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Fachinformation zu MultiHance® 0.5 mmol/ml:Bracco Suisse SA
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Gadobensäure als Dimegluminsalz.
Hilfsstoffe
Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

MultiHance ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die magnetresonanz-tomographische Diagnostik der Leber zur Erkennung fokaler Leberläsionen bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Leberkarzinom (z.B. hepatozelluläres Karzinom) oder Metastasen.
Es sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer Magnetresonanztomopraphie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann und eine Bildgebung der Spätphase erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird.
Erwachsene über 18 Jahre
Die empfohlene Dosis beträgt 0.05 mmol/kg Körpergewicht (entspricht 0.1 ml/kg der 0.5 M Lösung).
Das Produkt sollte entweder als Bolus oder mittels langsamer Injektion (10 ml/min) unverdünnt intravenös verabreicht werden. Mit der kontrastverstärkten Bildgebung kann unmittelbar nach der Bolusinjektion begonnen werden (dynamische MRT). In der Leberdiagnostik kann in Abhängigkeit von den Anforderungen an die Bildgebung die Anfertigung von Spätaufnahmen 40-120 Minuten nach der Injektion erfolgen.
Durchstechflasche
MultiHance soll erst unmittelbar vor der Verwendung in die Spritze aufgezogen und nicht verdünnt werden. Restmengen sind zu entsorgen und dürfen nicht für weitere MRT Untersuchungen verwendet werden.
Fertigspritze
Die MultiHance Fertigspritze muss sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Die Lösung darf nicht verdünnt werden. Restmengen sind zu entsorgen und dürfen nicht für weitere MRT-Untersuchungen verwendet werden.
Zur Verwendung der Spritze das Schraubgewinde der Kolbenstange in den Kolben einschrauben und einige Millimeter vorschieben, um den anfänglichen Widerstand zwischen Kolben und Spritzenkörper zu überwinden.
Spritze aufrecht halten (mit der Schutzkappe nach oben). Schutzkappe aseptisch von der Spitze der Spritze entfernen und entweder eine sterile Einwegnadel oder geeigneten Verbindungsschlauch mit passender Luer-Lock-Verbindung durch Drücken und Drehen anbringen.
Spritze weiter aufrecht halten und Kolben so weit vorschieben, bis vollständig entlüftet ist und entweder die Flüssigkeit an der Nadelspitze sichtbar wird oder der Schlauch vollständig gefüllt ist.
Um bei der intravenösen Injektion das mögliche Risiko eines paravasalen Austritts von MultiHance ins Gewebe zu minimieren, sollte sichergestellt sein, dass die Injektionsnadel oder Kanüle korrekt in die Vene eingeführt wurde.
Nach der Injektion ist mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) Lösung nachzuspülen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatininclearance <30 ml/min) und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation liegen keine Untersuchungen vor. Die Verwendung von MultiHance bei dieser Patientengruppe wird deshalb nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass die Nieren eine eingeschränkte Funktion aufweisen. MultiHance wird vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden. Aus diesem Grund ist bei älteren Patienten vor der Verabreichung von MultiHance eine Untersuchung der Nierenfunktion angemessen.
Kinder und Jugendliche
Ein MRT der Leber ist bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

·Bei Patienten, die gegen einen der Inhaltsstoffe überempfindlich sind.
·Bei Patienten, bei denen allergische oder andere unerwünschte Reaktionen gegenüber anderen Gadoliniumchelaten bekannt sind

