Interactions

Interactions pharmacocinétiques / pharmacodynamies
Le nelfinavir est métabolisé en partie par le système du cytochrome P450 3A (CYP3A). La prudence est recommandée lors de l’administration simultanée avec des inducteurs, des inhibiteurs du CYP3A ou des médicaments potentiellement toxiques, eux-mêmes métabolisés par le CYP3A (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Selon les résultats d’expériences in vitro, il est assez peu probable que le nelfinavir inhibe d’autres isoenzymes du cytochrome P450 aux concentrations thérapeutiques.
Autres antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI)
Il n’a pas été observé d’interactions cliniquement significatives entre le nelfinavir et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (notamment pas avec la zidovudine associée à la lamivudine, la stavudine et la stavudine associée à la didanosine). Etant donné qu’il est recommandé de prendre les comprimés tamponnés de didanosine à jeun, Viracept doit être pris (avec des aliments) une heure après ou plus de deux heures avant la didanosine.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI)
Les doses appropriées pour les associations médicamenteuses suivantes n’ont pas été établies, quant à leur innocuité et leur efficacité.
Éfavirenz
L’administration conjointe d’éfavirenz (600 mg) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a accru l’AUC du nelfinavir de 20 % sans modification de l’AUC de l’éfavirenz. Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire en cas d’utilisation conjointe d’éfavirenz et de Viracept.
Délavirdine
Une étude sur les interactions éventuelles entre le nelfinavir (3 x 750 mg) et la délavirdine (3 x 400 mg) a montré que l’administration concomitante des deux médicaments entraînait un doublement de la biodisponibilité systémique du nelfinavir (AUC: 207 %), tandis que la biodisponibilité systémique de la délavirdine diminuait de 31 %. Dans cette étude, quatre des vingt-quatre sujets sains ont présenté une neutropénie. Cette association médicamenteuse n’est pas recommandée, car sa sécurité d’emploi n’est pas prouvée.
Névirapine
Dans une étude d’interactions menée chez des adultes infectés par le VIH, l’administration conjointe de névirapine et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a entraîné une baisse de 11 % de l’AUC cumulée du nelfinavir et du métabolite M8. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n’ont pas été modifiés par rapport à ceux de témoins historiques. Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.
Autres antiprotéases
L’innocuité et l’efficacité des associations médicamenteuses ci-après n’ont pas été étudiées en détail.
Ritonavir
L’administration unique de 750 mg de Viracept après celle de 3 doses de 500 mg de ritonavir deux fois par jour a entraîné une hausse de 152 % de l’AUC du nelfinavir ainsi qu’une augmentation de 156 % de la demi-vie d’élimination du nelfinavir. L’administration unique de 500 mg de ritonavir après celle de 6 doses de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour a entraîné une augmentation minime (8 %) de l’AUC du ritonavir. L’administration simultanée de 100 ou 200 mg de ritonavir et de Viracept a entraîné une légère augmentation de l’exposition plasmatique au nelfinavir.
Indinavir
L’administration unique de 750 mg de Viracept après un traitement de sept jours par l’indinavir administré à raison de 800 mg toutes les huit heures a entraîné une augmentation de 83 % de l’AUC et de 22 % de la demi-vie d’élimination du nelfinavir. L’administration d’une dose unique de 800 mg d’indinavir après un traitement de sept jour par Viracept administré à raison de 750 mg trois fois par jour a entraîné une augmentation de 51 % de l’AUC de l’indinavir accompagnée d’un quintuplement des concentrations plasmatiques minimales déterminées au bout de huit heures à l’état d’équilibre, sans toutefois qu’une augmentation des concentrations plasmatiques maximales ait été observée.
Saquinavir en capsules de gélatine molle
L’administration d’une dose unique de 750 mg de Viracept après un traitement de quatre jours par 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle trois fois par jour s’est traduite par une augmentation de 30 % de l’AUC du nelfinavir. L’administration d’une dose unique de 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle après un traitement de quatre jours par 750 mg de Viracept trois fois par jour s’est traduite par une augmentation de 392 % de l’AUC du saquinavir.
Amprénavir
L’administration conjointe d’amprénavir (800 mg trois fois par jour) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) s’est traduite par une légère augmentation de l’AUC plasmatique du nelfinavir et de l’amprénavir, ainsi que par une augmentation de 189 % de la Cmin de l’amprénavir. Quand le nelfinavir est administré en même temps que l’amprénavir, une adaptation de la dose n’est nécessaire pour aucun des deux médicaments.
