in vitro à l’indinavir, au ritonavir, au saquinavir ou à l’amprénavir. A l’inverse, après un traitement par le ritonavir, sur 7 isolats cliniques ayant une sensibilité in vitro réduite au ritonavir (de 8 à 113 fois) par rapport au début du traitement, 6 ont également montré une diminution de leur sensibilité in vitro au nelfinavir (de 5 à 40 fois). Un isolat de VIH provenant d’un patient traité par le saquinavir a montré une diminution de sa sensibilité au saquinavir (de 7 fois) ne s’accompagnant toutefois pas d’une diminution de sa sensibilité au nelfinavir. Une résistance croisée entre le nelfinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable car le mécanisme d’action des diverses substances est différent.
Des isolats cliniques sélectionnés (n = 5) dont la sensibilité était exclusivement réduite à la zidovudine, à la lamivudine ou à la névirapine sont restés entièrement sensibles in vitro au nelfinavir.
Effet sur l’intervalle QT
Les examens d’électrocardiogrammes effectués chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH, ayant reçu le nelfinavir, n’ont montré aucun signe évocateur d’une prolongation de l’intervalle QT ni d’effets secondaires associés à une telle prolongation.
Dans une étude pharmacocinétique spécifique évaluant le potentiel du nelfinavir à prolonger l’intervalle QT, aucun allongement cliniquement significatif de QT n’a été observé (voir «Surdosage»).
Efficacité clinique
Efficacité clinique chez l’adulte et l’adolescent ³ 13 ans
L’efficacité clinique du nelfinavir a été étudiée dans le cadre d’une étude randomisée ouverte comparant l’administration de 1250 mg deux fois par jour à celle de 750 mg trois fois par jour.
Les résultats ont été les suivants (voir Figure 1 et Tableau 2):
Figure 1. Pourcentage de patients chez lesquels le taux plasmatique d’ARN du VIH était inférieur au seuil de détection du test PCR standard (400 copies/ml);ITT (NC=F)*.

* Analyse en intention de traiter (un départ prématuré de l’étude a été considéré comme un échec) (Intent-totreat analysis [noncompleter equals to failure])
Tableau 2. Proportion de patients chez lesquels le taux plasmatique d’ARN du VIH était < 400 copies/ml et < 50 copies/ml après respectivement 24 et 48 semaines.

