Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE03
Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Proteasen ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins fähig. Dies verursacht die Entstehung von HIV-Partikeln mit einer unreifen Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine besondere Affinität gegenüber den HIV-Proteasen und nur eine gering hemmende Wirkung gegenüber menschlichen Aspartylproteasen.
In vitro -Daten weisen darauf hin, dass Ritonavir gegenüber allen HIV-Stämmen wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zelllinien untersucht wurden. Die Konzentration von Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50% bzw. 90% führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zelllinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM, dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000.

Resistenzen
Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war.
Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmässig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an den Positionen 82 (Val in Ala oder Phe), 54 (Ile in Val ), 71 (Ala in Val oder Thr) und 36 (Ile in Leu) auf, gefolgt von Kombinationen von Mutationen an weiteren fünf spezifischen Aminosäurenpositionen. In vivo isolierte Virenstämme, welche ein unverändertes Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die Mutation des Kodons 82 scheint dabei notwendig aber nicht ausreichend zu sein, um eine phänotypische Resistenz zu erzeugen. Phänotypische Resistenz wurde als eine ≥5-fache Reduktion der in vitro -Sensitivität, bezogen auf den Ausgangswert, definiert. Die klinische Relevanz der phäno- und genotypischen Veränderungen, die mit einer Ritonavir-Therapie assoziiert sind, wurde nicht untersucht.

Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen
In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Isolate von fünf Patienten wurden auch auf Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir und Nelfinavir untersucht. Bei Isolaten von zwei Patienten zeigte sich dabei eine 12–14fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, jedoch keine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.

Klinische Wirksamkeit
Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z.B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.

Anwendung bei Erwachsenen
Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie («add-on») von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie –0,79 log(maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log) im Vergleich zu –0,01 logbei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200–500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel –0,88 logim Vergleich zu –­0,66 logbei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und –0,42 login der Monotherapie mit Zidovudin.
In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» beschrieben.
In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiven Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log).

Anwendung bei Kindern
In einer offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p= 0,03) in den feststellbaren RNS-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.
Zur Zeit laufen noch weitere Studien zur Untersuchung der optimalen Kombinationstherapie sowie der Langzeitauswirkung und Unbedenklichkeit von Ritonavir.