Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE04
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
La protéase du VIH est une enzyme nécessaire au clivage protéolytique de précurseurs polyprotéiques viraux en protéines servant à la formation de particules virales infectieuses. Le clivage de ces polyprotéines virales est une condition indispensable au processus de maturation du virus pathogène. Le nelfinavir se lie au site actif de la protéase du VIH et empêche ainsi le clivage des polyprotéines, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures, non infectieuses.
Activité antivirale in vitro
L’activité antivirale du nelfinavir in vitro a été démontrée, lors d’infections à VIH tant aiguës que chroniques, sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir s’est avéré efficace contre une gamme étendue de souches expérimentales ainsi que contre des isolats cliniques du VIH-1 et de la souche ROD du VIH-2. La concentration de nelfinavir efficace à 95 % était comprise entre 7 et 111 nM (moyenne: 58 nM). Associé à des inhibiteurs de la transcriptase inverse, le nelfinavir présente in vitro un effet antiviral additif (didanosine ou stavudine) ou synergique (zidovudine, lamivudine ou zalcitabine), sans augmentation de la cytotoxicité.
Développement d’une résistance et résistance croisée potentielle au nelfinavir
Des isolats de VIH moins sensibles au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro.
Dans des études cliniques, au cours d’une période allant de 2 à 82 semaines, des isolats de VIH provenant d’une sélection de patients traités par nelfinavir seul ou en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été analysés quant à leurs modifications phénotypiques (n = 19) ou génotypiques (n = 195 dont 157 interprétables). Chez plus de 10 % des patients présentant des isolats interprétables, une ou plusieurs mutations de la protéase virale ont été mises en évidence aux positions correspondant aux acides aminés 30, 35, 36, 46, 71, 77 et 88. Chez les 19 patients chez lesquels des analyses à la fois phénotypique et génotypique ont été réalisées sur des isolats cliniques, 9 isolats de patients ont montré une réduction (de 5 à 93 fois) de leur sensibilité in vitro au nelfinavir. Les isolats de l’ensemble de ces 9 patients contenaient une ou plusieurs mutations du gène de la protéase virale. L’acide aminé en position 30 apparaît comme étant le site de mutation le plus fréquent.
Chez les patients ayant reçu le nelfinavir en monothérapie ou en association avec la zidovudine et la lamivudine ou la stavudine, l’incidence de la mutation D30N de la protéase virale dans les isolats interprétables (n = 157) était au total de 54,8 %. L'incidence globale des autres mutations associées à une résistance primaire à l’inhibiteur de la protéase était de 9,6 % pour la substitution L90M, alors que des substitutions en 48, 82 et 84 n’ont pas été observées.
Résistance croisée à d’autres antiviraux
Des isolats de VIH provenant de 5 patients traités par le nelfinavir ont montré une réduction de leur sensibilité in vitro au nelfinavir de 5 à 93 fois par rapport aux isolats correspondants au début du traitement, mais n’ont pas montré de diminution concordante de leur sensibilité in vitro à l’indinavir, au ritonavir, au saquinavir ou à l’amprénavir. A l’inverse, après un traitement par le ritonavir, sur 7 isolats cliniques ayant une sensibilité in vitro réduite au ritonavir (de 8 à 113 fois) par rapport au début du traitement, 6 ont également montré une diminution de leur sensibilité in vitro au nelfinavir (de 5 à 40 fois). Un isolat de VIH provenant d’un patient traité par le saquinavir a montré une diminution de sa sensibilité au saquinavir (de 7 fois) ne s’accompagnant toutefois pas d’une diminution de sa sensibilité au nelfinavir. Une résistance croisée entre le nelfinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable car le mécanisme d’action des diverses substances est différent.
Des isolats cliniques sélectionnés (n = 5) dont la sensibilité était exclusivement réduite à la zidovudine, à la lamivudine ou à la névirapine sont restés entièrement sensibles in vitro au nelfinavir.
Effet sur l’intervalle QT
Les examens d’électrocardiogrammes effectués chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH, ayant reçu le nelfinavir, n’ont montré aucun signe évocateur d’une prolongation de l’intervalle QT ni d’effets secondaires associés à une telle prolongation.
Dans une étude pharmacocinétique spécifique évaluant le potentiel du nelfinavir à prolonger l’intervalle QT, aucun allongement cliniquement significatif de QT n’a été observé (voir «Surdosage»).
Efficacité clinique
Efficacité clinique chez l’adulte et l’adolescent ³ 13 ans
L’efficacité clinique du nelfinavir a été étudiée dans le cadre d’une étude randomisée ouverte comparant l’administration de 1250 mg deux fois par jour à celle de 750 mg trois fois par jour.
Les résultats ont été les suivants (voir Figure 1 et Tableau 2):
Figure 1. Pourcentage de patients chez lesquels le taux plasmatique d’ARN du VIH était inférieur au seuil de détection du test PCR standard (400 copies/ml);ITT (NC=F)*.

