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Fachinformation zu Beromun, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:Eumedica Pharmaceuticals AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tasonerminum (TNFa-1a)
Hilfsstoffe:
Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum seri humani pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchstechflasche zu 1 mg Tasonerminum (TNFa-1a) entsprechend 3,0 – 6,0× 107 IE (Internationale Einheiten).

Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten

AnwendungsmöglichkeitBeromun wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen, bei denen eine Radiotherapie nicht durchführbar ist, in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP) unter milder Hyperthermie verabreicht als zusätzliche Therapie zu einer nachfolgenden operativen Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern. In einer palliativen Situation ist eine Behandlung sorgfältig gegen den Nutzen einer systemischen Chemotherapie und einer Radiotherapie abzuwägen.

Dosierung / Anwendung

Beromun
Die gebrauchsfertige Lösung (siehe Kapitel «Sonstige Hinweise») ist ausschliesslich zum einmaligen Gebrauch bei der isolierten Extremitäten-Perfusion/Isolated Limb Perfusion (ILP) bestimmt.
Obere Extremitäten: 3 mg Gesamtdosis zur isolierten Extremitäten-Perfusion.
Untere Extremitäten: 4 mg Gesamtdosis zur isolierten Extremitäten-Perfusion.
Beromun darf nicht systemisch verabreicht werden.
Melphalan
Die Melphalan-Dosierung wird nach der Liter-Volumen-Methode von Wieberdink berechnet. Die Maximaldosis beträgt 150 mg.
13 mg/l perfundiertes Volumen der oberen Extremität.
10 mg/l perfundiertes Volumen der unteren Extremität.
Hinweis: Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung in der onkologischen Chirurgie haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leakage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen.
Beromun wird über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie verabreicht. Der Perfusionskreislauf (Rollenpumpe, Oxygenator mit integriertem Reservoir, Wärmeaustauscher, Verbindungsschläuche) sollte vor dem operativen Eingriff vorbereitet und mit 700 bis 800 ml Perfusat bei einem Hämatokrit von 0,25 bis 0,30 eingestellt werden.
Das Perfusionsniveau ist so zu wählen, dass das betroffene Gewebe ausreichend durchströmt wird (mögliche Zugänge sind A. iliaca ext., A. femoralis, A. poplitea, A. axillaris und A. brachialis). Einführung der Katheter. Ein Wärmeverlust der Extremität nach aussen kann durch Verwendung von Thermodecken verhindert werden. Die Temperatur der Extremität muss fortlaufend überwacht werden. Dies ist mit Thermistor-Sonden möglich, die in das Subkutangewebe und die Muskulatur eingeführt werden. Hände und Füsse, sofern nicht betroffen, sollten durch Esmarch- (Expulsions-) Binden geschützt werden. Am proximalen Ende der Extremität wird ein Tourniquet angelegt.
Nach der Herstellung der Verbindung zwischen Extremität und isoliertem Kreislauf wird die Flussrate auf 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute eingestellt und mit einem radioaktiv markierten Tracer die Leakage in den Körperkreislauf überwacht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den Körperkreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich.
Beromun darf nur verabreicht werden, wenn die Leakage vom Perfusionssystem in den Körperkreislauf, gemessen mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten, unter 10% liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten Extremität
> 38°C (jedoch nicht über 39°C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2 und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30-minütiger Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufs oder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschliessend an zwei verschiedenen Messstellen der Tumorregion auf > 39°C (jedoch nicht über 40°C) erhöht werden. Die gemeinsame Verabreichung von Beromun und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die Gesamtdauer der Perfusion mit Beromun beläuft sich somit auf 90 Minuten.
Nach der Applikation wird das Perfusat im Reservoir gesammelt, während dem Extremitätengefässsystem gleichzeitig Volumenersatzmittel zugeführt wird. Die Flussrate bleibt weiterhin bei 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute. Die Auswaschphase wird erst beendet, wenn das Perfusat eine klare Farbe (rosa, transparent) aufweist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht klinisch geprüft.
Eine Resektion des nach der ILP mit Beromun verbleibenden Tumors sollte vorgesehen werden, wenn er sich um mehr als 50% seiner prae-ILP-Grösse verkleinert hat oder, wenn er sich vom umgebenden Gewebe gut abgesetzt hat. Ist die Verkleinerung für einen gliedmassenschonenden Eingriff noch zu gering, so kann eine zweite ILP 6-8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Tasonerminum oder TNFa oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan.
Schwere Herz-Kreislauferkrankungen, wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification II, III oder IV), schwere Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten vor der Behandlung, Venenthrombose, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, akute Lungenembolie.
Schwere Lungenfunktionsstörungen.
Magengeschwür entweder aktiv oder in der jüngeren Anamnese.
Schwerer Aszites.
Begleitende Infektionen, die nicht auf spezifische Behandlung ansprechen.
Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl < 2,5 x 109/l, Hämoglobin < 9 g/dl, Thrombozytenzahl < 60 x 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen.
Schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin > 150 µmol/l oder Creatinin-Clearance < 50 ml/Minute, wie z.B. nephrotisches Syndrom.
Schwere Leberfunktionsstörungen, wie > 2x oberer Grenzwerte für Aspartat-aminotransferase, Alanin-aminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel > 1,25 x oberer Normalgrenzwert.
