Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die HIV-Protease ist ein Enzym, das für die proteolytische Spaltung viraler Polyproteinvorläufer in die einzelnen Proteine benötigt wird, um infektiöse Viruspartikel zu bilden. Die Spaltung dieser viralen Polyproteine ist für den Reifungsprozess des pathogenen Virus eine wesentliche Voraussetzung. Nelfinavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-Protease und verhindert auf diese Weise die Spaltung der Polyproteine, was zur Bildung unreifer, nichtinfektiöser Viruspartikel führt.
Antivirale Aktivität in vitro
Eine antivirale Aktivität von Nelfinavir in vitro wurde sowohl bei akuten als auch bei chronischen HIV-Infektionen in lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren Blutlymphozyten und Monozyten/Makrophagen nachgewiesen. Nelfinavir erwies sich gegen ein breites Spektrum von Laborerregerstämmen und gegen klinische Isolate von HIV-1 und des HIV-2-Stammes ROD als wirksam. Die EC95 (95 %-Wirkkonzentration) von Nelfinavir lag zwischen 7 und 111 nM (Mittelwert: 58 nM). In Kombination mit Reverse-Transkriptase-Hemmern zeigte Nelfinavir in vitro eine additive (Didanosin oder Stavudin) bis synergistische (Zidovudin, Lamivudin oder Zalcitabine) antivirale Wirkung ohne erhöhte Zytotoxizität.
Resistenzbildung und Kreuzresistenzpotential gegen Nelfinavir
HIV-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir wurden in vitro ausgewählt.
HIV-Isolate ausgewählter Patienten, die Nelfinavir allein oder in Kombination mit Reverse-Transkriptase-Hemmern erhielten, wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 bis 82 Wochen auf phänotypische (n = 19) und genotypische (n = 195, davon waren 157 auswertbar) Veränderungen überwacht. Eine oder mehrere Mutationen der viralen Protease an den Aminosäurepositionen 30, 35, 36, 46, 71, 77 und 88 wurden bei mehr als 10 % der Patienten mit auswertbaren Isolaten nachgewiesen. Von 19 Patienten, bei denen an klinischen Isolaten sowohl phänotypische als auch genotypische Analysen durchgeführt wurden, zeigten 9 Isolate der Patienten in vitro eine reduzierte Empfindlichkeit (5bis 93fach) gegenüber Nelfinavir. Die Isolate sämtlicher 9 Patienten wiesen eine oder mehrere Mutationen im viralen Protease-Gen auf. Aminosäureposition 30 schien der häufigste Mutationsort zu sein.
Die Häufigkeit der D30N-Mutation in der viralen Protease auswertbarer Isolate (n = 157) von Patienten, die Nelfinavir als Monotherapie oder in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin oder Stavudin erhielten, betrug insgesamt 54,8 %. Die Gesamthäufigkeit anderer Mutationen im Zusammenhang mit einer primären Proteasehemmer-Resistenz betrug 9,6 % für die L90M-Substitution, wobei Substitutionen an den Positionen 48, 82 oder 84 nicht beobachtet wurden.
Kreuzresistenzen
HIV-Isolate, die von 5 Patienten während einer Nelfinavir-Therapie stammten, zeigten eine 5bis 93fache Reduktion der In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir im Vergleich zu entsprechenden Isolaten zu Beginn der Therapie, sie zeigten aber keine übereinstimmende Reduktion bezüglich der In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Indinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Amprenavir. Umgekehrt zeigten nach der Ritonavir-Therapie 6 von 7 klinischen Isolaten mit tieferer In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir (8- bis 113fach) im Vergleich zum Beginn der Therapie auch eine tiefere In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir (5- bis 40fach). Ein HIV-Isolat von einem Patienten unter Saquinavir-Therapie zeigte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir (7fach), aber keine gleichzeitig einhergehende, verminderte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir.
Eine Kreuzresistenz zwischen Nelfinavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern ist wegen des unterschiedlichen Wirkungsmechanismus der verschiedenen Substanzen unwahrscheinlich.
Ausgewählte klinische HIV-Isolate (n = 5) mit einer verminderten Empfindlichkeit ausschliesslich gegenüber Zidovudine, Lamivudin oder Nevirapin blieben gegenüber Nelfinavir in vitro vollkommen empfindlich.
Beeinflussung des QT-Intervalls
Untersuchungen der Elektrokardiogramme in Gesunden und Patienten mit HIV zeigten unter Nelfinavir keine Hinweise auf eine Verlängerung des QT-Intervalls und damit einhergehenden Nebenwirkungen.
In einer spezifischen pharmakokinetischen Studie zur Beurteilung des Potentials von Nelfinavir zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde keine klinisch signifikante QT-Verlängerung beobachtet (siehe „Überdosierung”).
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen ³ 13 Jahren
Die klinische Wirksamkeit von Nelfinavir wurde bei 2 x täglicher Verabreichung von 1250 mg im Vergleich zu 3 x täglicher Verabreichung von 750 mg in einer offenen randomisierten Studie untersucht.
