Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
Nelfinavir wird zum Teil über das Cytochrom-P450 3A-System (CYP3A) metabolisiert. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, hemmen oder potentiell toxischen Medikamenten, die selber durch CYP3A metabolisiert werden (siehe „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Gemäss den Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen ist es eher unwahrscheinlich, dass Nelfinavir in therapeutischen Konzentrationen andere Cytochrom-P450-Isoformen hemmt.
Andere antiretrovirale Substanzen
Nucleosid Analogue Reverse Transkriptase Inhibitors (NRTIs)
Klinisch signifikante Interaktionen zwischen Nelfinavir und Nucleosid-Analoge wurden nicht beobachtet (spezifisch Zidovudin plus Lamivudin, Stavudin, und Stavudin plus Didanosin). Da empfohlen wird, die gepufferten Tabletten Didanosin auf leeren Magen einzunehmen, soll Viracept (mit Nahrung) eine Stunde nachher oder mehr als 2 Stunden vor Didanosin eingenommen werden.
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)
Geeignete Dosen für die folgenden Medikamentenkombinationen in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht ermittelt.
Efavirenz
Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 600 mg mit Viracept 750 mg dreimal täglich erhöhte die AUC von Nelfinavir um 20 % ohne Veränderung der AUC für Efavirenz. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, wenn Efavirenz zusammen mit Viracept angewendet wird.
Delavirdin
Eine Interaktionsstudie mit Nelfinavir (3 x 750 mg) und Delavirdin (3 x 400 mg) ergab, dass die gleichzeitige Verabreichung zu einer Verdoppelung der systemischen Verfügbarkeit von Nelfinavir (AUC 207 %) führte, wobei die systemische Verfügbarkeit von Delavirdin um 31 % reduziert wurde. Bei dieser Studie trat bei vier von vierundzwanzig gesunden Probanden eine Neutropenie auf. Die Sicherheit dieser Arzneimittelkombination ist nicht belegt, und die Kombination wird nicht empfohlen.
Nevirapin
In einer Interaktionsstudie bei HIV-infizierten Erwachsenen führte die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin zum Abfall der AUC der Summe von Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) und des Metaboliten M8 um 11 %. Die Nevirapin PK-Parameter wurden im Vergleich zu historischen Kontrollen nicht beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Andere Protease-Hemmer
Geeignete Dosen für die folgenden Medikamentenkombinationen in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht ermittelt.
Ritonavir
Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach 3 Dosen von 500 mg Ritonavir zweimal täglich führte zu einem Anstieg der AUC von Nelfinavir von 152 % und zu einer 156 %igen Zunahme der Eliminationshalbwertszeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung von 500 mg Ritonavir nach 6 Dosen von 750 mg Nelfinavir dreimal täglich führte zu einem minimalen Anstieg der AUC von Ritonavir (+ 8 %).
Die gleichzeitige Verabreichung von 100 oder 200 mg Ritonavir mit Viracept führte zu einer leichten Erhöhung der Nelfinavir-Plasmaexposition.
Indinavir
Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer siebentägigen Behandlung mit 800 mg Indinavir alle acht Stunden führte zu einer 83 %igen Zunahme der AUC und einer 22 %igen Zunahme der Eliminationshalbwertzeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 800-mg-Dosis Indinavir nach einer siebentägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 51 %igen Zunahme der AUC von Indinavir mit einer fünffachen Zunahme der nach acht Stunden bestimmten minimalen Plasmakonzentrationen im Steady-state, ohne dass jedoch ein Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen beobachtet wurde.
Saquinavir Weichgelatinekapseln
Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer viertägigen Behandlung mit 1200 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln dreimal täglich führte zu einer 30 %igen Zunahme der AUC von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 1200-mg-Dosis Saquinavir Weichgelatinekapseln nach einer viertägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 392 %igen Zunahme der AUC von Saquinavir.
Amprenavir
Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir 800 mg dreimal täglich mit Viracept 750 mg dreimal täglich führte zu einem geringen Anstieg der Plasma AUC von Nelfinavir und Amprenavir und zu einem Anstieg der Cmin für Amprenavir von 189 %. Für keines der beiden Medikamente ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn Nelfinavir mit Amprenavir verabreicht wird.
Tipranavir
Zur gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir (Aptivus) mit einer niedrigen Dosierung von Ritonavir und Nelfinavir liegen zurzeit keine Angaben über Interaktionen vor. Deshalb wird die Verabreichung dieser Kombination nicht empfohlen.
