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Fachinformation zu Somatuline Autogel® 60 mg / 90 mg / 120 mg:Future Health Pharma GmbH
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Eigenschaften / Wirkungen

ATC-Code: H01CB03
Wirkungsmechanismus
Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen.
Pharmakodynamik
Lanreotid zeigt eine gute Affinität für die peripheren (hypophysären und pankreatischen) Somatostatinrezeptoren. Da seine Affinität für die zentralen Rezeptoren sehr viel geringer ist, weist es sowohl bezüglich der Wachstumshormonsekretion als auch der Ausschüttung von gastrointestinalen Hormonen eine hohe Wirkungsspezifität auf.
Lanreotid ist deutlich aktiver als das natürliche Somatostatin und weist eine wesentlich längere Wirkungsdauer auf. Weiterhin verfügt es über eine höhere Selektivität auf die Wachstumshormonsekretion als auf die Sekretion von Insulin und eignet sich somit zur Behandlung der Akromegalie. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine verminderte Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den Rezeptoren 2 und 5 ist als der primäre Mechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen.
Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastric inhibitory peptide) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) in den meisten GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Laborwerte. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid senkt die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.
Klinische Wirksamkeit
Akromegalie
Es wurde eine offene multizentrische klinische Studie mit 133 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit dreier wiederholter tief subkutaner Verabreichungen von Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) in konstanten Dosen bei Akromegalie-Patienten zu beurteilen, die zuvor mit Somatuline L.P., der 30 mgMikropartikel-Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, behandelt worden waren.
Diese Studie war als Switch Design-Studie geplant. In einer ersten Phase erhielten die Akromegalie-Patienten die 30 mg-Mikropartikel-Formulierung in dem vor Eintritt in die Studie angewendeten Dosierungsintervall. In einer zweiten Phase wurden diese Patienten auf Somatuline Autogel umgestellt. In dieser Phase erhielten die Patienten drei Monate lang entweder Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg, abhängig vom jeweiligen Dosierungsintervall der in der ersten Phase verabreichten 30 mg-Mikropartikel-Formulierung.
Die Lanreotid-Serum-Konzentrationen der Patienten am Ende des 3. Intervalls der Somatuline Autogel-Verabreichung und am Ende des 4. Intervalls nach Verabreichung der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung betrugen 2,17 ± 0,92 µg/l (alle Wirkungsstärken kombiniert) bzw. 2,37 ± 1,13 µg/l.
Die Studie zeigt, dass die Wirksamkeit von Somatuline Autogel nach 3 Injektionen, die alle 28 Tage erfolgten, nicht unter der Wirksamkeit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung (verabreicht alle 5 bis 16 Tage) nach 4 Injektionen liegt. Der Median des GH-Spiegels und der Median des IGF-1-Spiegels waren am Ende des 3. Somatuline Autogel-Intervalls mit denen am Ende des 4. Intervalls der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung vergleichbar. Es wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil nach 3 Somatuline Autogel-Injektionen und nach 4 Injektionen der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung beobachtet.
In einer weiteren klinischen Studie bei 93 Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung wurde eine Erweiterung des Dosierungsintervalls mit Somatuline Autogel unter Kontrolle der GH- und IGF-1-Spiegel untersucht. Dabei wurden Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 5 - 7 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage, Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 8 - 11 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage, und Patienten unter Behandlung mit der 30 mg- Mikropartikel-Formulierung alle 12 - 16 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage umgestellt. Dabei blieben die GH- und IGF-1-Werte stabil.
In einer unverblindeten Studie wurden 90 zuvor unbehandelte Patienten mit Akromegalie und diagnostiziertem Makroadenom der Hypophyse mit Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage über 48 Wochen behandelt. Patienten, für die voraussichtlich eine Hypophysen-Operation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.
Eine Reduktion des Tumorvolumens von ≥ 20 % wurde bei 63 % der Patienten (95 % CI: 52 % -73 %) beobachtet. In Woche 48, in der die mittlere prozentuale Reduktion des Tumorvolumens 26,8 % betrug, waren die GH-Spiegel bei 77,8 % der Patienten unter 2,5 µg/l und die IGF-1-Spiegel bei 50 % der Patienten normalisiert. Normalisierte IGF-1-Spiegel kombiniert mit GH-Spiegeln unter 2,5 µg/l wurden bei 43,5 % der Patienten beobachtet. Die meisten Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der mit Akromegalie verbundenen Symptome wie Müdigkeit, übermässiges Schwitzen, Gelenkschmerzen und Weichteilschwellung. Ab Woche 12 wurde eine frühe und anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel beobachtet.
Symptome bei neuroendokrinen Tumoren
In einer offenen multizentrischen Dosisanpassungsstudie wurden 55 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren einmal monatlich über 6 Monate mit Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) behandelt. Bei allen drei Wirkungsstärken konnte eine Reduktion der durch die neuroendokrinen Tumoren bedingten Symptome Schwitzen und Durchfälle nachgewiesen werden. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit einem zugelassenen Präparat wurde nicht durchgeführt. In Studien mit Somatuline waren nur wenige Patienten mit Symptomen eines anderen Tumors als demjenigen eines Karzinoids eingeschlossen worden.
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)
Eine auf 96 Wochen zeitlich festgelegte randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.
Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage (n = 101) oder Placebo (n = 103). Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.
Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mässig differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, die primär in Bauchspeicheldrüse (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (35,8 %), Enddarm (6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.
69 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67 ≤ 2 % (50,5 % der gesamten Patientenpopulation) oder einen Mitoseindex < 2 Mitosen/10 HPF (18,5 % der gesamten Patientenpopulation). 30 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index > 2 % - ≤ 10 %). Der Tumorgrad war für 1 % der Patienten nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67-Index > 10 % - ≤ 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren aus der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt hatten 52,5 % der Patienten eine hepatische Tumorlast von ≤ 10 %, 14,5 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 10 % und ≤ 25 % und 33 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 25 %.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung mittels RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.
Die monatlichen Behandlungen mit Somatuline Autogel zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, infolgedessen eine 53 %ige Reduktion bezüglich Progression oder Tod im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,47, 95 % CI: 0,30, 0,73, p = 0,0002) auftrat. Das mediane PFS war für Somatuline Autogel in Woche 96 nicht erreicht, während das mediane PFS für Placebo bei 72 Wochen lag.
Ein klinisch-relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg wurde bei Patienten mit Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Mitteldarms und anderer/unbekannter Primärlokalisation gesehen, wie auch in der gesamten Studienpopulation. Die begrenzte Anzahl von Patienten mit Tumoren im Enddarm (14/204) führte zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse in dieser Untergruppe. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass Lanreotid bei diesen Patienten nicht von Nutzen ist.

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