Hyperkalzämie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren, Antikoagulantien.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln (Anthrazyklinen).
Schwangerschaft und Stillzeit.
Kontraindikation für das ILP-Verfahren
Schwerer Aszites, hochgradige Lymphödeme in der zu behandelnden Extremität, Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren, Antikoagulantien, eine quantitative Leakkontrolle mit Radionukliden und die Extremitätenhyperthermie.
Patienten bei denen der Verdacht besteht, dass die Blutzufuhr zum distal vom Tumor gelegenen Teil der Extemität stark von Blutgefässen abhängt, die mit dem Tumor in Verbindung stehen. Ein entsprechender Verdacht ist durch ein Angiogramm abzuklären.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die isolierte Extremitäten-Perfusion kann nur in Spezialkliniken von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung in der onkologischen Chirurgie haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausstattung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leakage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen.
Vor einer ILP beachten Sie bitte auch die Fachinformation für Melphalan.
Die Einleitung einer Vollnarkose und die weitere mechanische Beatmung erfolgen nach den üblichen Verfahren. Die Aufrechterhaltung der statischen Narkosephase ist unbedingt notwendig, um grössere Schwankungen des systemischen Blutdrucks zu verhindern, da dies einen Einfluss auf die Leakage zwischen Körperkreislauf und Perfusionskreislauf haben kann.
Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ³ 10% erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
Zur Schockprophylaxe werden die Patienten unmittelbar vor der Beromun-Injektion in den Perfusionskreislauf sowie unmittelbar vor der Beendigung der Perfusion und der Entfernung der Druckmanschetten parenteral mit ausreichend Volumenersatzmittel versorgt, so dass optimale hämodynamische Bedingungen herrschen und eine hohe Urinausscheidung, besonders nach der Perfusion, sichergestellt ist. Für den Fall eines signifikanten Blutdruckabfalls sollten weitere Plasmaexpander (kristalloide oder kolloidale Lösungen) bereitstehen. Kolloidale Lösungen und Hydroxyethylstärke sind bevorzugt zu verwenden, da ein Austreten aus dem Gefässsystem bei diesen Lösungen wenig wahrscheinlich ist. Bei Bedarf kann zusätzlich ein Kreislaufmittel, wie Dopamin, während der ILP und in der post-operativen Phase verabreicht werden. Tritt vor Ende der ILP ein schwerer Schock auf, ist die Extremitäten-Perfusion abzubrechen und entsprechende therapeutische Massnahmen müssen eingeleitet werden.
Während der ILP sind sowohl der zentralvenöse als auch der arterielle Druck zu überwachen. Ferner müssen Blutdruck, Urinproduktion und EKG in den ersten 24 bis 48 Stunden nach der ILP - falls erforderlich auch länger - routinemässig überwacht werden. Zur Kontrolle des Pulmonalarteriendrucks und des pulmonalen Verschlussdrucks während der ILP und in der Nachbeobachtungszeit ist ein Swan-Ganz-Katheter einzusetzen.
Zur Prophylaxe und Behandlung von Fieber, Schüttelfrost und anderen grippeähnlichen Begleit-Symptomen der Beromun-Behandlung können vor der ILP Paracetamol (oral oder als Zäpfchen) oder ein anderes (nichtsteroidales) Analgetikum/Antipyretikum verabreicht werden.
Im Anschluss an die ILP muss immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführt werden. Nach einer Perfusion der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion der oberen Extremität mit 1 bis 2 Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der fossa poplitea oder der fossa axillaris kann bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschung ist solange fortzusetzen, bis venös klare Flüssigkeit (rosa, transparent) austritt.
Es muss sichergestellt werden, dass die Zeitintervalle, in denen die Sauerstoffversorgung der Extremität unterbrochen wird, möglichst kurz sind (kumuliert maximal 20 Minuten).
Falls eine zweite ILP angezeigt ist, sollten die Ärzte die Übertrittsrate der ersten ILP berücksichtigen. Falls diese unakzeptabel hoch war, müssen die technischen Aspekte des ILP-Verfahrens vor der nächsten Verabreichung reevaluiert werden.
Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Beromun bei der ILP beträgt 4 mg, dies ist das 10fache der systemischen MTD. Daher muss nach grösserer Leakage von Beromun in den Körperkreislauf mit schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Dosierungen von bis zu 6 mg anderer TNFa-1a-Präparate wurden mittels ILP appliziert, jedoch wurde diese Dosis hinsichtlich der lokoregionalen Verträglichkeit für nicht tolerierbar gehalten.
Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen, Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Massnahmen einzuleiten und der Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Volumenersatzmittel und Vasopressoren können erforderlich sein. Künstliche Beatmung ist bei der Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen können auftreten.
Bei einzelnen mit Beromun behandelten Patienten wurden Fälle von Kompartmentsyndrom, charakterisiert durch Schmerzen, Schwellungen und neurologische Symptome, und von Muskelschädigungen der perfundierten Extremität beobachtet. Deshalb sollten die Patienten während der ersten drei Tage nach der ILP kontrolliert werden. Im Falle eines klinischen Befundes eines Kompartmentsyndroms sollten die folgenden Massnahmen in Betracht gezogen werden:
1.Fasziotomie aller Muskelkompartimente der betroffenen Extremität
2.forcierte Diurese und Alkalisierung des Urins bei Muskelschädigungen mit erhöhten Myoglobinwerten im Blut und im Urin.
Dieses Arzneimittel enthält in der empfohlenen Dosis bis zu 151.3 mg Natrium. Dies ist bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.
Der Stopfen der Injektionsflasche enthält natürliches Gummi (ein Latexderivat), das allergische Reaktionen auslösen kann.