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Verabreichung von MultiHance wurden, besonders bei Patienten mit Koronarherzerkrankungen, QTc-Verlängerungen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Bei der Anwendung von MultiHance ist jedoch Vorsicht geboten: Bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese, bei Patienten, die bereits mit Rhythmusstörungen auf repolarisationverlängernde Medikamente reagiert haben, bei Patienten, die mit einem repolarisationsverlängernden Medikament behandelt wurden wie z.B. Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol), bei Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie.
Nach der Injektion sollten Patienten 15 Minuten streng überwacht werden, da schwere unerwünschte Reaktionen hauptsächlich in dieser Zeit auftreten. Die Patienten sollten für eine Stunde nach der Injektion im Krankenhaus verbleiben.
Es gab Berichte von «nephrogener systemischer Fibrose/nephrogener fibrosierender Dermopathie» (NSF/NFD) im Zusammenhang mit einigen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1.73 m²). Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass NSF/NFD bei der Anwendung von MultiHance auftreten kann, ist es erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei dieser Patientengruppe anzuwenden. Eine Hämodialyse kurz nach der Verabreichung von MultiHance kann bei Patienten, die sich gegenwärtig in einer Hämodialyse befinden, hilfreich sein, um MultiHance aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung von NSF bei Patienten angezeigt ist, die sich nicht schon einer Hämodialyse unterziehen.
Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanz-Tomographie, insbesondere der Ausschluss ferromagnetischer Materialien wie beispielsweise Herzschrittmacher oder Aneurysmaclips, gelten auch für die Verwendung von MultiHance.
Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte auch MultiHance nur mit Vorsicht angewandt werden.
Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Die Verwendung von Kontrastmitteln wie MultiHance sollte Krankenhäusern oder medizinischen Einrichtungen vorbehalten sein, die für eine notfallmedizinische Erstversorgung eingerichtet sind. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollten entsprechende Medikamente (inkl. Adrenalin, Kortikosteroide und Antihistaminika) und Instrumente, u.a. Beatmungsbereitschaft, für die Notfalltherapie griffbereit sein.
Bei Patienten mit Epilepsie, Gehirntumoren oder -metastasen kann sich das Risiko von Krampfanfällen während der Untersuchung erhöhen. Bei diesen Patienten sollten Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (z.B. genaue Beobachtung), und die nötigen Geräte und Medikamente sollten für den Fall eines Krampfanfalls bereitstehen.
Nach Verabreichung von Gadobensäure als Dimegluminsalz (ein lineares gadoliniumhaltiges Kontrastmittel) kann es zu einer Anreicherung von Gadolinium im Gehirn und in anderen Körpergeweben (Knochen, Leber, Nieren, Haut) kommen. Dies kann zu dosisabhängigen Verstärkungen der T1-gewichteten Signalintensität im Gehirn führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Die klinischen Folgen sind nicht bekannt. Der mögliche diagnostische Nutzen der Anwendung von Gadobensäure als Dimegluminsalz bei Patienten, bei denen wiederholte Untersuchungen erforderlich sind, ist gegen die mögliche Ablagerung von Gadolinium im Gehirn und anderen Geweben abzuwägen.
Während der Lagerung von Gadobensäure, Dimegluminsalz, können kleine Mengen Benzylalkohol (<0.2%) freigesetzt werden. Multihance darf darum bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol nicht verwendet werden.
Ein Paravasat von MultiHance kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Während der intravenösen Gabe von MultiHance ist deshalb Vorsicht geboten, um ein Paravasat zu vermeiden. Sollte es zu einem Paravasat kommen, ist dieses zu beurteilen und ggf. zu behandeln, wenn örtliche Reaktionen auftreten.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion muss der Abstand zwischen zwei wiederholten Dosierungen mindestens 7 Stunden betragen, um dem Körper eine normale Clearance von MultiHance zu gestatten.

Interaktionen

Während der klinischen Entwicklung von MultiHance wurden keine Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Aus der klinischen Entwicklung sind jedoch keine Arzneimittel-Wechselwirkungen bekannt geworden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben bei wiederholten hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»)
Sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Gadobensäure, Dimegluminsalz, beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Tierversuche haben gezeigt, dass weniger als 0.5% der verabreichten Dosis über die Milch vom Muttertier auf das Neugeborene übertragen wurde. Obwohl die klinische Relevanz dieser Beobachtung nicht bekannt ist, sollte das Stillen vor der Verabreichung von MultiHance beendet und frühestens 24 Stunden nach der Verabreichung von MultiHance wieder aufgenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf der Basis des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profils sind keine oder vernachlässigbare Einflüsse von MultiHance auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen zu erwarten. Der Allgemeinzustand und die Grundkrankheit (insbesondere bei ZNS-Erkrankungen) sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der klinischen Entwicklung von MultiHance bei 4956 Erwachsenen beobachtet, bzw. nach der Markteinführung gemeldet. Während der Studien gab es keine unerwünschten Wirkungen mit einer höheren Häufigkeit als 2%.