Induktoren von Stoffwechselenzymen
Rifampicin
Rifampicin verringert die AUC von Nelfinavir um 82 % und darf deshalb nicht gleichzeitig mit Nelfinavir verabreicht werden (siehe „Kontraindikationen").
Andere starke CYP3A-Induktoren
Andere starke CYP3A-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin) können ebenfalls zu einer Abnahme der Nelfinavir Konzentrationen im Plasma führen. Falls eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln erforderlich ist, sollten die Ärzte Alternativen in Erwägung ziehen, wenn ein Patient Viracept einnimmt.
Hypericum-Extrakte
Patienten, die mit Nelfinavir therapiert werden, dürfen nicht gleichzeitig mit Präparaten therapiert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, weil eine erhebliche Reduktion der Plasmakonzentrationen von Nelfinavir zu erwarten ist. Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57 %). Dieser Effekt ist wahrscheinlich durch Induktion von CYP3A4 bedingt und könnte zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Nelfinavir und der Entwicklung von Resistenz führen (siehe „Kontraindikationen").
Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten. Die enzyminduzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach dem Absetzen der Behandlung noch zwei Wochen oder länger andauern (siehe „Kontraindikationen“).
Rifabutin
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich, und einmal täglich 300 mg Rifabutin führte zu einer 32 %igen Abnahme der Plasma AUC für Nelfinavir und einem 207 %igen Anstieg der AUC für Rifabutin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich, führte zu einer 23 %igen Abnahme der Nelfinavir AUC und zu einem 83 %igen Anstieg der Rifabutin Plasma AUC. Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich zeigte keine Abnahme der Plasma AUC von Nelfinavir. Es ist nicht bekannt, ob es auch bei dieser Dosierung zu einer Veränderung der Rifabutin-Plasmakonzentrationen kommt.
Die Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg einmal pro Tag ist erforderlich, wenn Viracept 750 mg dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich und Rifabutin gleichzeitig verabreicht werden.
Phenytoin
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit Phenytoin 300 mg einmal täglich veränderte die Konzentration von Nelfinavir nicht. Die AUC des aktiven Nelfinavir-Metaboliten M8 wird durch Phenytoin um 56 % vermindert. Die AUC Werte von Phenytoin und freiem Phenytoin verminderten sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nelfinavir um 29 % resp. 28 %. Eine Dosisanpassung für Nelfinavir wird nicht empfohlen. Während der gleichzeitigen Verabreichung mit Viracept sollten die Phenytoin-Spiegel kontrolliert werden.
Inhibitoren von Stoffwechselenzymen
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und einem starken CYP 3A-Hemmer, Ketoconazol, führte zu einem 35 %igen Anstieg der AUC von Nelfinavir. Diese Veränderung wird nicht als klinisch bedeutsam beurteilt, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Viracept zusammen mit Ketoconazol verabreicht wird. Aufgrund der metabolischen Profile wird eine klinisch relevante Arzneimittel-Interaktion mit anderen spezifischen Hemmern von CYP3A (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin) nicht erwartet. Die Möglichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Omeprazol
Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (20 mg zweimal täglich) und Viracept (1250 mg zweimal täglich) an 19 gesunden Freiwilligen während 4 Tagen führte zu einer Abnahme der mittleren AUC von Nelfinavir um 36 %, der mittleren Cmax um 37 %, und der mittleren Cmin um 39 %. Abnahmen von 92 % wurden bei der mittleren M8-AUC beobachtet, bei der mittleren Cmax um 89 % und der mittleren Cmin um 75 %. Deshalb sollte Omeprazol nicht gleichzeitig mit Viracept angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“).
Die Absorption von Nelfinavir kann bei erhöhtem Magensaft-pH vermindert sein, weshalb die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und Protonenpumpenhemmern nicht empfohlen wird (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”), mit Ausnahme von Omeprazol, welches kontraindiziert ist (siehe „Kontraindikationen”).