Interaktionen

Formelle Untersuchungen der Wechselwirkung von Beromun mit anderen Arzneimitteln liegen nicht vor. Eine gleichzeitige Anwendung anderer Anti-Tumorarzneimittel, ausser dem im Standardtherapieschema vorgegebenen Melphalan, ist nicht zu empfehlen.
Beromun und Melphalan wurden zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es konnte jedoch keine therapeutische Überlegenheit dieser Dreifach-Kombination nachgewiesen werden. Der Zusatz von Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer signifikanten Zunahme der endogenen Produktion von TNFa oder anderen entzündlichen Zytokinen zu führen, wie bei Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten sprechen jedoch dafür, dass die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten gleichzeitig Tasonermin und Interferon-gamma erhalten.
Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthrazykline) ist zu vermeiden, da Tasonermin zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen führen kann, wie in 13-wöchigen präklinischen Toxizitätsstudien beobachtet wurde.
Eine Anzahl therapeutischer Massnahmen werden routinemässig während und unmittelbar nach der ILP angewandt. Hierzu gehören Standard-Anästhetika, Analgetika, Antipyretika, intravenös zu verabreichende Volumenersatzmittel, Antikoagulantien und Vasopressoren. Bisher wurden keine Wechselwirkungen zwischen Beromun und anderen Arzneimitteln beobachtet; dennoch sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem starken Blutdruckabfall führen können, ist nicht zu empfehlen.
Hinsichtlich der Wechselwirkungen von Melphalan mit anderen Arzneimitteln ist die jeweilige national gültige Gebrauchsinformation/Fachinformation zu beachten.