Tipranavir
Il n’existe actuellement aucune donnée concernant des interactions possibles lors de l’administration concomitante de tipranavir (Aptivus) et d’une faible dose de ritonavir et de nelfinavir. Aussi est-il déconseillé d’administrer cette association.
Inducteurs d’enzymes métaboliques
Rifampicine
La rifampicine réduit de 82 % l’AUC du nelfinavir et ne doit donc pas être administrée en même temps que ce dernier (voir «Contre-indications»).
Autres puissants inducteurs du CYP3A
D’autres puissants inducteurs du CYP3A (tels que le phénobarbital et la carbamazépine) peuvent également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Si un traitement par ces médicaments s’avère nécessaire, il convient que le médecin se tourne vers des solutions de remplacement lorsque les patients reçoivent déjà Viracept.
Extraits de millepertuis
Les patients traités par le nelfinavir ne doivent pas recevoir simultanément de produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), car il en résulterait une réduction considérable des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Une étude menée chez des sujets sains a montré que la prise pendant deux semaines d’un produit standardisé à base de millepertuis abaissait significativement la concentration d’indinavir (diminution de 57 % de l’AUC). Cet effet, vraisemblablement dû à une induction du CYP3A4, pourrait annuler l’action thérapeutique du nelfinavir et entraîner l’apparition d’une résistance (voir «Contre-indications»).
Aussi la prise d’extraits de millepertuis est-elle déconseillée pendant le traitement par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’effet d’induction enzymatique du millepertuis peut persister deux semaines, voire plus longtemps, après l’arrêt du traitement (voir «Contre-indications»).
Rifabutine
L’administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 300 mg de rifabutine une fois par jour a entraîné une baisse de 32 % de l’AUC plasmatique du nelfinavir ainsi qu’une augmentation de 207 % de l’AUC de la rifabutine.
L’administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) a entraîné une diminution de 23 % de l’AUC du nelfinavir et une augmentation de 83 % de l’AUC plasmatique de la rifabutine. L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) n’a entraîné aucune diminution de l’AUC plasmatique du nelfinavir. On ignore s’il se produit aussi une modification de la concentration plasmatique de rifabutine à cette posologie.
La réduction de la dose de rifabutine à 150 mg une fois par jour est nécessaire en cas d’administration conjointe de Viracept à raison de 750 mg trois fois par jour ou de 1250 mg deux fois par jour.
Phénytoïne
L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 300 mg de phénytoïne une fois par jour n’a pas modifié la concentration de nelfinavir. L’AUC du métabolite actif M8 du nelfinavir est réduite de 56 % par la phénytoïne. Les AUC de la phénytoïne et de la phénytoïne libre ont été réduites de respectivement 29 % et 28 % lors de l’administration concomitante de nelfinavir. Une adaptation de la dose de nelfinavir n’est pas recommandée. En cas de traitement simultané par Viracept, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.
Inhibiteurs d’enzymes métaboliques
L’administration simultanée de Viracept et d’un puissant inhibiteur du CYP3A, à savoir le kétoconazole, a entraîné une augmentation de 35 % de l’AUC du nelfinavir. Cette modification n’est pas jugée cliniquement significative et il n’est donc pas nécessaire de procéder à une adaptation de la dose lorsque Viracept est administré en même temps que le kétoconazole. D’après ce que l’on sait de leurs profils métaboliques, il ne faut pas s’attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec d’autres inhibiteurs spécifiques du CYP3A (tels que le fluconazole, l’itraconazole, la clarithromycine et l’érythromycine). Une telle possibilité ne peut toutefois être exclue (voir «Mises en garde et précautions»).
Oméprazole
L’administration simultanée d’oméprazole (20 mg deux fois par jour) et de Viracept (1250 mg deux fois par jour) à 19 volontaires sains pendant 4 jours a entraîné une diminution de l’AUC moyenne de 36 %, de la Cmax moyenne de 37 % et de la Cmin moyenne de 39 % du nelfinavir. Des diminutions de l’AUC moyenne de 92 %, de la Cmax moyenne de 89 % et de la Cmin moyenne de 75 % du M8 ont été observées. Par conséquent, l’oméprazole ne doit pas être administré en même temps que Viracept (voir «Contre-indications»).
