Pharmakokinetik

Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt.
Nach einer Einzeldosis von 600 mg Ritonavir wurden maximale Blutspiegel (C) von 14,7 ± 3,3 µg/ml nach 4,2 ± 0,9 Stunden (t) gefunden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten liesse, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fliessgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (C) und minimale Konzentrationen (C) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet.
In einem Dosierungsintervall von 12 Stunden lag die AUCbei 77,5 ± 31,5 µg·h/ml.
Erfolgt die Einnahme der Norvir Weichgelatinekapseln auf nüchternen Magen, so wird die Absorption um ca. 10% reduziert verglichen mit der Einnahme zu einer Mahlzeit. Mit Norvir Sirup ist die Absorption bei Nüchterneinnahme um 28% erhöht.
Bei Einnahme einer 100 mg Norvir Filmtablette zu einer Mahlzeit von mittlerem Fettgehalt (857 kcal; 31% Fett, 13% Proteine, 36% Kohlenhydrate) erfüllte die AUC Bioäquivalenz-Kriterien im Vergleich zu einer Norvir 100 mg Weichgelatinekapsel. Cwar bei der Norvir Filmtablette um 26% erhöht (92,8% Vertrauensintervall: 15–39%).
Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit von Norvir Filmtabletten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg der Norvir Filmtablette zusammen mit einer normal- oder hochkalorischen Mahlzeit, wird eine mittlere Abnahme von 20–23% der AUC und Cbeobachtet. Trotzdem sollen Norvir Filmtabletten und Sirup zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir ist dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cbeobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cbeobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse.

Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Ritonavir beträgt ca. 20–40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweissbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98–99%. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1–100 µg/ml konstant.
Untersuchungen zur Gewebeverteilung mitC-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schliessen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über.

Metabolismus
Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Masse in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie in vitro -Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden fünf Metabolite von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3% der AUC der Muttersubstanz.

Elimination
Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon (34%) um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist (11,3% der Dosis, 3,5% als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden). Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.
Die Halbwertszeit (t) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fliessgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant.
Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (T) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Zur Zeit liegen noch keine Daten spezifisch für diese Patientengruppe vor. Da Ritonavir stark proteingebunden vorliegt, ist es nicht wahrscheinlich, dass es durch Hämo- oder Peritonealdialyse in hohem Masse entfernt wird.

Leberinsuffizienz
Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (400 mg zweimal täglich) war die Wirkstoffkonzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Kinder
Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen im Steady-State bei HIV-infizierten Kleinkindern und Kindern, die älter als 1 Monat waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 450 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern älter als 2 Jahre erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach der Gabe von zweimal täglich 350 oder 450 mg/m² bei Kindern jünger als 2 Jahre erreicht wurden, waren etwas tiefer als jene von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir erhielten. In allen Dosierungen war die orale Steady-State-Clearance (Cl/F/m²) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–14 Jahren ca. 1,5 mal höher, als bei erwachsenen Patienten.