Schwangerschaft / Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine Erfahrungen über die Anwendung von Beromun während der Schwangerschaft bei Tier oder Mensch. Beromun darf nicht eingesetzt werden bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine effektive Kontrazeption anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Beromun über die Muttermilch sezerniert wird. Wegen des unbekannten Risikos für den Säugling, darf nach der ILP mit Beromun für 7 Tage nicht gestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine Studien zur Wirkung von Tasonermin auf die männliche und weibliche Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Arrhythmie, Frösteln, Schmerzen, Wundinfektion und Hautreaktionen. Die Nebenwirkungen waren entweder lokal, betrafen die mit ILP behandelten Gliedmassen oder waren systemisch.
Auf folgende schwerwiegende systemische Nebenwirkungen ist speziell zu achten: Lebertoxizität, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Fieber, Infektionen, Sepsis, Herzfunktionsstörungen, Herzrhythmusstörungen, akutes Nierenversagen, Schock sowie Atemnotsyndrom.
Nebenwirkungen ungeachtet der Schwere wurden entsprechend folgenden Häufigkeiten eingestuft: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000).
Infektionen:
Häufig: Infektionen, Wundinfektion
Gelegentlich: Sepsis
Blut- und Lymphsystem:
Häufig: Thrombozytopenie, Leukozytopenie
Immunsystem:
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen
Nervensystem:
Häufig: Nervenschädigung, periphere Neurotoxizität, Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen
Herz:
Sehr häufig: Herzrhythmusstörungen (22,3%)
Häufig: Herzfunktionsstörungen
Gefässe:
Häufig: arterielle Thrombosen, Venenthrombosen, Schock/Hypotonie
Atmungsorgane:
Häufig: Atemnotsyndrom (ARDS)
Gelegentlich: Lungenödem
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig: Übelkeit (27,3%) bzw. Erbrechen (26,9%)
Häufig: Verstopfung, Durchfall
Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, erosive Gastritis
Leber und Galle:
Sehr häufig: Lebertoxizität (10,7%)
Haut:
Sehr häufig: Hautreaktionen (69,5%)
Häufig: Hautnekrose, periphere Ödeme
Gelegentlich: Verlust der Nagelplatte (Onychomadese).
Muskelskelettsystem:
Häufig: Kompartmentsyndrom, Myalgie.
Nieren und Harnwege:
Häufig: Proteinurie
Gelegentlich: akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin
Allgemeine Störungen:
Sehr häufig: Fieber (70,2%), Schüttelfrost (13,2%), Mattigkeit (19,1%).
Häufig: nächtliches Schwitzen
Reaktionen an der Applikationsstelle:
Sehr häufig: Schmerzen in der perfundierten Extremität (58,1%)
Häufig: Gewebeschädigungen, die eine Amputation erfordern.

Überdosierung

Da Beromun immer von onkologisch erfahrenen Chirurgen stationär verabreicht wird, ist eine versehentliche Überdosierung sehr unwahrscheinlich. Dennoch kann eine durch eine Tasonermin-Überdosierung bedingte Toxizität entweder lokal oder systemisch auftreten. Die Anwendung einer höheren als die empfohlene Dosierung an der befallenen Extremität kann die Häufigkeit der Toxizität steigern. Während der ILP kann es zu einer Beromun-Leakage von >10% kommen, was zu einer systemischen Toxizität führen kann.
Sollte es jedoch dazu kommen, muss die ILP sofort abgebrochen und die Extremität mit mindestens 2 Litern Macrodex® bzw. entsprechendem Volumenersatzmittel (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchspült werden.
Die gleichen Massnahmen sind zu ergreifen, wenn die Leackage in den Körperkreislauf auf >10% steigt. Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen, Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Massnahmen einzuleiten und der Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Volumenersatzmittel und Vasopressoren können erforderlich sein. Künstliche Beatmung ist bei der Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen können auftreten.
Ein spezifisches Gegenmittel zu Beromun ist derzeit nicht verfügbar. Eine Behandlung der Beromun-Überdosierung mit Anti-TNFa-Antikörpern wurde nicht untersucht.
Einzelheiten hinsichtlich einer Melphalan-Überdosierung finden sich in der Fachinformation für Melphalan.