Systemorganklassen

Unerwünschte Wirkung

Klinische Studien

Post-marketing

häufig
(≥1/100 bis <1/10)

gelegentlich
(≥1/1000 bis <1/100)

Selten
(≥1/10,000 bis <1/1000)

Selten bis Einzelfälle*

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Entzündung des Nasen-Rachenraumes (Nasopharyngitis)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Entzündung des Nasen-Rachenraumes (Nasopharyngitis)

Erkrankungen des Immunsystems

anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen, Hypersensible Reaktion

Anaphylaktischer Schock, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Gestörte Gefühls-empfindungen (Parästhesien),
Hypoästhesie, Schwindel, Geschmackstäuschung

Krampfanfälle, Synkope,
unwillkürliches Zittern (Tremor), Geruchs-täuschung (Parosmie), intrakranielle Hypertonie, Hemiparesis

Bewustlosigkeit

Augenerkrankung

Sehbehinderung

Bindehautentzündung (Konjunktivitis)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinitus

Herzerkrankungen

Vorhof-Kammer-Block (AV-Block) I. Grades, Tachykardie

schlechte Durchblutung des Herzens (Myokardischämie),
verlangsamter Herzschlag (Bradykardie),
Erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie)
Arrhythmie
ventrikuläre ExtrasystolenArrhythmie
ventrikuläre Extrasystolen

Herzstillstand Kounis Syndrome***
Zyanose

Gefässerkrankungen

Hypertonie, Hypotonie, Flushing

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenödem
Atemnot (Dyspnoe), Kehlkopfkrampf (Laryngospasmus)
pfeifendes Atmen, Schnupfen (Rhinitis), Husten

Lungenversagen, Kehlkopfentzündung, Hypoxie, Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Durchfall, Erbrechen,
Mundtrockenheit, Bauchschmerzen

Stuhlinkontinenz, erhöhter Speichelfluss, Verdauungsstörung (Dyspepsie), Verstopfung, nekrotisierende Pankreatitis

Mundödem

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlag, Urticaria,
Exantheme inkl. Erythema, makullöse, makulopapulöse und papulöse Exantheme, Juckreiz, Schwitzen

Gesichtsödem,

Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Proteinurie, Harndrang, Inkontinenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Wärmeempfinden
Reaktionen an der Injektionsstelle inkl. Schmerzen, Entzündung, Brennen, Kältegefühl, Druckgefühl, Unbehagen, Rötung, Taubheitsgefühl und Juckreiz,

Brustschmerzen,Fieber, Hitzegefühl

Kraftlosigkeit (Asthenie), Unwohlsein (Malaise), Schüttelfrost

Schwellung, Blasenbildung inkl. schwerwiegender Fälle

Untersuchungen

verändertes EKG, verlängerte QT-Strecke*, erhöhte Bilirubinmenge im Blut, Anstieg der Serumtransaminasen, erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhte Serumeisen-spiegel und erhöhtes Kreatinin im Serum

gesenkte Albumin Werte im Blut, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hämoglobinsenkung, Leukozytose, Leukopenie, Basophilie, Hypoproteinämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hyper- oder Hypoglykämie, Glykosurie, Hämaturie, Hyperlipidämie,Verlängerte PR-Strecke

* verändertes EKG bezieht verlängerte QT-Strecke, verkürzte QT-Strecke, T-Wellen inversion, PR Verlängerung QRS Komplex Verlängerung mit ein.
** Da die Reaktionen in klinischen Studien mit 4956 Probanden nicht beobachtet wurden ist die beste Schätzung “selten“ bis “Einzelfälle“.
The most appropriate MedDRA (version 16.1) term is used to describe a certain reaction and its symptoms and related conditions.
*** Allergic acute coronary syndrome
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Diese Befunde wurden jedoch hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion oder einer vorbestehenden Stoffwechselerkrankung erhoben. Die meisten dieser Ereignisse waren nicht schwerwiegend, vorübergehend und bildeten sich ohne bleibende Wirkungen spontan zurück. Hinweise auf einen Zusammenhang mit Alter, Geschlecht oder Höhe der verabreichten Dosis fanden sich nicht.
Wie bei anderen Gadoliniumchelaten wurden anaphylaktische/anaphylaktoide Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Diese Reaktionen zeigten sich in verschiedenen Schweregraden bis hin zu anaphylaktischem Schock und Tod und betrafen ein oder mehrere Körpersysteme, zumeist aber das respiratorische, kardiovaskuläre und/ oder mukokutane System.
Bei Patienten mit Krampfanfällen, Gehirntumor oder -metastasen oder anderen Gehirnerkrankungen in der Vorgeschichte kam es nach der Anwendung von Multi-Hance zu Krampfanfällen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Es wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, die bedingt durch das Austreten von Kontrastmittel in das umliegende Gewebe zu lokalem Schmerz oder Brennen, Schwellung, Blasenbildung und in seltenen Fällen, bei lokaler starker Schwellung, zu Nekrose führen. Über eine örtlich begrenzte Thrombophlebitis wurde auch in seltenen Fällen berichtet.
Es wurde über Einzelfälle einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) in Verbindung mit MultiHance bei Patienten berichtet, die gleichzeitig andere gadoliniumhaltige Kontrastmittel erhielten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen
Bei pädiatrischen Patienten, die an klinischen Studien teilgenommen hatten, gehörten zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (1.4%), Fieber (0.9%) und Hyperhidrose (0.9%).