* Satisfait au critère d’équivalence prédéfini dans le protocole (limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC)= à 95 % ³ - 12,5 %)
** Analyse en intention de traiter, Last-observationcarriedforward-Methode (LOCF – dernières observations disponibles)
La baisse du taux moyen d’ARN du VIH était de – 2,18 log10 dans le groupe BID (administration biquotidienne) et de -2,29 log10 dans le groupe TID (administration triquotidienne) au bout de 48 semaines (PCR standard). Le recours à un test ultrasensible a permis d’enregistrer une baisse du nombre de copies d’ARN du VIH de respectivement – 2,88 log10 (BID) et – 3,03 log10 (TID).
L’étude M98-863 est une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral, ayant comparé le lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour, n = 326) au nelfinavir (750 mg trois fois par jour, n = 327), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et la stavudine (40 mg deux fois par jour).
Le taux moyen initial d’ARN du VIH était de 4,98 log10 copies/ml dans le groupe traité par le nelfinavir et de 5,01 log10 copies/ml dans le groupe traité par le lopinavir/ritonavir. Le taux initial moyen de CD4+ était de 232 cellules/mm3 dans les deux groupes. A la semaine 48, 63 % des patients sous nelfinavir et 75 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient un taux d’ARN du VIH < 400 copies/ml, alors que 52 % des patients sous nelfinavir et 67 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient un taux d’ARN du VIH < 50 copies/ml (analyse en intention de traiter rechute/arrêt = échec). L’augmentation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport au taux initial était de 195 cellules/mm3 dans le groupe sous nelfinavir et de 207 cellules/mm3 dans le groupe sous lopinavir/ritonavir. Pendant les 48 semaines de traitement, la proportion de patients ayant un taux d’ARN du VIH < 50 copies/ml était statistiquement plus élevée dans le bras lopinavir/ritonavir que dans le bras nelfinavir.
Le nelfinavir a été homologué à l’origine par la FDA dans un schéma de trois doses quotidiennes, à savoir un comprimé à 250 mg 3 fois par jour. L’étude a été prévue et commencée par l’administration de 3 capsules en gélatine molle de lopinavir/ritonavir (400/100 mg) deux fois par jour (BID) en comparaison avec l’administration de trois comprimés pelliculés à 250 mg de nelfinavir trois fois par jour (TID). Le nelfinavir a été homologué au cours de l’étude avec deux doses par jour (1250 mg BID) et les patients dans le bras nelfinavir ont ensuite été passés au schéma d’administration biquotidienne. Dans le schéma d’administration triquotidienne, la prise de midi a été celle que les patients ont le plus souvent oubliée dans cette étude. Dans l’étude M98-863, les patients ont dû prendre 9 (administration TID) ou 10 (administration BID) comprimés pelliculés de nelfinavir par jour versus 6 comprimés pelliculés (schéma d’administration BID) de lopinavir/ritonavir.
L’étude APV30002 est une étude randomisée ouverte, menée chez 649 patients à un stade avancé de la maladie à VIH et naïfs de traitement antirétroviral, ayant comparé le fosamprénavir/ritonavir (1400 mg/200 mg une fois par jour, n = 322) au nelfinavir (1250 mg deux fois par jour, n = 327), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l’abacavir (300 mg deux fois par jour). Le taux moyen initial d’ARN du VIH était de 4,8 log10 copies/ml dans les deux groupes thérapeutiques.
Les taux moyens de CD4+ à l’inclusion étaient respectivement de 177 et 166 x 106 cellules/l dans les groupes nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir. A la semaine 48, la non infériorité a été démontrée chez 68 % des patients sous nelfinavir et le taux d’ARN du VIH était < 400 copies/ml chez 69 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir, alors que 53 % des patients sous nelfinavir et 55 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir avaient un taux d’ARN du VIH < 50 copies/ml (analyse en intention de traiter, rechute/arrêt = échec). A la 48e semaine, l’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport au taux initial était de 207 cellules/mm³ dans le groupe nelfinavir et de 203 cellules/mm3 dans le groupe fosamprénavir/ritonavir. Le taux d’échec virologique était plus important dans le groupe nelfinavir (17 %) que dans le groupe fosamprénavir/ritonavir (7 %). La résistance à un traitement d’urgence par INTI a été significativement moins fréquente avec le fosamprénavir/ritonavir qu’avec le nelfinavir (13 % versus 57 %; p < 0,001). Les patients ont dû prendre dix (10) comprimés pelliculés de nelfinavir par jour (schéma BID) versus deux (2) comprimés pelliculés de fosamprénavir une fois par jour (+ 2 gélules de ritonavir une fois par jour).