L’absorption du nelfinavir pouvant être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté, l’administration simultanée de Viracept et d’inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»), à l’exception de l’oméprazole qui est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
Autres études sur des interactions médicamenteuses
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase
L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 20 mg de simvastatine une fois par jour a augmenté l’AUC de la simvastatine de 606 % et la Cmax de la simvastatine de 617 %. L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 10 mg d’atorvastatine une fois par jour a augmenté l’AUC de l’atorvastatine à 174 % et la Cmax de l’atorvastatine de 222 %. Bien qu’elle n’ait pas été spécialement étudiée, la lovastatine devrait présenter avec Viracept une interaction du même ordre que celle constatée entre Viracept et la simvastatine. Afin d’éviter une toxicité éventuelle, l’association de simvastatine ou de lovastatine et de Viracept est contre-indiquée et l’administration conjointe d’atorvastatine et de Viracept doit avoir lieu avec prudence et sous surveillance étroite du patient, en commençant par la posologie recommandée la plus faible de 10 mg (la dose quotidienne totale d’atorvastatine ne devant pas dépasser 40 mg/jour, voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Méthadone
L’administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 80 ± 21 mg de méthadone une fois par jour à des patients VIH-négatifs sous traitement d’entretien par la méthadone a entraîné une diminution de 47 % de l’AUC de la méthadone. Aucun des patients de cette étude n’a développé de symptômes de sevrage. Sur la base de la modification pharmacocinétique constatée, il faudrait pourtant s’attendre que quelques patients recevant le traitement combiné développent de tels symptômes et qu’une adaptation vers le haut de la dose de méthadone soit nécessaire.
Autres interactions potentielles
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide
Viracept a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de terfénadine. Aussi ne doit-il pas être administré en même temps que cette substance, vu le risque de graves troubles du rythme (allongement de QT, torsades de pointes), pouvant compromettre le pronostic vital. Des interactions identiques pouvant se produire avec l’astémizole, le cisapride et le pimozide, Viracept ne doit pas être associé à ces médicaments.
Triazolam, midazolam
Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été effectuée, des sédatifs puissants tels que le triazolam ou le midazolam - qui sont métabolisés par le CYP3A - ne doivent pas être administrés en même temps que Viracept en raison d’une prolongation possible de la sédation.
Sur la base des données concernant d’autres inhibiteurs du CYP3A4, on peut s’attendre à des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées après l’administration orale du midazolam. L’administration concomitante de Viracept et de midazolam par voie orale n’est donc pas recommandée (voir «Contre-indications») et la prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de Viracept et de midazolam par voie parentérale. Suite à l’administration concomitante de midazolam par voie parentérale et d’autres antiprotéases, les données disponibles indiquent la multiplication possible par 3 ou 4 des taux plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante de Viracept et de midazolam par voie parentérale doit se faire dans une unité de soins intensifs ou dans un service similaire qui garantit une surveillance clinique étroite et un traitement médical adéquat en cas d’éventuelle dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie doit être envisagée surtout si l’on administre plus d’une dose de midazolam.
Amiodarone, quinidine, bépridil et dérivés de l’ergotamine
D’autres produits qui sont des substrats du cytochrome P450 3A (p. ex. amiodarone, quinidine, bépridil et dérives de l’ergotamine, alfuzosine et sildénafil en cas d’utilisation pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire) ne doivent pas être administrés simultanément avec Viracept en raison du risque éventuel d’effets indésirables sévères et/ou potentiellement létaux (voir « Contre-indications »).
Antagonistes du calcium, immunosuppresseurs
En ce qui concerne d’autres substances comptant parmi les substrats du CYP3A (les antagonistes du calcium et des immunosuppresseurs tels que le tacrolimus et la ciclosporine, par exemple), leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter lorsqu’elles sont administrées conjointement à Viracept (voir «Mises en garde et précautions»).
Aussi faut-il veiller tout particulièrement à la survenue possible d’effets indésirables liés à ces médicaments. Le cas échéant, il convient de procéder à des contrôles des concentrations plasmatiques (tacrolimus, ciclosporine).
Warfarine
L’administration concomitante de warfarine et de Viracept peut influencer la concentration de la warfarine. Pendant le traitement par Viracept, et en particulier au début de ce traitement, une surveillance minutieuse de l’INR (international normalized ratio) est recommandée.