Systemorganklassen

Unerwünschte Wirkung

Klinische Studien

häufig
(≥1/100 bis <1/10)

gelegentlich
(≥1/1000 bis <1/100)

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel

Augenerkrankungen

Augenschmerz, Augenliedödem

Gefässerkrankungen

Flushing

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen

Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlag
Schwitzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Brustschmerz
Schmerzen an der Injektionsstelle
Fieber

Die oben aufgeführten Nebenwirkungen bei Kindern waren nicht schwerwiegend. Die Nebenwirkungen, die bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen festgestellt wurden, weisen darauf hin, dass das MultiHance-Sicherheitsprofil bei Kindern und Erwachsenen ähnlich ist.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind darum nicht beschrieben worden. Bei einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig zu überwachen und symptomatisch zu behandeln.
Als Vorsichtsmassnahmen werden ein Monitoring der Herzfunktion (einschliesslich EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
MultiHance ist dialysierbar. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V08CA08
Wirkungsmechanismus
Gadobenat-Dimeglumin ist eine paramagnetische Substanz, welche in einem magnetischen Feld ein relativ grosses magnetisches Moment entwickelt. Dieses bewirkt eine Verkürzung der Relaxation von Wasserprotonen.
Pharmakodynamik
In der Leberdiagnostik können bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem hepatozellulärem Karzinom oder Metastasen unter Anwendung von MultiHance Läsionen nachgewiesen werden, die in der Nativuntersuchung nicht dargestellt werden. Welche Art von Läsionen nach Gabe von MultiHance sichtbar gemacht werden, ist nicht durch pathologisch-anatomische Untersuchungen überprüft worden. In Studien, in denen die Auswirkung auf die Therapie untersucht wurde, war der Nachweis einer Läsion durch die Kontrastmittelgabe nicht immer mit einer Änderung des Therapiekonzeptes verbunden.
Das Gadoliniumchelat Gadobensäure, Dimegluminsalz, verkürzt die longitudinale (T1) und in geringerem Masse auch die transversale (T2) Relaxationszeit von Protonen des Gewebewassers. Die Relaxationswerte von Gadobensäure, Dimegluminsalz, in wässriger Lösung sind r1 = 4.39 und r2 = 5.56 mM-1s-1 bei 20 MHz. Gadobensäure, Dimegluminsalz, weist beim Übergang von wässrigen Lösungen zu Lösungen mit Serumprotein einen starken Anstieg der Relaxaktionswerte auf. Im menschlichen Plasma betrugen die Werte r1 und r2 9.7 bzw. 12.5.
In der Leber bewirkt MultiHance bei T1-gewichteter Darstellung eine deutliche, anhaltende Verstärkung der Signalintensität im normalen Parenchym. Dabei bleibt die Verstärkung der Signalintensität nach der Verabreichung von Dosen von 0.05 oder 0.10 mmol/kg mindestens zwei Stunden lang auf hohem Niveau erhalten.
Ein Kontrast zwischen fokalen Leberläsionen und dem normalen Parenchym ist bei T1-gewichteter dynamischer Darstellung unmittelbar (bis zu 2-3 Minuten) nach einer Bolusinjektion zu beobachten. Danach schwächt sich der Kontrast normalerweise aufgrund eines unspezifischen Enhancements in der Läsion ab. Man kann jedoch davon ausgehen, dass 40-120 Minuten nach MultiHance-Gabe durch sukzessives Auswaschen des Kontrastmittels aus den Leberläsionen bei anhaltender Signalverstärkung im normalen Lebergewebe eine verbesserte Detektion von Leberläsionen und ein niedrigerer Schwellenwert für die Läsionslokalisation erzielt wird.
Die zulassungsrelevanten Studien der Phase II + III bei Patienten mit Leberkarzinomerkrankung zeigen, dass, im Vergleich zu anderen bildgebenden Referenzverfahren (z.B. intraoperative Ultraschalldiagnostik, computertomographische Angioportographie CTAP – oder Computertomographie nach intraarterieller Injektion von iodiertem Öl) die mit MultiHance kontrastierten MR-Scans zu einer mittleren Sensitivität von 95% und einer mittleren Spezifität von 80% für die Detektion von Leberkarzinomen oder –metastasen bei Patienten mit hochgradigem Verdacht auf diese Erkrankung führen.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben

Pharmakokinetik

Absorption
Siehe Distribution
Distribution
Das Gadobenat-Ion durchdringt die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht. Es kommt daher zu keiner Anreicherung im normalen Hirngewebe oder in Läsionen mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Ist die Blut-Hirn-Schranke dagegen gestört oder liegt eine Gefässfehlbildung vor, kann das Gadobenat-Ion in die Läsion vordringen.
Die Pharmakokinetik von MultiHance beim Menschen kann durch einen biexponentiellen Abfall der Plasmaspiegelkonzentration gut beschrieben werden. Die Werte der Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) weisen eine statistisch signifikante lineare Abhängigkeit von der verabreichten Dosis auf. Die scheinbare Verteilungshalbwertszeit liegt zwischen 0.085 und 0.117 h.
Metabolismus
Siehe Distribution
Elimination
Die Werte für das scheinbare Verteilungsvolumen reichen von 0.170 bis 0.248 l/kg Körpergewicht und deuten darauf hin, dass die Substanz im Plasma und im Extrazellularraum verteilt wird. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 1.17 und 1.68 h.
Das Gadobenat-Ion wird schnell aus dem Plasma eliminiert und hauptsächlich mit dem Urin und in geringerem Umfang mit der Galle ausgeschieden. Die ähnlichen Messwerte für die Gesamtplasma-Clearance von 0.098-0.133 l/h/kg Körpergewicht und die renale Clearance von 0.082-0.104 l/h/kg Körpergewicht weisen darauf hin, dass die Substanz vorwiegend mittels glomerulärer Filtration eliminiert wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
MultiHance wird zum grössten Teil durch glomeruläre Filtration aus dem Körper eliminiert, und in geringerem Umfang durch die Galle ausgeschieden.
Die Pharmakokinetik eines intravenös verabreichten Bolus von 0.2 mmol/kg Gadobenat-Dimeglumin (0.5 M) wurde in einer doppelblind Placebo kontrollierten Studie untersucht, in welcher 20 Patienten mit MultiHance und 12 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Diese Studie umfasste Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 bis ≤60 ml/min). Die Eliminationshalbwertszeit von Gadobenat-Dimeglumin betrug 6.1 Stunden bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz, 9.5 Stunden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und 1 bis 2 Stunden bei gesunden Probanden. Die Art und die Häufigkeit der Nebenwirkungen waren vergleichbar bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden. Die Behandlung mit MultiHance führte zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte die Möglichkeit MultiHance durch Hämodialyse zu entfernen in Anbetracht gezogen werden. Ungefähr 72% der verabreichten Dosis wird nach ca. 4 Std Hämodialyse im Dialysat gefunden.
Kinder und Jugendliche
Eine populationspharmakokinetische Analyse erfolgte an Daten zur systemischen Wirkstoffkonzentration im Zeitverlauf von 80 Personen (40 gesunde erwachsene Probanden und 40 pädiatrische Patienten) im Alter zwischen 2 und 47 Jahren nach intravenöser Verabreichung von Gadobenat-Dimeglumin. Für die Altersgruppe bis hinunter zu 2 Jahren liess sich die Gadolinium-Kinetik anhand eines Zweikompartimentmodells mit allometrischen Standardkoeffizienten und der Kreatinin-Clearance (als Mass der glomerulären Filtrationsrate) als Kovariateneffekt auf die Gadolinium-Clearance beschreiben. Die Werte der pharmakokinetischen Parameter (bezogen auf das Körpergewicht von Erwachsenen) entsprachen den bereits zuvor für MultiHance dokumentierten Werten und korrelierten mit der Physiologie, die als Grundlage für die Verteilung und Elimination von MultiHance angenommen wird. Verteilung in die extrazelluläre Flüssigkeit (ungefähr 15 l bei einem Erwachsenen bzw. 0.21 l/kg) und Elimination durch glomeruläre Filtration (ungefähr 130 ml Plasma pro Minute bei einem Erwachsenen bzw. 7.8 l/h und 0.11 l/h/kg). Clearance und Verteilungsvolumen nahmen bei jüngeren Personen aufgrund der geringeren Körpergrösse progredient ab. Dieser Effekt konnte weitgehend durch Normalisierung der pharmakokinetischen Parameter auf das Körpergewicht erklärt werden. Auf der Grundlage dieser Analyse führt eine gewichtsbasierte Festlegung der Dosierung von MultiHance bei pädiatrischen Patienten zu einer systemischen Exposition (AUC) und einer maximalen Konzentration (Cmax), welche mit den bei Erwachsenen berichteten Werten vergleichbar sind. Dies bestätigt, dass eine Dosisanpassung bei der pädiatrischen Population in der vorgesehenen Altersgruppe (ab 2 Jahren) nicht erforderlich ist.