Andere Studien über Medikamenteninteraktionen
HMG-CoA Reduktase Hemmer
Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Simvastatin 20 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Simvastatin auf 606 % und die Cmax von Simvastatin auf 617 %. Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Atorvastatin 10 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Atorvastatin auf 174 % und die Cmax von Atorvastatin auf 222 %. Obwohl Lovastatin nicht speziell untersucht wurde, wird für Lovastatin eine ähnliche Arzneimittel-Interaktion mit Viracept erwartet wie bei Simvastatin. Um mögliche Toxizität zu vermeiden, sind Simvastatin und Lovastatin zusammen mit Viracept kontraindiziert und die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Viracept sollte mit Vorsicht und unter engmaschigen Kontrollen angewendet werden, beginnend mit der tiefsten empfohlenen Dosierung von 10 mg (wobei die Tagesgesamtdosis von Atorvastatin 40 mg/Tag nicht überschritten werden darf, siehe „Kontraindikationen“ sowie „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Methadon
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1'250 mg zweimal täglich mit Methadon 80 +/- 21 mg einmal täglich an HIV negativen Patienten unter einer Methadon-Erhaltungstherapie führte zu einer 47 %igen Abnahme der Methadon AUC. Keiner der Patienten in dieser Studie entwickelte Entzugssymptome. Aufgrund der pharmakokinetischen Veränderung können einige Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten, Entzugssymptome entwickeln und für Methadon eine Dosisanpassung nach oben erfordern.
Andere mögliche Wechselwirkungen
Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid
Viracept führte zu einer Zunahme der Terfenadin-Konzentration im Plasma. Da unter diesen Umständen die Gefahr des Auftretens schwerwiegender und/oder lebensbedrohender Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung, Torsades de pointes) besteht, sollte Viracept nicht zusammen mit Terfenadin verabreicht werden. Mit Astemizol, Cisaprid und Pimozid kann es zu ähnlichen Wechselwirkungen kommen; deshalb sollten diese Arzneimittel nicht zusammen mit Viracept verabreicht werden.
Triazolam, Midazolam
Obwohl speziell zu diesem Punkt keine Studien durchgeführt wurden, sollten starke Sedativa wie Triazolam oder Midazolam, die durch CYP3A verstoffwechselt werden, wegen einer möglichen Verlängerung der Sedierung nicht zusammen mit Viracept verabreicht werden.
Basierend auf Daten von anderen CYP3A4-Hemmern wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam signifikant höher sind, wenn Midazolam oral verabreicht wird. Deshalb sollte Viracept nicht gleichzeitig mit oral verabreichtem Midazolam gegeben werden (siehe „Kontraindikationen“), und Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Viracept und parenteral verabreichtem Midazolam. Daten einer gleichzeitigen Verabreichung von parenteralem Midazolam und anderen Proteasehemmern weisen auf eine mögliche 3- bis 4-fache Erhöhung der Plasmaspiegel von Midazolam hin. Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und parenteralem Midazolam sollte auf der Intensivstation oder in einer ähnlichen Abteilung erfolgen, welche eine enge klinische Beobachtung und eine angemessene medizinische Behandlung bei allfälliger Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung gewährleisten kann. Vor allem wenn mehr als eine Dosis von Midazolam verabreicht wird, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
Amiodaron, Quinidin, Bepridil und Ergotamin-Derivate
Weitere Präparate, die Substrate von Cytochrome P450 3A sind (z.B. Amiodaron, Quinidin, Bepridil, Ergotamin-Derivaten, Alfuzosin und Sildenafil bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie) sollten wegen des Hervorrufens von möglichen ernsthaften und/oder lebensgefährlichen unerwünschten Wirkungen nicht zusammen mit Viracept verabreicht werden (siehe „Kontraindikationen”).
Kalziumantagonisten, Immunsuppressiva
Weitere Präparate, die Substrate von CYP3A sind (z.B. Calcium-Antagonisten, Immunsuppressiva einschliesslich Tacrolimus und Cyclosporin) können erhöhte Plasmakonzentrationen erreichen, wenn sie gleichzeitig mit Viracept verabreicht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Die Patienten sollten deshalb auf die mit diesen Medikamenten verbundenen Nebenwirkungen hin überwacht werden. Gegebenenfalls sind Plasmaspiegelkontrollen durchzuführen (Tacrolimus, Cyclosporin).
Warfarin
Die gleichzeitige Verabreichung von Warfarin und Viracept kann die Konzentrationen von Warfarin beeinflussen. Während der Behandlung mit Viracept, insbesondere zu Beginn der Therapie, wird eine sorgfältige Überwachung der INR (international normalisierte Ratio) empfohlen.