Bosentan
L’administration concomitante de bosentan et de Viracept entraîne une augmentation de la concentration de bosentan. Lorsque du bosentan est administré en même temps que Viracept, il faudrait commencer par 62,5 mg de bosentan une fois par jour ou tous les deux jours, en fonction de la tolérance individuelle, resp. adapter en conséquence la dose prise jusqu’à présent.
Inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile (DE)
L’administration concomitante de Viracept et d’inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la DE entraîne une augmentation de la concentration de l’inhibiteur de la PDE-5. Les posologies suivantes sont recommandées: le sildénafil en dose unique de 25 mg au maximum en l’espace de 48 heures, le vardénafil en dose unique de 2,5 mg au maximum en l’espace de 24 heures ou le tadalafil en dose unique de 10 mg au maximum en l’espace de 72 heures. Pendant l’utilisation, une surveillance accrue des effets indésirables est nécessaire.
Inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
L’administration concomitante de Viracept et d’inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de l’HTAP entraîne une augmentation de la concentration de l’inhibiteur de la PDE-5. Le sildénafil (REVATIO®) est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de Viracept (voir « Contre-indications »). Avec le tadalafil (ADCIRCA®), il convient de commencer par une dose de 20 mg une fois par jour resp. de réduire à 20 mg une fois par jour la dose utilisée jusque-là. En fonction de la tolérance individuelle, la dose pourra être augmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour.
Colchicine
Le traitement simultané par la colchicine de patients sous Viracept entraîne une augmentation de la concentration de la colchicine. Les modifications de la posologie suivantes sont recommandées pour la colchicine: pour le traitement des crises de goutte: 0,6 mg (1 comprimé) en 1 dose, suivi par 0,3 mg (demi comprimé) 1 heure plus tard. La dose ne doit pas être répétée avant 3 jours. Pour la prophylaxie des crises de goutte: en cas de schéma posologique originel de 0,6 mg deux fois par jour, la posologie devrait être réduite à 0,3 mg une fois par jour. En cas de schéma posologique originel de 0,6 mg une fois par jour, la posologie devrait être réduite à 0,3 mg une fois tous les deux jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF): dose journalière maximale de 0,6 mg (peut être répartie en 0,3 mg deux fois par jour).
Dapsone, triméthoprime/sulfaméthoxazole, macrolides
D’après ce que l’on sait de leur profil métabolique, il ne faut pas s’attendre à des interactions cliniquement significatives avec la dapsone, l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole ou des macrolides tels que la clarithromycine.
Azithromycine
L’administration de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour et d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine s’est traduite par une diminution significative de l’AUC du nelfinavir (à 71,6 %) et par une augmentation de 107 % de l’AUC de l’azithromycine. Une adaptation de la dose de Viracept ou d’azithromycine n’est pas recommandée; lorsque l’azithromycine est toutefois administrée en même temps que Viracept, il importe de surveiller attentivement la survenue éventuelle des effets indésirables connus de l’azithromycine tels que modifications des enzymes hépatiques et trouble de l’audition.
Noréthistérone, estradiol
L’administration combinée de 750 mg de Viracept trois fois par jour et d’une association de noréthistérone et d’estradiol pendant sept jours a entraîné une diminution de 47 % de l’AUC de l’éthinylestradiol et une diminution de 18 % de celle de la noréthindrone. Une augmentation de la dose du contraceptif oral devrait être envisagée; l’efficacité d’une telle mesure n’est cependant pas prouvée. D’autres moyens de contraception devraient également être envisagés.
Par principe et pour éviter une transmission du VIH, il conviendrait d’avoir recours à des méthodes à effet barrière (préservatifs).
Stéroïdes inhalés/administrés par voie nasale (fluticasone)
L’administration simultanée de propionate de fluticasone et de Viracept peut augmenter les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. La prudence est recommandée lors de l’administration. Des substituts du propionate de fluticasone doivent être envisagés surtout pour l’utilisation à long terme.
Trazodone
L’administration simultanée de trazodone et de Viracept peut augmenter les concentrations plasmatiques de trazodone. Des effets indésirables, tels que nausées, vertiges, hypotension et syncopes, ont été observés lors de l’administration concomitante de trazodone et de ritonavir. La prudence est recommandée en cas d’utilisation simultanée de trazodone et d’un inhibiteur du CYP3A4, tel que Viracept, et une réduction de la posologie du trazodone doit être envisagée.