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des sujets sains ainsi que chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence importante n’a été observée entre ces deux groupes.
Absorption
Après administration orale unique ou répétée de 500 à 750 mg de Viracept (deux à trois comprimés pelliculés à 250 mg) au moment des repas, les concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir ont été atteintes au bout de 2 à 4 heures. Après la prise de 750 mg toutes les 8 heures pendant 28 jours (état d’équilibre), les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se sont situées en moyenne entre 3 et 4 mg/ml. Les concentrations plasmatiques déterminées à la fin de l’intervalle posologique (concentrations minimales) étaient comprises entre 1 et 3 mg/ml. Après administration de doses uniques, l’augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir s’est avérée plus que proportionnelle; ce phénomène n’a toutefois pas été constaté lors de l’administration de doses multiples.
Dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez des patients VIH-1 positifs pendant 28 jours, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de 3,0 ± 1,6 mg/l ainsi que des concentrations minimales de 1,4 ± 0,6 mg/l le matin et de 1,0 ± 0,5 mg/l l’après-midi ont été atteintes après une administration répétée de 750 mg trois fois par jour (n = 11). Dans la même étude, des concentrations maximales (Cmax) de 4,0 ± 0,8 mg/l et des concentrations minimales de 2,2 ± 1,3 mg/ml le matin et de 0,7 ± 0,4 mg/l le soir ont été atteintes après une administration répétée de 1’250 mg deux fois par jour pendant 28 jours (n = 10).
La différence entre les concentrations plasmatiques minimales du matin et de l’après-midi ou du soir à la posologie de trois prises par jour et celles à la posologie de deux prises par jour a également été observée chez des sujets sains chez lesquels l’administration du produit avait eu lieu selon un intervalle précis de huit ou douze heures. La biodisponibilité absolue de Viracept n’a pas été déterminée.
Effet des aliments sur l’absorption après administration orale
Les aliments augmentent l’exposition au nelfinavir et diminuent la variabilité pharmacocinétique du nelfinavir par rapport à l’état à jeun. L’augmentation de l’apport calorique de 125 kcal à 1000 kcal ou de la teneur en lipides de l’alimentation peut multiplier par 2 ou plus la biodisponibilité du nelfinavir.
Distribution
Chez l’animal comme chez l’être humain, le volume de distribution fictif (2 – 7 l/kg) dépasse le volume total d’eau corporelle, ce qui témoigne d’une large diffusion du nelfinavir dans le compartiment extravasculaire. Le nelfinavir ne pénètre que faiblement dans le cerveau. Dans le sérum, il est fortement lié aux protéines (98 %). Des concentrations élevées de saquinavir dans le plasma augmentent le pourcentage de nelfinavir libre.
Métabolisme
Après administration orale d’une dose unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14, le nelfinavir inchangé a représenté 82 à 86 % de la radioactivité plasmatique totale. In vitro, de multiples isoformes du cytochrome P450, dont le CYP3A, le CYP2C19/C9 et le CYP2D6, sont responsables du métabolisme du nelfinavir.
Un métabolite oxydé, majeur, ainsi que d’autres métabolites, mineurs, ont été trouvés dans le plasma. Le principal métabolite M8 (oxydé) possède in vitro une activité antivirale équivalente à celle de la substance mère.
Elimination
L’estimation de la clairance après administration orale d’une dose unique (24 – 33 l/h) et de doses multiples (26 – 61 l/h) montre que le nelfinavir est un médicament doté d’une biodisponibilité hépatique moyenne à élevée. La demi-vie plasmatique terminale dans le plasma a été de 3,5 à 5 heures. La plus grande partie de la radioactivité (87 %) d’une dose orale unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14 a été retrouvée dans les fèces. Le nelfinavir inchangé a représenté 22 % de la radioactivité constatée dans les fèces, les 78 % restants étant attribuables à de nombreux métabolites oxydés. Seuls 1 à 2 % de la dose ont été retrouvés dans l’urine, le nelfinavir inchangé étant présent en majorité.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Chez l’enfant dont l’âge est compris entre 2 et 13 ans, la clairance orale du nelfinavir est environ deux à trois fois plus élevée que chez l’adulte. L’administration de comprimés pelliculés de Viracept à raison d’environ 25 – 30 mg/kg trois fois par jour avec des aliments entraîne, dans le plasma, des concentrations à l’état d’équilibre comparables à celles observées chez des adultes après administration de 500 – 750 mg trois fois par jour.
D’une manière générale, l’utilisation de Viracept en pédiatrie se caractérise par une forte variabilité de l’exposition au médicament. Dans diverses études, l’AUC moyenne se situe entre 33,8 et 101,8 mg x h/l. Cette forte variabilité pourrait résulter des variations caractéristiques de la prise de nourriture chez l’enfant.
Cinétique chez le patient âgé
On ne dispose d’aucune donnée chez le patient âgé.
Insuffisance hépatique
Dans une étude pharmacocinétique avec dose unique menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique à des degrés divers, l’AUC combinée du nelfinavir et de son métabolite actif M8 a été accrue de 29 – 50 %. La demi-vie accrue lors d’insuffisance hépatique indique que la concentration plasmatique de nelfinavir peut être majorée à l’état d’équilibre. Des mesures des concentrations sanguines sont donc recommandées. Chez les insuffisants hépatiques, la prudence est tout particulièrement de rigueur lors de l’administration concomitante de médicaments également métabolisés par le cytochrome P450, du fait de la majoration possible d’éventuelles interactions. Dans une deuxième étude, la pharmacocinétique du nelfinavir administré à raison de 1250 mg deux fois par jour pendant 2 semaines à l’état d’équilibre chez des patients adultes VIH-séronégatifs atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n=6) ou moyenne (Child-Pugh B; n=6) a été examinée. En comparaison aux personnes du groupe témoin dont la fonction hépatique était normale, l’AUC et la Cmax du nelfinavir n’étaient pas significativement différentes chez les patients avec insuffisance hépatique légère, mais elles étaient accrues de resp. 62 % et 22 % chez les patients avec insuffisance hépatique moyenne. La pharmacocinétique après des doses multiples de nelfinavir n’a pas été étudiée chez les patients VIH-positifs avec insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Voir «Posologie/Mode d’emploi».

