Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01GB01
Wirkungsmechanismus
Tobramycin ist ein von Streptomyces tenebrarius produziertes Aminoglykosid-Antibiotikum. Es wirkt primär durch ein Unterbrechen der Proteinsynthese, was zu veränderter Permeabilität der Zellmembran, fortschreitender Zerstörung der Zellhülle und schliesslich zum Zelltod führt.
Tobramycin ist in vitro gegen eine Vielzahl von gram-negativen Organismen einschliesslich P. aeruginosa wirksam. Es ist bei Konzentrationen bakterizid, die der hemmenden Konzentration entsprechen oder wenig darüber liegen.
TOBI wurde speziell für die Inhalationsbehandlung entwickelt. Nach Inhalation befindet sich Tobramycin konzentriert in den oberen Luftwegen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Zwei klinische Studien (Studie 1 und Studie 2) identisch im Studienprotokoll, doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert, über 24 Wochen, in total 69 USA cystische Fibrose (CF) Kliniken, wurden mit CF-Patienten mit Pseudomonas aeruginosa durchgeführt. Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem Kreatinin Ausgangswert >2 mg/dl oder bei denen Burkholderia cepacia aus dem Sputum isoliert worden war, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten hatten Ausgangswerte des FEV1 gemessen zwischen 25% und 75%. In diesen klinischen Studien erhielten 258 Patienten TOBI als ambulante Therapie mit einem Hand-PARI LC PLUS®, wiederverwendbaren Vernebler mit einem DeVilBiss Pulmo-Aide Kompressor.
Alle Patienten erhielten entweder TOBI oder Placebo (Kochsalzlösung mit 1,25 mg Chinin zur Geschmackskorrektur) zusätzlich zu bei Mukoviszidose empfohlenen Standardtherapie, wie orale und parenterale anti-pseudomonale Therapie, β2-Agonisten, Cromoglicinsäure, Steroide zur Inhalation und Techniken zur Befreiung der Luftwege. Ausserdem wurden ca. 77% der Patienten gleichzeitig mit Dornase alfa (Pulmozyme®) behandelt. In diesen Studien wurde TOBI jeweils in drei Zyklen verabreicht. Jeder Zyklus bestand aus der Verabreichung von TOBI 300 mg 2-mal täglich (oder Placebo) für 28 Tage, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 28 Tagen.
In jeder Studie erfuhren die Patienten der TOBI-Gruppe eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion. Die Verbesserung wurde in der TOBI-Gruppe in Studie 1 durch einen durchschnittlichen Anstieg in FEV1 von ca. 11% über Baseline (Woche 0) während 24 Wochen im Vergleich zu im Durchschnitt keiner Verbesserung bei den Placebo Patienten erwiesen. In Studie 2 zeigten die TOBI Patienten eine durchschnittliche Zunahme von ca. 7% im Vergleich zu einer durchschnittlichen Abnahme von ca. 1% bei den Placebo Patienten.
In jeder Studie erzeugte TOBI Therapie eine signifikante Reduktion in der Anzahl P. aeruginosa CFUs (colony-forming units) im Sputum während der Behandlungsperiode. Die bakterielle Dichte des Sputums kehrte zu den Ausgangswerten zurück während der behandlungsfreien Perioden. Die Reduktion der bakteriellen Dichte des Sputums war in jedem sukzessiven Zyklus kleiner.
Die mit TOBI behandelten Patienten waren für durchschnittlich 5,1 Tage hospitalisiert im Vergleich zu 8,1 Tagen bei den Placebo Patienten. Mit TOBI behandelte Patienten benötigten im Durchschnitt 9,6 Tage parenterale anti-pseudomonale Antibiotika Behandlung im Vergleich zu 14,1 Tagen bei den Placebo Patienten. Während der 6 Monate Behandlung wurden 40% der TOBI Patienten und 53% der Placebo Patienten parenteral mit anti-pseudomonalen Antibiotika behandelt.