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Nach mehrmaliger Gabe von hohen Dosen von MultiHance bei Ratten und Hunden wurde eine starke Veränderung der Blutwerte beobachtet. Diese Veränderung war jedoch nach Absetzen der Einnahme von MultiHance reversibel. Tierexperimente zeigten eine schlechte lokale Toleranz von MultiHance, insbesondere bei versehentlicher paravenöser Applikation konnten schwerwiegende lokale Reaktionen, wie Nekrosen und Schorfbildungen beobachtet werden. Es ist deshalb sehr wichtig, dass die i. v. Nadel oder Kanüle richtig eingeführt wird.
Mutagenität
MultiHance zeigte keine mutagenen Effekte sowohl in vitro als auch in vivo Tests.
Reproduktionstoxizität
Bei Tieruntersuchungen führte die tägliche intravenöse Verabreichung von Gadobensäure, Dimegluminsalz, an Ratten zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Embryonal- oder Fetalentwicklung. Auch unerwünschte Wirkungen auf die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung bei den Nachkommen von Ratten waren nicht zu beobachten. Nach wiederholter täglicher Gabe an Kaninchen wurde allerdings in Einzelfällen über Skelettveränderungen sowie in zwei Fällen über viszerale Missbildungen berichtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
MultiHance darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
MultiHance darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nur zum Einmalgebrauch.
Durchstechflasche
MultiHance soll erst unmittelbar vor der Verwendung mittels steriler Techniken in die Spritze aufgezogen und nicht verdünnt werden.
Vor dem Gebrauch sind der Behälter und der Verschluss auf eventuelle Schäden zu überprüfen.
Restmengen müssen entsorgt werden.
Fertigspritze
a) Gewindespitze des Kolbenstabs im Uhrzeigersinn in den Patronenkolben drehen und ein paar Millimeter vorwärts schieben, um eine eventuelle Reibung zwischen Patronenkolben und Spritzentrommel zu brechen.
b) Fertigspritze nach oben richten (Gummikappe zeigt nach oben), Gummikappe aseptisch von der Spritzenspitze entfernen und mit einer Stossdrehbewegung entweder sterile Einweg-Kanüle oder sterilen Einweg-Schlauch mit kompatiblem Luer-Anschluss aufsetzen.
c) Fertigspritze nach wie vor nach oben richten, Kolben nach vorne schieben, bis die gesamte Luft entwichen ist und sich entweder Flüssigkeit an der Kanülenspitze zeigt oder bis der Schlauch vollkommen gefüllt ist. Die Injektion nach dem üblichen Aspirationsverfahren durchführen. Zur Sicherstellung der vollständigen Kontrastmittelabgabe, Fertigspritze danach mit physiologischer Kochsalzlösung spülen.
Spezielle Vorkehrungen für die Beseitigung von Einwegmaterialien
Sollte MultiHance mit einem Injektorsystem verwendet werden, dann ist es sehr wichtig die Verbindungsschläuche zum Patienten und alle verwendeten Einwegmaterialien nach jeder Untersuchung zu vernichten. Bitte beachten Sie eventuelle spezielle Abgaben für die Vernichtung der Materialien.

Zulassungsnummer

56212 (Swissmedic).

Packungen

MultiHance Injektionslösung in Durchstechflaschen mit 10 ml, 15 ml, 20 ml
MultiHance Injektionslösung in Fertigspritzen mit 10 ml, 15 ml, 20 ml
Abgabekategorie [B]

Zulassungsinhaberin

BRACCO SUISSE S.A., Cadempino

Stand der Information

April 2020

2020 ©ywesee GmbH
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