Données précliniques

Carcinogenèse, mutagenèse, atteinte de la fertilité
Données précliniques en matière d’innocuité
Etudes électrophysiologiques: aucun effet suggérant une prolongation de l’intervalle QT à l’ECG n’a été observé chez l’animal ou dans du tissu cardiaque isolé. Toutefois, à des concentrations de nelfinavir environ quatre fois supérieures à la concentration thérapeutique moyenne chez l’homme, il a été observé une inhibition de l’ordre de 20 % de canaux potassiques cardiaques humains clonés.
Mutagénicité
Les études in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique ont montré que le nelfinavir est dépourvu d’effets mutagènes ou génotoxiques.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité après une administration orale de mésylate de nelfinavir ont été réalisées chez la souris et le rat sur une période de deux ans. Chez la souris, l’administration de doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/j n’a pas mis en évidence d’effet oncogène. Chez le rat, l’administration de 1000 mg/kg/j a entraîné une augmentation de la fréquence des adénomes et des carcinomes folliculaires de la thyroïde, par rapport au groupe témoin. L’exposition systémique était 3 à 4 fois supérieure à celle obtenue chez l’homme après l’administration de la dose thérapeutique. L’administration de 300 mg/kg/j a entraîné une augmentation de la fréquence des adénomes folliculaires de la thyroïde. L’administration chronique de nelfinavir chez le rat a produit des effets comparables à une induction des enzymes microsomaux qui prédispose le rat, mais pas l’homme, aux néoplasmes thyroïdiens. Sur la base des preuves disponibles, il est peu probable que le nelfinavir soit carcinogène chez l’homme.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, le nelfinavir n’a eu aucun effet sur l’accouplement et la fertilité des mâles et des femelles, ni sur la survie des embryons à une exposition systémique comparable à l’exposition thérapeutique chez l’homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Le médicament doit être conservé dans son emballage original, à une température inférieure à 30 °C.
Remarques concernant la manipulation
A la fin du traitement ou après la date de péremption, les comprimés pelliculés non utilisés de Viracept doivent être rendus, dans leur emballage d’origine, à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis afin que ce dernier procède à leur élimination en bonne et due forme.

Numéro d’autorisation

54'298 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 250 mg: flacon HDPE à 300 comprimés* [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach

Mise à jour de l’information

Novembre 2012