Bosentan
Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Viracept führt zu erhöhten Konzentrationen von Bosentan. Wenn Bosentan zusammen mit Viracept verabreicht wird, sollte mit 62,5 mg Bosentan einmal täglich oder jeden zweiten Tag entsprechend der individuellen Verträglichkeit begonnen bzw. die bisherige Dosis angepasst werden.
PDE-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED)
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und PDE-5-Hemmern zur Behandlung der ED führt zu erhöhten Konzentrationen der PDE-5-Hemmer. Folgende Dosierungen werden empfohlen: Sildenafil als Einzeldosis von maximal 25 mg innerhalb 48 Stunden, Vardenafil als Einzeldosis von maximal 2,5 mg innerhalb 24 Stunden oder Tadalafil als Einzeldosis von maximal 10 mg innerhalb 72 Stunden. Während der Anwendung ist eine verstärkte Überwachung hinsichtlich unerwünschter Ereignisse erforderlich.
PDE-5-Hemmer zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH)
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und PDE-5-Hemmern zur Behandlung der PAH führt zu erhöhten Konzentrationen der PDE-5-Hemmer. Sildenafil (REVATIO®) ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Viracept kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“). Bei Tadalafil (ADCIRCA®) sollte mit einer Dosis von 20 mg einmal täglich begonnen bzw. die bisherige Dosis auf 20 mg einmal täglich reduziert werden. Je nach individueller Verträglichkeit kann die Dosis auf 40 mg einmal täglich erhöht werden.
Colchicin
Die Komedikation von Patienten unter Viracept mit Colchicin führt zu erhöhten Konzentrationen von Colchicin. Für Colchicin werden die folgenden Dosismodifikationen empfohlen: Zur Behandlung von Gichtanfällen: 0,6 mg (1 Tablette) als 1 Dosis, gefolgt von 0,3 mg (halbe Tablette) 1 Stunde später. Die Dosis darf nicht früher als nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen: Bei einem ursprünglichen Dosierungsschema von 0,6 mg zweimal täglich sollte die Dosierung auf 0,3 mg einmal täglich reduziert werden. Bei einem ursprünglichen Dosierungsschema von 0,6 mg einmal täglich sollte die Dosierung auf 0,3 mg jeden zweiten Tag reduziert werden. Zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF): Tageshöchstdosis von 0,6 mg (kann auf 0,3 mg zweimal täglich aufgeteilt werden).
Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Makrolidantibiotika
Angesichts der bekannten Stoffwechselprofile sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder mit Makrolidantibiotika wie z.B. Clarithromycin nicht zu erwarten.
Azithromycin
Die gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir 750 mg dreimal täglich und einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin entwickelte eine signifikante Abnahme der AUC von Nelfinavir (auf 71,6 %) und einen 107 %igen Anstieg der AUC von Azithromycin. Eine Dosisanpassung für Viracept oder Azithromycin wird nicht empfohlen; wenn Azithromycin jedoch zusammen mit Viracept verabreicht wird, ist eine engmaschige Überprüfung auf bekannte unerwünschte Wirkungen von Azithromycin wie Veränderungen der Leberenzyme und eingeschränktes Hörvermögen angezeigt.
Norethisteron, Estradiol
Die Verabreichung von 750 mg Viracept dreimal täglich zusammen mit einer Kombination von Norethisteron und Estradiol während sieben Tagen führte zu einer 47 %igen Abnahme der AUC von Ethinylestradiol und einer 18 %igen Abnahme der AUC von Norethindron. Eine eventuelle Dosissteigerung des oralen Kontrazeptivums sollte in Erwägung gezogen werden; die Wirksamkeit dieser Massnahme ist jedoch nicht belegt. Alternative empfängnisverhütende Massnahmen sind ebenfalls zu überlegen.
Aus prinzipiellen Gründen (Übertragung der HIV Infektion) sollten Barrierenmethoden (Kondome) verwendet werden.
Inhalierte/nasal verabreichte Steroide (Fluticason)
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonpropionat und Viracept kann die Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat erhöhen. Beim Gebrauch ist Vorsicht geboten. Vor allem für den Langzeiteinsatz sollten Alternativen zu Fluticasonpropionat in Erwägung gezogen werden.
Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Viracept kann die Plasmakonzentrationen von Trazodon erhöhen. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Sollte Trazodon gleichzeitig mit einem CYP3A4-Hemmer wie Viracept eingesetzt werden, ist bei der Kombination Vorsicht geboten und eine tiefere Dosierung von Trazodon sollte in Betracht gezogen werden.