Eigenschaften / Wirkungen

ATC-Code: L03AX11
1 mg TNFa-1a entspricht einer Aktivität von 3-6 x 107 IE. Diese Aktivitätsspanne ist Ausdruck der Streubreite der Bestimmungsmethode, mit der die Aktivität ermittelt wird und kein Zeichen für herstellungsbedingte Schwankungen in der Qualität des Arzneimittels.
TNFa ist pluripotent.
Zur Tumorwirksamkeit tragen möglicherweise folgende Wirkungen bei:
Hemmung der Tumorzellproliferation
In vitro wirkt TNFa-1a gegenüber einer Reihe von Tumorzelllinien unterschiedlicher Histogenese (einschliesslich Karzinom-, Sarkom-, Lymphom-, Gliom- und Melanomzelllinien) zytotoxisch bzw. zytostatisch.
Wirkung auf das Tumorgefässsystem
TNFa-1a verringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächenproteine (z.B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten.
Indirekte und direkte Immunmodulation
TNFa-1a wirkt nahezu auf alle zellulären Komponenten des Immunsystems. Es gibt Hinweise darauf, dass diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von Bedeutung sind; (so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von TNFa-1a in immundefekten Tieren wesentlich geringer als in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte Tumoren nach TNFa-1a-Behandlung abstossen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität gegenüber diesen Tumorzelltypen kommen).
Die systemische Anwendung von TNFa-1a ist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in präklinischen Studien ermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am Menschen beobachtete maximal tolerierte Dosis. Somit ist TNFa nicht systemisch anwendbar. Eine lokoregionale Anwendung von Beromun zusammen mit Melphalan als ILP (Isolated Limb Perfusion) zeigte sich wirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der Extremitäten.
Die Anwendung ist jedoch eine spezifisch lokoregionale Anwendung und es ist nicht zu erwarten, dass sie die Überlebensrate beeinflusst. Eine matched-pair Analyse der Überlebensrate von Patienten, die mit Beromun und Melphalan ILP behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu einer historischen Kontrolle keinen Unterschied (p=0,5).

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik bei systemischer Applikation:
Zur Pharmakokinetik von Tasonermin im Körperkreislauf liegen nur wenige Daten vor.
Absorption
Entfällt.
DistributionNach intravenöser Bolusinjektion von 35 bzw. 150 mg/m2 betrug das Verteilungsvolumen ca. 55 bzw. 17 Liter.
Metabolismus und EliminationPharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis 30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 mg/m2 TNFa-1a. Die Clearance betrug ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 mg/m2 als Bolusinjektion i.v. wurde eine überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.
Pharmakokinetik bei isolierter Extremitäten-Perfusion:
Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFa-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFa-1a-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Wenn die Leakage nicht mehr als 2% beträgt (38 von 51 Patienten), wird die maximale TNFa-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng.Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9 ng.Std/ml).
Bei einer Leakage von mehr als 2% (13 von 51 Patienten) ist die TNFa–1a-Konzentration im Körperkreislauf mindestens 10-mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca. 272 ng.Std/ml).
Die Durchführung der ILP bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht geprüft.