* Analyse en intention de traiter (un départ prématuré de l’étude a été considéré comme un échec) (Intent-totreat analysis [noncompleter equals to failure])
Tableau 2. Proportion de patients chez lesquels le taux plasmatique d’ARN du VIH était < 400 copies/ml et < 50 copies/ml après respectivement 24 et 48 semaines.

* Satisfait au critère d’équivalence prédéfini dans le protocole (limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC)= à 95 % ³ - 12,5 %)
** Analyse en intention de traiter, Last-observationcarriedforward-Methode (LOCF – dernières observations disponibles)
La baisse du taux moyen d’ARN du VIH était de – 2,18 log10 dans le groupe BID (administration biquotidienne) et de -2,29 log10 dans le groupe TID (administration triquotidienne) au bout de 48 semaines (PCR standard). Le recours à un test ultrasensible a permis d’enregistrer une baisse du nombre de copies d’ARN du VIH de respectivement – 2,88 log10 (BID) et – 3,03 log10 (TID).
L’étude M98-863 est une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral, ayant comparé le lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour, n = 326) au nelfinavir (750 mg trois fois par jour, n = 327), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et la stavudine (40 mg deux fois par jour).
Le taux moyen initial d’ARN du VIH était de 4,98 log10 copies/ml dans le groupe traité par le nelfinavir et de 5,01 log10 copies/ml dans le groupe traité par le lopinavir/ritonavir. Le taux initial moyen de CD4+ était de 232 cellules/mm3 dans les deux groupes. A la semaine 48, 63 % des patients sous nelfinavir et 75 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient un taux d’ARN du VIH < 400 copies/ml, alors que 52 % des patients sous nelfinavir et 67 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient un taux d’ARN du VIH < 50 copies/ml (analyse en intention de traiter rechute/arrêt = échec). L’augmentation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport au taux initial était de 195 cellules/mm3 dans le groupe sous nelfinavir et de 207 cellules/mm3 dans le groupe sous lopinavir/ritonavir. Pendant les 48 semaines de traitement, la proportion de patients ayant un taux d’ARN du VIH < 50 copies/ml était statistiquement plus élevée dans le bras lopinavir/ritonavir que dans le bras nelfinavir.
Le nelfinavir a été homologué à l’origine par la FDA dans un schéma de trois doses quotidiennes, à savoir un comprimé à 250 mg 3 fois par jour. L’étude a été prévue et commencée par l’administration de 3 capsules en gélatine molle de lopinavir/ritonavir (400/100 mg) deux fois par jour (BID) en comparaison avec l’administration de trois comprimés pelliculés à 250 mg de nelfinavir trois fois par jour (TID). Le nelfinavir a été homologué au cours de l’étude avec deux doses par jour (1250 mg BID) et les patients dans le bras nelfinavir ont ensuite été passés au schéma d’administration biquotidienne. Dans le schéma d’administration triquotidienne, la prise de midi a été celle que les patients ont le plus souvent oubliée dans cette étude. Dans l’étude M98-863, les patients ont dû prendre 9 (administration TID) ou 10 (administration BID) comprimés pelliculés de nelfinavir par jour versus 6 comprimés pelliculés (schéma d’administration BID) de lopinavir/ritonavir.
L’étude APV30002 est une étude randomisée ouverte, menée chez 649 patients à un stade avancé de la maladie à VIH et naïfs de traitement antirétroviral, ayant comparé le fosamprénavir/ritonavir (1400 mg/200 mg une fois par jour, n = 322) au nelfinavir (1250 mg deux fois par jour, n = 327), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l’abacavir (300 mg deux fois par jour). Le taux moyen initial d’ARN du VIH était de 4,8 log10 copies/ml dans les deux groupes thérapeutiques.
Les taux moyens de CD4+ à l’inclusion étaient respectivement de 177 et 166 x 106 cellules/l dans les groupes nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir. A la semaine 48, la non infériorité a été démontrée chez 68 % des patients sous nelfinavir et le taux d’ARN du VIH était < 400 copies/ml chez 69 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir, alors que 53 % des patients sous nelfinavir et 55 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir avaient un taux d’ARN du VIH < 50 copies/ml (analyse en intention de traiter, rechute/arrêt = échec). A la 48e semaine, l’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport au taux initial était de 207 cellules/mm³ dans le groupe nelfinavir et de 203 cellules/mm3 dans le groupe fosamprénavir/ritonavir. Le taux d’échec virologique était plus important dans le groupe nelfinavir (17 %) que dans le groupe fosamprénavir/ritonavir (7 %). La résistance à un traitement d’urgence par INTI a été significativement moins fréquente avec le fosamprénavir/ritonavir qu’avec le nelfinavir (13 % versus 57 %; p < 0,001). Les patients ont dû prendre dix (10) comprimés pelliculés de nelfinavir par jour (schéma BID) versus deux (2) comprimés pelliculés de fosamprénavir une fois par jour (+ 2 gélules de ritonavir une fois par jour).