Empfindlichkeitsgrenzen
Eine einzelne Sputumprobe eines CF-Patienten kann eine Vielzahl an Morphotypen von Pseudomonas aeruginosa enthalten und jeder Morphotypus kann in vitro einen unterschiedlichen Grad an Empfindlichkeit auf Tobramycin aufweisen. Eine 6-monatige Behandlung mit TOBI hatte in zwei klinischen Studien keinen Einfluss auf die Empfindlichkeit der meisten getesteten P. aeruginosa Stämme. Jedoch wurden bei einigen Patienten erhöhte minimale Hemmkonzentrationen (MHK) festgestellt. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist noch nicht geklärt.
Die für die parenterale Verabreichung von Tobramycin anerkannten Empfindlichkeitsgrenzen sind auf die Anwendung von Tobramycin als Inhalation nicht übertragbar. Die Beziehung zwischen in vitro Empfindlichkeit und klinischem Ansprechen auf eine TOBI-Behandlung ist nicht klar. Sputum von Patienten mit cystischer Fibrose (CF) übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Aktivität vernebelter Aminoglykoside aus. Daher müssen die Sputumkonzentrationen von Tobramycin für eine Unterdrückung des Wachstums von P. aeruginosa resp. um eine bakterizide Wirkung zu erzielen, um das 10- bzw. 25-fache über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegen. In kontrollierten klinischen Studien wurden bei 97% der mit TOBI behandelten Patienten Konzentrationen in 10-facher Höhe der MHK der P. aeruginosa-Kulturen dieser Patienten erreicht; 95% der mit TOBI behandelten Patienten erreichten das 25-Fache der höchsten MHK. Auch bei Patienten, deren Kulturen MHK-Werte oberhalb der parenteralen Empfindlichkeitsgrenze aufwiesen, wurde ein klinischer Nutzen unter Umständen noch beobachtet.
Empfindlichkeit
Aufgrund des Fehlens konventioneller Empfindlichkeitsgrenzwerte für die Verabreichung als Inhalation ist bei einer Definition der Empfindlichkeit von Organismen gegenüber Tobramycin in Inhalationsform Vorsicht geboten.
In klinischen Studien mit TOBI zeigten die meisten Patienten, die zu Beginn der Studie P. aeruginosa-Isolate mit Tobramycin-MHK <128 µg/ml aufwiesen, infolge der Behandlung eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten, die zu Beginn der Studie eine MHK ≥128 µg/ml im P. aeruginosa-Isolat aufwiesen war ein klinisches Ansprechen weniger wahrscheinlich.
Basierend auf in vitro Daten und klinischen Erfahrungen wird erwartet, dass mit Lungeninfektionen bei CF assoziierte Organismen folgendermassen auf eine CF TOBI Therapie ansprechen.

In klinischen Studien führte die Behandlung mit TOBI zu einem geringen, jedoch eindeutigen Anstieg der MHK von Tobramycin, Amikacin und Gentamycin in den getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Jede weitere 6-Monats-Behandlung führte zu einem zusätzlichen Anstieg der MHK in ähnlichem Umfang wie in den 6 Monaten der kontrollierten Studien beobachtet. Impermeabilität, ist der häufigste Aminoglykosid-Resistenzmechanismus bei von chronisch infizierten CF-Patienten isolierten P. aeruginosa. Es wurde auch gezeigt, dass von CF-Patienten isolierte P. aeruginosa eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz aufwiesen, die, wenn das Antibiotikum abgesetzt wird, durch die Rückkehr zur Empfindlichkeit charakterisiert ist.
Weitere Informationen
Es gibt keinen Hinweis dafür, dass bei Patienten mit einer bis zu 18-monatigen Behandlung mit TOBI, ein grösseres Risiko besteht in Bezug auf eine Infektion mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans als das für Patienten ohne TOBI Behandlung, erwartete. Im Sputum der Patienten, die TOBI erhalten hatten, wurden Aspergillus spp. häufiger als in der Kontrollgruppe gefunden, jedoch von klinischen Folgeerscheinungen wie z.B. allergischer bronchopulmonärer Aspergillose (ABPA) wurde selten und mit gleicher Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe berichtet.