Präklinische Daten

Präklinische Toxizität von TNFa-1a.
Das toxikologische Profil von systemisch appliziertem Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigste Nebenwirkung bei wiederholter Gabe waren hämatologische Veränderungen (Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen) und Kreislaufreaktionen (Blutdruckabfall, Anstieg der Herzfrequenz, sowie eine Abnahme der Kontraktilität), Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Anstieg der Leberenzyme, vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg). Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet wurde (NOTEL), konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, ausser bei einer siebentägigen Applikation von 0,1 mg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.
Bei Mäusen kommt es bei intakter Blut-Hirn-Schranke nicht zu einem Übertritt wesentlicher Mengen an Tasonermin in das Gehirn. Bei Rhesus-Affen ergab eine Ganzkörperszintigraphie nach der Verabreichung von radiomarkiertem Tasonermin kein spezifisches Verteilungsmuster. Tasonermin kann die Plazentaschranke nicht passieren und tritt auch nicht in nekrotische Tumoren über. Beim Rhesus-Affen wurde in pharmakokinetischen Studien nach intravenöser Injektion von Tasonermin eine unspezifische, nicht sättigbare Ausscheidung durch glomeruläre Filtration in der Niere nachgewiesen. Die Existenz eines zweiten, spezifischen und sättigbaren Ausscheidungsmechanismus über Tasonermin-Rezeptoren ist anzunehmen.
Hinweise auf eine mutagene Wirkung gab es weder in vivo noch in vitro. Fortpflanzungs- oder Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da Beromun im klinischen Gebrauch als ILP zur Behandlung des Weichteilsarkoms vorgesehen ist und solche Untersuchungen somit nicht angezeigt sind.
Zur Absicherung der vorgesehenen klinischen Anwendung von Beromun wurden ILP-Versuche an Hinterbeinen von gesunden Ratten mit verschiedenen Dosen der gleichen Tasonermin-Konzentration durchgeführt, wie sie der klinischen Situation beim Menschen entsprechen. Abgesehen von einer leichten Erhöhung des ischämischen Effekts bei höheren Dosen, zeigten die histologischen Standarduntersuchungen von Haut, Muskel, Knochen, Nerven und Blutgefässen keine unterschiedlichen Befunde bei Tasonermin-behandelten Tieren gegenüber der Kontrollgruppe. Es wurden keine Spätfolgen nach ILP-Behandlung von Tieren mit Tasonermin beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Bei der isolierten Extremitäten-Perfusion sind keine Inkompatibilitäten mit anderen Bestandteilen des Perfusats (Erythrozyten-Konzentrat, Haemaccel, Ringer-Lösung, Natriumhydrogencarbonat, Heparin) mit den für die Hyperthermie eingesetzten Temperaturen oder mit dem Membranoxygenator und den Silikonschläuchen bekannt geworden.
Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFa-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFa–1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFa-1a zurückzuführen wären.
Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel soll im Kühlschrank bei 2-8°C gelagert werden. Die gebrauchsfertige Zubereitung von Beromun ist ausschliesslich zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen soll der Inhalt der Durchstechflasche so rasch als möglich (innerhalb von 3 Stunden) verbraucht werden. Die gebrauchsfertige Lösung soll bei 2-8°C und nicht länger als 24 Stunden gelagert werden.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden. Beromun enthält 1,07 mg TNFa-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung von 7%. Das Pulver wird mit 5,3 ml Lösungsmittel (0,9%ige sterile Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) aufgelöst. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFa-1a.
Eine homogene Lösung wird durch leichtes Schwenken erreicht.
Die gebrauchsfertige Lösung muss vor ihrer Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden. Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und frei von Partikeln.
Gelangen Beromun-Trockenpulver oder gebrauchsfertige Lösung auf die Haut oder die Schleimhäute, muss gründlich mit Wasser gespült werden.
Durchstechflasche nach Gebrauch mit oder ohne Inhalt sowie Perfusionslösung und alle verwendeten Materialen sachgemäss (gemäss Richtlinien zur Handhabung von Zytostatica) entsorgen.

Zulassungsnummer

54’745 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 4 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Abgabekategorie: A

Zulassungsinhaberin

Eumedica Pharmaceuticals AG, 4051 Basel

Stand der Information

Dezember 2016

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