Die Ergebnisse präsentieren sich wie folgt (siehe Abbildung 1 und Tabelle 2):
Abbildung 1. Prozentsatz der Patienten, bei denen die HIV-RNA-Konzentration im Plasma unterhalb der Nachweisgrenze des Standard-PCR-Tests (400 Kopien/ml) lag; ITT (NC=F)*

* Intenttotreat-Analyse (vorzeitig ausscheidende Patienten werden als Therapiemisserfolg eingestuft) (Intent-to-treat analysis [noncompleter equals to failure])
Tabelle 2. Anteil der Patienten, bei denen die HIV-RNA-Konzentration im Plasma nach 24 bzw. 48 Wochen jeweils < 400 Kopien/ml respektive < 50 Kopien/ml betrug

* Erfüllt das im Protokoll vordefinierte Äquivalenzkriterium (untere Grenze des 95 %- Vertrauensbereichs [VB] ³ -12,5 %)
** Intenttotreat-Analyse, Last-observation-carried-forward-Methode (LOCF – der letzte von einem Studienabbrecher bekannte Wert wird registriert)
Der Abfall der mittleren HIV RNA betrug – 2,18 log10 unter dem BID-Schema bzw. – 2,29 log10 unter dem TID-Schema nach 48 Wochen (Standard-PCR). Bei Verwendung eines ultrasensitiven Assays wurde ein Abfall der HIV RNA Kopien von – 2,88 log10 (BID) bzw. – 3,03 log10 (TID) beobachtet.
Die Studie M98-863 ist eine randomisierte Doppelblindstudie mit 653 antiretroviral unbehandelten Patienten, bei denen Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich, n = 326) verglichen mit Nelfinavir (750 mg dreimal täglich, n = 327) untersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) und Stavudin (40 mg zweimal täglich).
Der mittlere Ausgangswert der HIV-1-RNA betrug 4,98 log10 Kopien/ml und 5,01 log10 Kopien/ml in der Nelfinavir- bzw. Lopinavir/Ritonavir-Behandlungsgruppe. Der mittlere Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 232 Zellen/mm3 in beiden Gruppen. In der 48. Woche betrug bei 63 % der Nelfinavir-Patienten und bei 75 % der Lopinavir/Ritonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml, wobei bei 52 % der Nelfinavir und bei 67 % der Lopinavir/Ritonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug (intent to treat, Rückfall/Abbruch = Versagen). Der mittlere Anstieg vom Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug in der 48. Woche 195 Zellen/mm3 und 207 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw. Lopinavir/Ritonavir-Gruppe. Während der gesamten 48 Therapiewochen hatte ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten im Lopinavir/Ritonavir-Arm eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Vergleich zum Nelfinavir-Arm.
Nelfinavir wurde ursprünglich von der FDA als dreimal tägliches Regime à 3 x 250 mg Tabletten zugelassen. Die Studie war geplant und initialisiert mit der Gabe von Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg) 3 Weichgelatinekapseln zweimal täglich (BID) verglichen mit dreimal täglicher Verabreichung (TID) von drei 250 mg Filmtabletten Nelfinavir. Nelfinavir wurde im Verlauf der Studie in der zweimal täglichen Dosierung (1250 mg BID) zugelassen und die Studienpatienten des Nelfinavirarms in der Folge auf das zweimal tägliche Verabreichungsschema umgestellt. Beim dreimal täglichen Verabreichungsschema war es die Einnahme am Mittag, die von den Patienten in dieser Studie am häufigsten vergessen wurde. In der Studie M98-863 war die Tablettenlast mit Nelfinavir 9 Filmtabletten täglich (TID Gabe) oder 10 Filmtabletten täglich (BID Verabreichung) im Vergleich zur Tablettenlast von 6 Filmtabletten (BID Dosierungsschema) für Lopinavir/Ritonavir.
Die Studie APV30002 ist eine randomisierte offene Studie mit 649 antiretroviral unbehandelten Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, bei denen Fosamprenavir/Ritonavir (1400/200 mg einmal täglich, n = 322) verglichen mit Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich, n = 327) untersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) und Abacavir (300 mg zweimal täglich). Der mittlere Ausgangswert der HIV-1-RNA betrug 4,8 log10 Kopien/ml in beiden Behandlungsgruppen.
Der mittlere Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 177 und 166 x 106 Zellen/l in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir/Ritonavir-Gruppe. In der 48. Woche wurde die Nicht-Unterlegenheit bei 68 % der Patienten in der Gruppe, die mit Nelfinavir behandelt worden waren, gezeigt und bei 69 % der mit Fosamprenavir/Ritonavir behandelten Patienten betrug die HIV-1-RNA im Plasma < 400 Kopien/ml, während bei 53 % der Nelfinavir und 55 % der Fosamprenavir/Ritonavir–Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug (intent to treat, Rückfall/Abbruch = Versagen). Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert betrug über 48 Wochen 207 Zellen/mm3 und 203 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir-Gruppe. Das virologische Versagen war in der Nelfinavir-Gruppe grösser (17 %) als in der Fosamprenavir/Ritonavir-Gruppe (7 %). Die Resistenz gegenüber einer NRTI-Notfallbehandlung war unter Fosamprenavir/Ritonavir signifikant weniger häufig als unter Nelfinavir (13 % gegenüber 57 %; p < 0,001). Die Tablettenlast für Nelfinavir betrug zehn (10) Filmtabletten pro Tag (BID Schema) im Vergleich zu zwei (2) Filmtabletten Fosamprenavir einmal täglich (+ 2 Gelkapseln Ritonavir einmal täglich).